Directrizes para a gestão do carcinoma de células renais (edição de 2022)

Directrizes para a gestão do carcinoma de células renais
(Edição 2022)
 
 I. Visão Geral
O carcinoma das células renais (CCR) é um tumor maligno originário do epitélio tubular renal e representa 80%-90% de todos os tumores malignos do rim. O tipo mais comum de carcinoma de células renais é o carcinoma celular claro, seguido do carcinoma de células renais papilares e do carcinoma celular suspeito, bem como de tipos raros de carcinoma de células renais, tais como o carcinoma das condutas de recolha. Com o desenvolvimento da imagiologia médica, a taxa de detecção do carcinoma precoce das células renais está a aumentar gradualmente.
A taxa de detecção do carcinoma precoce de células renais está a aumentar, e o resultado do carcinoma limitado de células renais pode ser alcançado por nefrectomia ou nefrectomia radical (RN), que preserva a unidade renal. De acordo com as estatísticas, o número de doentes diagnosticados com carcinoma avançado de células renais diminuiu de 30% há alguns anos para 17%, e com o desenvolvimento contínuo de terapias orientadas e o aumento da imunoterapia, o resultado do carcinoma avançado de células renais melhorou gradualmente.
Epidemiologia e etiologia
(i) Epidemiologia.
A incidência de carcinoma de células renais é responsável por cerca de 2%-3% das malignidades em adultos a nível mundial, com acentuadas diferenças geográficas na sua distribuição, com a maior incidência em países ocidentais desenvolvidos, como a América do Norte e a Europa Ocidental, e a menor incidência em países em desenvolvimento, como África e Ásia. De acordo com as estatísticas globais de cancro GLOBOCAN 2020, em 2020, a incidência de carcinoma de células renais foi a 14ª malignidade mais comum a nível mundial, inferior à dos cancros urológicos como a próstata e a bexiga.
A incidência de carcinoma de células renais é a 14ª malignidade mais comum a nível mundial em 2020, inferior aos cancros da próstata e bexiga do tracto urinário, e a 15ª maior taxa de mortalidade. A taxa de incidência de carcinoma de células renais normalizada por idade é de 6,1 por 100.000 homens e 3,2 por 100.000 mulheres. Normalizado em função da idade
 A taxa de mortalidade padronizada por idade foi de 4,6 por 100.000 para os homens e 1,8 por 100.000 para as mulheres. De acordo com o Relatório Anual do Registo de Tumores da China de 2018, em 2015, o carcinoma de células renais foi a 17ª malignidade mais comum e a 18ª morte mais comum na China. A taxa de incidência bruta de carcinoma de células renais na China foi de 4,02 por 100.000 e a taxa de incidência padronizada por idade foi de 2,66 por 100.000; entre eles, a taxa de incidência bruta de carcinoma de células renais nos homens foi de 5,10 por 100.000 e a taxa de incidência padronizada por idade foi de 3,43 por 100.000; a taxa de incidência bruta de carcinoma de células renais nas mulheres foi de 2,92 por 100.000 e a taxa de incidência padronizada por idade foi de 1,89 por 100.000.
(ii) Etiologia.
A etiologia do carcinoma de células renais não é clara, e o seu desenvolvimento está relacionado com a hereditariedade, o tabagismo e a obesidade.
(i) Factores hereditários
A maioria dos carcinomas de células renais são esporádicos, e os carcinomas de células renais hereditárias representam 2%-4% de todos os carcinomas de células renais. São na sua maioria herdados em famílias de forma autossómica dominante e são causados por diferentes variantes genéticas, que incluem tanto oncogenes como oncogenes. Os carcinomas de células renais hereditárias que foram identificados incluem Hippel-Lindau
(doença de von Hippel-Lindau (BVS) (carcinomas renais múltiplos renais claros e cistos renais bilaterais), carcinomas de células renais hereditárias papilares relacionados com o gene MET, doença muscular hereditária lisa e carcinomas de células renais causados por anomalias no gene da ferredoxina hidratase, síndrome Birt-Hogg-Dube (BHD) (carcinomas renais múltiplos suspeitos, carcinomas celulares suspeitos heterozigóticos e carcinomas celulares suspeitos heterofílicos), e Síndrome Birt-Hogg-Dube (BHD) (múltiplos carcinomas de células de esfregaço renal, tumores renais heterogéneos e eosinófilos, carcinomas de células renais papilares), e síndrome do hiperparatiroidismo-maxilar associado ao género HRPT2 (tumores epiteliais e estromais mistos, carcinomas de células renais papilares) (Quadro 1). Os seguintes grupos são geralmente considerados como doentes potenciais para carcinoma hereditário de células renais: 1)
 (i) doentes ≤45 anos de idade com carcinoma de células renais; (ii) tumores renais bilaterais/múltiplos; (iii) historial familiar de carcinoma de células renais (pelo menos 1 parente de primeiro grau, pelo menos 2 parentes de segundo grau); (iv) historial de carcinoma de células renais combinado com outros tumores (feocromocitoma, tumor mesenquimal gastrointestinal, hemangioblastoma neurológico, tumor neuroendócrino pancreático, etc.), combinado com outras lesões tais como cistos pulmonares, pneumotórax espontâneo, etc.; (v) combinado com lesões cutâneas raras ( sarcoma muscular liso, angiofibroma, etc.); e (6) uma história pessoal ou familiar de síndrome relacionada com carcinoma de células renais. Para estes doentes, os testes de mutação genética podem ser recomendados para si próprios e para as suas famílias.
