As alterações no gene C9orf72, localizado no cromossoma humano 9, promovem moléculas de ARN que bloqueiam as principais vias de transporte de proteínas, provocando um “congestionamento do tráfego” molecular fora do núcleo do cérebro, o que por sua vez afecta a função cerebral normal, segundo os investigadores. Num estudo recente publicado na revista internacional Nature, investigadores da Universidade Johns Hopkins revelaram como as mutações genéticas comuns podem desencadear a esclerose lateral amiotrófica (ALS) e a demência frontotemporal (FTD) relacionadas com danos cerebrais, de acordo com um estudo de Lin Wei do Departamento de Neurocirurgia do Hospital PLA 101. disse que as alterações no gene C9orf72, localizado no cromossoma humano 9, promovem moléculas de ARN que bloqueiam uma via-chave para o transporte de proteínas, causando “congestionamento do tráfego” molecular fora do núcleo do cérebro, o que por sua vez afecta a função cerebral normal. Segundo o investigador Dr Jeffrey Rothstein, esta mutação genética comum está associada a 40% dos casos de ALS hereditária, 25% dos casos de FTD hereditária directamente e aproximadamente 10% dos casos não hereditários de ambas as doenças. Na FTD, por exemplo, os danos podem levar a problemas de fala, compreensão da linguagem e processamento emocional, enquanto na ALS, as células neuronais degeneradoras afectam a função da medula espinal e do cérebro, e os pacientes acabam por perder a capacidade de controlar os seus músculos. Em vez de modificar os blocos de construção do ADN, a mutação, chamada C9orf72, desencadeia a repetição de uma cadeia de seis nucleótidos de ADN centenas ou milhares de vezes, afectando a capacidade da célula de produzir longas cadeias de ARN que se repetem quando o ADN sofre mutação; já em 2013 os investigadores identificaram mais de 400 proteínas específicas em células onde as cadeias repetitivas de ARN podiam actuar directamente; e neste artigo Neste estudo, os investigadores concentraram-se numa proteína chamada RanGAP, que medeia os efeitos dos RNAs mutantes nas células. Nas células saudáveis, a proteína RanGAP pode transportar moléculas através do complexo de poros nucleares que liga o citoplasma. No artigo, utilizando células cerebrais humanas derivadas da mutação C9orf72 associada à ALS, os investigadores descobriram que a proteína RanGAP está num estado agregado fora do núcleo e que as proteínas que dependem do RanGAP para serem transportadas para o núcleo não fluem através dos poros nucleares Numa outra experiência, os investigadores descobriram que a proteína RanGAP se encontrava num estado agregado fora do núcleo. Numa outra experiência, utilizando Drosophila e células estaminais humanas, os investigadores adicionaram oligonucleótidos antisensos para bloquear a interacção dos oligonucleótidos antisensos com RanGAP e descobriram subsequentemente que os complexos de poros nucleares perturbados começaram a funcionar novamente. Os investigadores não conhecem actualmente os mecanismos exactos subjacentes à mutação do gene C9orf72 e cada fase da morte celular no cérebro, e esperam que seja feita mais investigação para elucidar porque é que a mutação C9orf72 desencadeia o desenvolvimento de ALS e FTD. Fonte original: Ke Zhang Christopher J. et al. A expansão repetida C9orf72 perturba o transporte nucleocitoplásmico.