Quadro 1 Carcinomas hereditários comuns de células renais e manifestações clínicas
 Síndrome de Mutação Abreviada Loci Patologia Tipo Manifestações Clínicas
 BVS
 BVS
 ccRCC
 ccRCC, feocromocitoma, cisto renal pancreático, angioblastoma neurológico da retina, paraganganglioma, tumor endócrino pancreático, tumor do saco linfático, adenoma epidídimo HPRCMETpRCC ⅠpRCCBHDFLCN Carcinoma múltiplo de células suspeitas de CCR, tumor eosinofílico misto, tumor fibrocístico, dermatoma, cisto pulmonar, pneumotórax HLRCCFHpRCC ⅡpRCC RCC, tumor muscular uterino liso cutâneo, sarcoma muscular liso uterino SDH RCCSDHB, SDHD
 SDHCccRCC.
 cromophobccRCC, célula suspensiva, eosinofílica
 feocromocitoma, paraganglioma 
e RCC
síndrome de cowden
PTEN
ccRCC
ccRCC, cancro da mama, cancro da tiróide folicular, cancro do endométrio MITF Melanoma MITFRCC relacionado com tumor, PECOMAHPT-JTHRPT2 nefroblastoma múltiplo RCC, nefroblastoma, hiperparatiroidismo, cancro da tiróide BAP1 ccRCC relacionado com tumor BAP1 ccRCC, melanoma uveal, melanoma, mesotelioma Translocações cromossómicas [t(3;8), t
(2;6)] tumores relacionados FHIT/FRA3B em
chr3, RNF139 em chr8ccRCCccRCC, carcinoma papilífero da tiróide
Nota: BVS, doença de Hippel-Lindau; ccRCC, carcinoma de células renais claras; HPRC, carcinoma renal papilar hereditário; pRCC, carcinoma de células renais papilares; BHD, síndrome de Burt-Hogg-Dubb; HLRCC, doença muscular lisa hereditária e carcinoma de células renais; HPT-JT, tumor do hiperparatiroidismo da mandíbula.
Fumar
 O tabagismo pode aumentar o risco de desenvolver carcinoma de células renais e estudos prospectivos concluíram que fumar é um factor de risco moderado. O risco relativo de carcinoma de células renais em pessoas com antecedentes de tabagismo é de 1,3, enquanto o risco relativo de carcinoma de células renais em fumadores actuais é de 1,6.
Obesidade
O grau de obesidade é geralmente expresso como um índice de massa corporal (IMC), e um aumento do IMC aumenta o risco de desenvolvimento de carcinoma de células renais. O mecanismo exacto pelo qual a obesidade aumenta o risco de carcinoma de células renais não é conhecido.
 Pode estar relacionado com um aumento na libertação de andrógenos e estrogénios, ou com a libertação de algumas citocinas a partir de adipócitos.
Cistos renais adquiridos associados a diálise prolongada em fase terminal de doença renal
Os doentes com doença renal em fase terminal têm uma maior incidência de carcinoma de células renais do que a população em geral. Os doentes em diálise a longo prazo correm o risco de desenvolver cistos renais adquiridos. Nestes doentes com carcinoma de células renais, os tumores são geralmente bilaterais, múltiplos e histologicamente papilares.
Outros
Há provas de que o consumo de álcool, a exposição profissional ao tricloroetileno, e as mulheres com altos níveis de estrogénio podem aumentar o risco de desenvolvimento de carcinoma de células renais. É necessária mais investigação para investigar o potencial impacto da interacção entre os factores genéticos e as exposições ambientais.
Histopatologia
(i) Patologia bruta.
A grande maioria dos carcinomas de células renais ocorre num rim. Os carcinomas bilaterais de células renais (heterozigotos ou simultâneos) são responsáveis por apenas 2%-4% dos carcinomas esporádicos de células renais. Os tumores renais são frequentemente solitários, dos quais 10%-20% são multifocais. Casos de múltiplos focos são comuns em doentes com carcinoma de células renais hereditárias e carcinoma de células renais papilares. O tumor varia muito em tamanho e é frequentemente separado do tecido renal circundante por um pseudo-envelope.
(ii) Classificação.
Quatro versões da classificação da OMS de tumores renais foram introduzidas em 1981, 1997, 2004 e 2016.
Existem quatro versões da classificação da OMS de tumores renais em 1981, 1997, 2004 e 2016. A utilização clínica actual é a classificação de tumores renais da 4ª edição da OMS de 2016.
A 4ª edição da classificação dos tumores renais da OMS (Quadro 2), que segue o quadro da edição de 2004, está actualmente em uso clínico.
 A classificação clínica actual é a 4ª edição da OMS de 2016 (Quadro 2) da classificação dos tumores renais.
O carcinoma de células renais associado ao gene de fusão /TFE3 é classificado como carcinoma de células renais translocadas da família MiT, que também inclui o carcinoma de células renais translocadas do gene TFEB. Além disso, foram acrescentados alguns novos subtipos patológicos. Como mencionado anteriormente, o carcinoma de células renais pode ser dividido em carcinoma de células renais hereditárias e carcinoma de células renais esporádicas com base na sua associação com síndromes genéticas. Não se pode distinguir o carcinoma de células renais hereditárias do carcinoma de células renais esporádicas apenas pelo padrão patológico.
 Quadro 2 Classificação histológica dos tumores de células renais da OMS, 2016
Tumores de células renais
Carcinoma de células renais claras
 Neoplasia cística renal multi-locular de baixo potencial maligno
 Carcinoma das células renais papilares
  Doença do tumor muscular liso hereditário e carcinoma de células renais – carcinoma de células renais associado
Leiomiomatose hereditária e carcinoma de células renais (HLRCC) – carcinoma de células renais associado
 Carcinoma cromófobo de células renais
 Carcinoma das condutas de recolha
 Carcinoma medular renal
 Carcinomas de translocação familiar MiT
 Succinato desidrogenase (SDH)- carcinoma renal deficiente
 Carcinoma tubular mucinoso e do fuso celular
 Carcinoma tubulocístico de células renais
 Carcinoma de células renais associado a doença cística adquirida
 Carcinoma de células claras de células renais papilares
 Carcinoma das células renais, não classificado
 Adenoma papilífero
 Adenoma eosinofílico Oncocitoma
 
 
 Características dos tipos patológicos comuns de carcinoma de células renais
Carcinoma de células renais claras: O carcinoma de células renais claras é o subtipo patológico mais comum de carcinoma de células renais, sendo responsável por cerca de 60% a 85% dos carcinomas de células renais.
Exame grosseiro: incidência igual em ambos os rins, menos de 5% dos casos podem ser
Ocorre de forma multicêntrica ou envolve ambos os rins. Aparece como um nódulo redondo sólido no córtex renal, claramente definido ou indistinto do tecido renal circundante, com um pseudo-envelope visível; a superfície do tumor pode aparecer colorida ou amarela dourada, com necrose, hemorragia e alterações císticas comuns.
Histopatologia: o citoplasma das células cancerosas é claro ou eosinofílico, e o citosol é claro. Em alguns tumores, podem observar-se necrose, muco fibroso tipo interstitio, calcificação e ossificação.
Anticorpos imunohistoquímicos comummente utilizados: Pax-8, CA9, MUC1, MUC3, CK8, CK18, vimentina, CD10 e EMA positivo. Imuno-histoquímica
 A coloração não é necessária para o diagnóstico e só deve ser utilizada em casos difíceis.
Carcinoma de células renais papilares: O carcinoma de células renais papilares é responsável por cerca de 7%-14% dos carcinomas de células renais e é o segundo tipo mais comum de carcinoma de células renais após o carcinoma de células renais claras. A sua idade de início, incidência masculina a feminina, sintomas e sinais são semelhantes aos do carcinoma renal celular claro.
Exame grosseiro: lesões envolvendo tanto rins como lesões multifocais são mais comuns do que o carcinoma celular claro; são na sua maioria de cor rosa-acinzentada, e hemorragia, necrose e alterações císticas são comuns.
Histopatologia: Existem dois subtipos, tipo I e tipo II, baseados em alterações histopatológicas. As células tumorais consistem em estruturas papilares ou tubulares com um eixo vascular ciliado, com macrófagos espumosos e cristais de colesterol no núcleo das papilas; as células tumorais são pequenas e têm pouco citoplasma (tipo I) ou as células tumorais têm citoplasma eosinofílico abundante e um grau nuclear elevado (tipo II), com áreas de necrose, diferenciação sarcomatosa e diferenciação rabdoide. Estudos têm demonstrado que os doentes com carcinoma de células renais papilares tipo I têm um prognóstico melhor do que os doentes com carcinoma de tipo II.
Anticorpos imunohistoquímicos comummente utilizados: Semelhante ao carcinoma de células renais claras, os estudos disponíveis sugerem que o carcinoma de células renais papilares é positivo para CK7 e tem uma taxa de positividade mais elevada para P504S, e uma taxa de positividade mais elevada para o tipo I do que para o tipo II. A coloração imunohistoquímica não é necessária para o diagnóstico e só deve ser utilizada em casos difíceis.
Carcinoma celular suspeito: O carcinoma celular suspeito é responsável por cerca de 4% a 10% dos carcinomas de células renais. A idade média de início é de 60 anos e a incidência é aproximadamente igual em ambos os sexos. Não existem sintomas ou sinais clínicos específicos em comparação com outros subtipos de carcinoma de células renais. As características de imagem são geralmente grandes, com densidade ou sinal tumoral uniforme, sem hemorragia, necrose ou calcificação.
 Exame grosseiro: O tumor é não encapsulado mas bem definido, com uma cor castanha homogénea na superfície cortada.
Histopatologia: O tumor é sólido e lamelar, mas também pode aparecer como pequenos ninhos, microcistos, vigas e ocasionais papilas. Ao contrário do carcinoma celular claro, os vasos do tumor são de parede espessa e não de parede fina; as células tumorais são grandes e poligonais, com um citoplasma claro, ligeiramente reticulado e uma membrana celular muito clara (células suspeitas). Estudos recentes revelaram a existência de um subtipo eosinofílico de carcinoma celular suspeito, que se caracteriza por pequenas células com um citoplasma granular eosinofílico esguio; células eosinofílicas localizadas no centro do ninho celular e células citoplasmáticas pálidas localizadas na periferia do ninho; núcleos irregularmente enrugados com cromatina aglomerada, células binucleadas e auréolas perinucleares; e células redondas.
Anticorpos imunohistoquímicos comummente utilizados: CK, CK7, EMA, leptinas e
parvalbumina positiva, fracamente positiva para o antigénio do carcinoma renal, negativa para a vimentina e CD10. A coloração imunohistoquímica não é necessária para o diagnóstico e só deve ser utilizada em casos difíceis.
Coloração especial: O ferro coloidal hale mostra células tumorais positivas difusas.
Tumor renal cístico multifocal de baixo potencial maligno: Na versão pré-2016, este tumor era referido como carcinoma de células renais císticas multifocais. O tumor consiste num cisto multi-compartimental com uma única camada ou aglomerado de células claras na parede, sem um padrão de crescimento expansivo; a morfologia é indistinguível do carcinoma celular claro (G1/2), sem necrose, invasão vascular ou diferenciação sarcomatóide. Precisa de ser distinguido do carcinoma de células renais claras com alterações císticas, vítreo extenso
 A morfologia não é distinguível do carcinoma celular claro (G1/2). O imunofenótipo é semelhante ao do carcinoma claro das células renais.
Carcinoma ductal renal e carcinoma medular: O carcinoma ductal renal é um tumor epitelial maligno proveniente dos canais colectores de Bellini; o carcinoma medular renal surge dos canais colectores na região subcortical e está quase sempre associado à hematopatia falciforme. Existem algumas semelhanças entre os dois em termos de apresentação bruta e histológica, e são descritos em conjunto.
Exame grosseiro: Ambos ocorrem na parte central do rim, na medula, e são sólidos, brancos-acinzentados, com bordas indistintas e necrose visível.
Histopatologia: É importante notar que o carcinoma colector de Bellini é frequentemente um diagnóstico de exclusão e que o local do tumor é importante para fazer o diagnóstico, uma vez que estruturas tubulares irregulares com células altamente heterogéneas são vistas na histologia.
Anticorpos imunohistoquímicos comuns: as combinações imunohistoquímicas comuns para ambos incluem PAX2, PAX8, OCT3/4, SMARCB1/INI1, P63.
Características patológicas dos tipos de carcinoma de células renais raras
Carcinoma de transposição familiar MiT: dois tipos de tumor associado à presença de genes de fusão para dois factores de transcrição (TFE3 e TFEB). A transposição xp11 causa uma fusão do gene TFE3; t(6;11) causa uma fusão MALAT1-TFEB. Este tumor é mais comum na infância e representa apenas 1,6% a 4% dos carcinomas de células renais no adulto. t(6;11) Os carcinomas de células renais são menos comuns do que os carcinomas de células renais translocadas Xp11. É largamente não característico. Microscopicamente, o carcinoma de células renais translocadas Xp11 aparece como uma papila de células claras com calcificações dispersas em forma de areia, enquanto o carcinoma de células renais translocadas t(6;11) aparece como papilas grandes e pequenas.
 O carcinoma de células renais translocadas Xp11 aparece como um ninho de dois tipos de células, com depósitos semelhantes a membranas de porão no seu interior. A imuno-histoquímica mostra diminuição da expressão de marcadores epiteliais como CK e EMA, PAX8 e outros marcadores tubulares; carcinoma de células renais Xp11: expressão parcial de marcadores de melanina e TFE3; t(6;11) carcinoma de células renais tem expressão constante de marcadores de melanina como HMB45, Melan A e Cathepsina K, TFEB. Os FISH podem detectar genes de fusão de TFE3 ou TFEB.
Carcinoma de células renais associadas a cisto: Estes tumores estão frequentemente associados a um historial de doença renal em fase terminal e doença renal cística adquirida, mais frequentemente em doentes em hemodiálise a longo prazo. São frequentemente lesões bilaterais, multifocais com fronteiras bem definidas e um fundo de rins policísticos circundantes. A histologia é caracterizada por estruturas microcísticas e abundantes cristais eosinófilos oxalatos eosinófilos dentro do tumor. A imuno-histoquímica foi positiva para carcinoma de células renais, CD10 e AMACR, e negativa para CK7.
Carcinoma de células claras de células renais papilares: Este tipo de tumor é responsável por 1%-4% dos tumores renais e não tem predilecção de género, é disseminado ou associado a doença renal em fase terminal ou síndrome da LVS. Aparecem como massas pequenas, bem definidas e envoltas, muitas vezes com alterações císticas. A histologia é papilar, com tamanho celular uniforme, citoplasma claro, núcleos dispostos longe da membrana do porão, e protuberâncias citoplasmáticas visíveis, com núcleos graduados G1 ou G2. A imuno-histoquímica foi difusamente positiva para o CK7, em copo para o CAIX, positiva para PAX2, PAX8 e CK34βE12, e negativa para o P504S e CD10. Deve-se notar que em casos de morfologia atípica: se P504S ou CD10 for positivo e CK7 difusamente positivo for diminuído, o diagnóstico é melhor para carcinoma celular claro.
Doença do tumor muscular liso hereditário e carcinoma de células renais – carcinoma de células renais associado.
 A doença do tumor muscular liso hereditário e o carcinoma de células renais é um grupo de carcinomas de células renais com mutações da linha germinal no gene da hidratase do ácido pendulosónico, associado à doença do tumor muscular liso extra-renal. O tumor pode ter uma aparência grosseiramente cística, com nódulos acentuadamente ligados.
O padrão histológico é semelhante ao do carcinoma das células renais papilares ou ao da recolha do carcinoma das condutas.
Os corpos de inclusão intranuclear e uma auréola perinuclear podem ser vistos no núcleo. A imuno-histoquímica mostra uma deficiência na expressão da ferredoxina hidratase.
Carcinoma de células renais succinato desidrogenase-deficiente: Estes tumores são raros e são na sua maioria hereditários. É uma massa sólida com fronteiras bem definidas. As células tumorais estão dispostas em estruturas sólidas, aninhadas ou tubulares; o citoplasma é vacuado e eosinofílico a hialina, o contorno nuclear é regular e liso, a cromatina é fina e os núcleos são discretos (semelhantes às células neuroendócrinas); o citoplasma é vacuado; os núcleos de alta qualidade são ocasionalmente vistos. A imuno-histoquímica mostra uma deficiência na expressão de succinato desidrogenase, mais comumente na succinato desidrogenase B.
Carcinoma cístico tubular: Estes tumores são raros e são frequentemente incidentais no exame físico. São em grande parte esponjosos acinzentados ou queijos suíços como na aparência. Microscopicamente, aparecem como tubos pequenos a médios com grande formação de lúmen cístico, revestidos por uma única camada de epitélio plano, cuboidal ou colunar, com células tipo espigão; os núcleos são equivalentes às células G3. A imuno-histoquímica expressa queratina de alto peso molecular.
Carcinoma tubular mucinoso e do fuso celular: menos de 1% dos tumores renais. São, em grande parte, massas sólidas com fronteiras bem definidas. A histologia mostra estruturas tubulares alongadas ou anastomosantes com algumas áreas de células fusiformes; os núcleos são de grau baixo; e o interstício é basofílico e mucinoso. A imuno-histoquímica foi positiva para CK7, PAX2 e P504S.
Positivo.
 Carcinoma de células renais, não classificado: actualmente inclui carcinomas que não têm as características dos subtipos de carcinoma de células renais existentes e podem ser de grau baixo ou alto. Estes incluem os seguintes tipos: carcinoma de células renais com características patológicas de mais de 1 carcinoma de células renais, carcinoma de células renais com secreção de muco, carcinoma de células renais com um componente epitelial não classificado, tumores eosinofílicos não classificados de baixo ou alto grau, e carcinoma sarcomatóide. medida que a compreensão do carcinoma de células renais progride, a proporção desta classificação tornar-se-á menor.
(iii) Classificação.
A classificação patológica é um importante correlato prognóstico e aplica-se apenas ao carcinoma de células renais claras e ao carcinoma de células renais papilares. Em 1998, a OMS recomendou que os graus I e II da classificação Fuhrman fossem combinados num único grau, ou seja, altamente diferenciado, o grau III tão moderadamente diferenciado e o grau IV tão pouco diferenciado ou indiferenciado. O sistema de classificação patológica da OMS/ISUP (Quadro 3) foi adaptado do sistema original de classificação de quatro graus da Fuhrman, acrescentando critérios objectivos de avaliação para o tornar mais operacional e reprodutível na prática.
 Quadro 3 Critérios de classificação nuclear da OMS/ISUP para o carcinoma de células renais, edição 2016
 Classificação
 Definição
 Grau 1
 Núcleos ausentes ou inconspícuos em microscopia 400×, basofílica
 Grau 2
 Nucleolo evidente a 400×, eosinófilo, visível mas não proeminente a 100×
 Grau 3
 Nucleolus claramente visível a 100×, eosinófila
 Grau 4
 Pleomorfismo nuclear significativo, células gigantes multinucleadas e/ou diferenciação tipo rabdomiossarcoma e/ou tipo sarcoma
 
 (iv) Encenação.
O sistema de estadiamento mais utilizado para o carcinoma de células renais é o sistema de estadiamento TNM desenvolvido pelo Comité Misto Americano sobre o Cancro (AJCC), que se encontra actualmente na sua 8ª edição, actualizada em 2017. Ver as Tabelas 4 e 5 para detalhes.
Quadro 4 2017 8ª edição AJCC TNM para o carcinoma de células renais
Tumor primário padrão (T)
TX O tumor primário não pode ser avaliado T0 Nenhuma evidência de tumor primário T1 Diâmetro máximo do tumor ≤ 7cm e confinado ao rim T1a Diâmetro máximo do tumor ≤ 4cm e confinado ao rim T1b4cm < diâmetro máximo do tumor ≤ 7cm e confinado ao rim T2 Diâmetro máximo do tumor > 7cm e confinado ao rim T2a7cm < diâmetro máximo do tumor ≤ 10cm e confinado ao rim T2b Tumor confinado ao rim T2b Tumor confinado ao rim, maior diâmetro >10cm, e confinado ao rim 
 O tumor T3 invade uma veia principal ou tecido perirrenal mas não invade a glândula adrenal ipsilateral e não excede a fáscia perirrenal O tumor T3a invade uma veia renal ou uma veia segmentar ramificada a partir dela, ou invade o sistema da pélvis renal, ou invade a gordura perirrenal e/ou gordura sinusal mas não excede a fáscia perirrenal O tumor T3b invade a veia cava abaixo do diafragma O tumor T3c invade a veia cava acima do diafragma ou invade a parede da veia cava O tumor T4 penetra a fáscia perirrenal Fascia, incluindo a invasão ipsilateral adrenal do tumor adjacente
 
 NX Os gânglios linfáticos regionais não podem ser avaliados
 N0 Nenhuma metástase nos gânglios linfáticos regionais
 N1 Gânglios linfáticos regionais com metástases
 
 M0 Sem metástases à distância
 M1 com metástases distantes
 
 Quadro 5 Subgrupos clínicos de estadiamento/prognóstico para carcinoma de células renais
Estado do Tumor de encenação
 Etapa I T1 N0 M0
 Etapa II T2 N0 M0
 Etapa III T1/2 N0 M0
 T3 N0/1 M0
 Etapa IV T4 Qualquer N M0
 Qualquer T Qualquer N M1
 
 
 IV. Diagnóstico
(i) Manifestações clínicas.
As manifestações clínicas dos doentes com carcinoma de células renais são complexas e variáveis. Algumas destas manifestações clínicas são um resultado directo do próprio tumor renal, enquanto outras podem ser devidas a hormonas secretadas pelas células cancerosas ou metástases. Devido à crescente popularidade do rastreio sanitário, a maioria dos doentes que se apresentam ao hospital com carcinoma de células renais são geralmente detectados inadvertidamente por imagens.
Na prática clínica, o carcinoma de células renais em fase inicial carece frequentemente de manifestações clínicas. Quando o clássico
Quando a tríade clássica do carcinoma de células renais (hematúria, dor lombar e massa abdominal) está presente, a maioria dos doentes já se encontra numa fase avançada; quando as varizes espermáticas esquerdas estão presentes, isto sugere a possibilidade de trombose da veia renal esquerda; por conseguinte, o diagnóstico precoce do carcinoma de células renais é importante.
Síndrome paraneoplásica: As manifestações clínicas não são directamente causadas pelo tumor primário ou pelo local da metástase, mas indirectamente causadas pela resposta imunitária anormal aos produtos segregados pelo tumor ou outras causas desconhecidas do sistema endócrino, neurológico, gastrointestinal, hematopoiético, ósseo e articular, renal e cutâneo, e as manifestações clínicas correspondentes são chamadas síndrome paraneoplásica. A incidência de síndrome paraneoplásica em doentes com carcinoma de células renais é de aproximadamente 30%, e caracteriza-se por hipertensão, aumento da taxa de sedimentação eritrocitária, eritrocitose, função hepática anormal, hipercalcemia, hiperglicemia, lesões neuromusculares, amiloidose, excesso de leite e mecanismos de coagulação anormais. Os doentes que apresentam síndrome paraneoplásica têm um prognóstico pior.
Sintomas causados por focos metastáticos: Alguns pacientes com carcinoma de células renais são apresentados com focos metastáticos de
manifestações clínicas como primeiro sintoma a apresentar à clínica, tais como dor óssea, fractura, tosse, hemoptise, etc.
 Os resultados do exame físico incluem gânglios linfáticos aumentados no pescoço, veias varicosas secundárias e edema bilateral dos membros inferiores, este último sugerindo uma possível invasão tumoral das veias renais e da veia cava inferior. Nos doentes com carcinoma das células renais metastáticas, os órgãos metastáticos comuns e a incidência de metástases são, por ordem de prevalência, metástases pulmonares (48,4%), metástases ósseas (23,2%), metástases hepáticas (12,9%), metástases adrenais (5,2%), metástases cutâneas (1,9%), metástases cerebrais (1,3%), e outros locais (7,1%). Os doentes com doenças avançadas podem também apresentar sinais de malignidade, tais como desperdício, fraqueza e falta de apetite.
(ii) Testes laboratoriais.
O objectivo dos testes laboratoriais de rotina para o carcinoma de células renais é compreender o estado geral do paciente e se é apropriado tomar as medidas terapêuticas correspondentes, incluindo rotina urinária, rotina sanguínea, taxa de sedimentação eritrocitária, glicemia, cálcio sanguíneo, função renal (nitrogénio ureico no sangue, creatinina sanguínea e taxa de filtração glomerular), função hepática, desidrogenase láctica, fosfatase alcalina e outros itens. Se forem necessários testes invasivos ou tratamento cirúrgico, devem ser efectuados os testes de coagulação necessários. Os resultados dos testes acima mencionados podem manifestar-se como hematúria, eritrocitose, anemia, aumento da taxa de sedimentação eritrocitária, hiperglicemia, hipercalcemia, função renal anormal e função hepática anormal em doentes com carcinoma de células renais. Os doentes com tumores renais que sejam adjacentes ou envolvam a pélvis renal também necessitarão de citologia da urina. É necessário um nefrograma nuclear em doentes com tumores renais em rins isolados, tumores renais bilaterais, parâmetros de função renal anormais e a presença de condições que prejudicam a função renal (por exemplo, diabetes, pielonefrite crónica, rim policístico, cálculo renal contralateral) para compreender a função renal e para avaliar o grau de insuficiência renal. Actualmente, não existe um marcador de tumor sérico reconhecido para o diagnóstico precoce de carcinoma de células renais.
 (iii) Testes de imagem.
Com a disponibilidade de imagens, mais de 50 carcinomas de células renais são agora detectados inesperadamente durante o exame para sintomas não específicos de doença abdominal ou de outros órgãos. A imagiologia tem um papel importante a desempenhar em diferentes fases do diagnóstico e gestão do carcinoma de células renais: para a detecção, localização, caracterização e estadiamento do tumor primário; como uma ajuda à localização intra-operatória; e como um instrumento de acompanhamento durante o tratamento pós-operatório e não-operatório.
I. Raio-x do tórax
Os doentes com carcinoma de células renais devem ser submetidos rotineiramente a uma radiografia torácica frontal e lateral. Para doentes com nódulos suspeitos na radiografia torácica ou aqueles com fase clínica ≥ III, é necessária uma TC torácica.
Ultrasonografia
A ultra-sonografia abdominal é o método mais fácil e mais comummente utilizado para detectar tumores renais. A ultra-sonografia renal é útil na identificação de tumores renais benignos e malignos. É adequada para o diagnóstico diferencial de tumores renais em doentes com insuficiência renal crónica ou alergia a iodo, o que torna inapropriada a tomografia computorizada melhorada, bem como em doentes com quistos renais complexos.
Diagnóstico de focos primários de carcinoma de células renais.
Ultra-sons de escala cinzenta e Doppler: O ultra-som é económico, simples, sem radiação e tem uma elevada taxa de prevalência, sendo o método preferido para o diagnóstico clínico de tumores renais. A maioria dos carcinomas assintomáticos de células renais são detectados por ultra-sons. A ecografia à escala cinzenta pode mostrar o tamanho, localização e relação do tumor com o tecido circundante. Imagens de fluxo Doppler a cores
（Colour Doppler flow imaging (CDFI) fornece informações sobre o estado do fornecimento de sangue ao tumor e também fornece uma avaliação preliminar da trombose venosa. Os ultra-sons de escala cinzenta e os CDFI têm uma elevada sensibilidade na identificação de tumores renais sólidos císticos.
 Ultrasonografia: Em tumores renais sólidos, a imagem melhorada é uma das ferramentas mais importantes para diferenciar entre lesões benignas e malignas. Ultra-sonografia em tempo real em escala de cinzentos
（A ultra-sonografia melhorada (CEUS) pode melhorar a sensibilidade e precisão dos exames de fluxo sanguíneo, fornecer mais informações sobre a perfusão arterial precoce e o estado microcirculatório da massa, e é altamente sensível e específica na detecção e demonstração de características do carcinoma de células renais.
Estadiamento pré-operatório do carcinoma de células renais: O âmbito do exame de ultra-sons é limitado, e a precisão do estadiamento não é tão boa como a da TC porque é afectada pela resolução da imagem, pelo estado do doente e pela experiência do operador.
Diagnóstico intra-operatório do carcinoma de células renais: a ecografia é frequentemente utilizada para exploração intra-operatória para determinar a extensão da cirurgia, para além da utilização de rotina para orientar biópsias de punção de tumores devido à sua natureza não-radiação, flexível e conveniente. Os exames intra-operatórios podem visualizar correctamente os tumores renais e proporcionar uma visão limpa da relação do tumor com a pélvis renal e a extensão do trombo tumoral na veia renal, veia cava inferior e átrio direito.
Exame CT
A TC abdominal é o método mais comum de diagnóstico pré-operatório e acompanhamento pós-operatório do carcinoma de células renais. Uma tomografia completa deve incluir varreduras simples e multifásicas melhoradas, que podem diagnosticar a maioria dos tumores renais qualitativamente e com elevada sensibilidade e especificidade diagnóstica. Na tomografia computorizada, o carcinoma de células renais claras tem um contraste típico de aparência “rápida entrada, rápida saída”: uma massa heterogénea de tipo redondo iso-baixa densidade na tomografia simples, com realce médio a alto na fase medular dérmica e uma massa de baixa densidade na fase parenquimatosa. A necrose intra-tumoral e a hemorragia são mais comuns. No entanto, deve ser
 Contudo, é importante notar que a TC ainda é difícil de diferenciar alguns tipos raros de carcinoma de células renais de tumores benignos como o adenoma eosinofílico e o lipídico lipoma do músculo angiossmoótico.
Para além do diagnóstico qualitativo, o exame CT fornece informação de diagnóstico adicional ao paciente no pré-operatório, incluindo: a extensão da invasão tumoral, incluindo se o sistema venoso está invadido (fase T), se existem metástases nos gânglios linfáticos regionais (fase N), se existem metástases em órgãos adjacentes à área de varredura (fase M), a presença de vasos metastáticos (CTA) e uma avaliação superficial da morfologia e função de ambos os rins.
Classificação das massas renais císticas da Bósnia: As massas renais císticas são um grupo de doenças com uma apresentação predominantemente cística e podem ser congénitas, infecciosas, secundárias ou neoplásicas (benignas e malignas). A Bósniak classifica as massas císticas renais em 4 categorias com base nos resultados da TC e fornece conselhos de gestão clínica com base nos diferentes níveis (ver Quadro 6 para detalhes). Os critérios de diagnóstico e gestão das categorias I, II e IV da Bósnia são claros e apropriados, mas a sensibilidade e especificidade de alguns pacientes das categorias IIF e III são ainda baixas e precisam de ser complementadas por mais estudos.
 Quadro 6 Classificação e gestão das massas císticas renais da Bósnia
 Classificação da Bósnia
 Características do CT
 Gestão
 Classe I ① cistos simples com paredes finas e delgadas e sem separação, calcificação ou componentes sólidos; ② focos homogéneos de densidade aquosa (valores CT 0-20 HU); ③ bordas bem definidas com bordas lisas e afiadas; ④ nenhum melhoramento nas varreduras de melhoramento
 Benigno
 Classe II (i) quistos benignos podem ser associados a divisórias esbeltas; (ii) pequenas calcificações na parede do cisto ou divisórias; (iii) quistos de &lt uniformemente densos;3 cm; (iv) bordas afiadas sem realce
 Benigno
 Classe IIF ① ligeiro aumento das divisórias fibrosas com ligeiro espessamento uniforme e realce da parede ou divisórias do cisto; ② calcificações ligeiramente espessas ou nodulares dentro do cisto sem realce; ③ componente de tecido mole sem realce; ④ cistos densos ≥3 cm de diâmetro completamente dentro do parênquima renal. Normalmente bem definido
 Seguido até 5 anos Parcialmente maligno
 Categoria III
 (i) Cistos difíceis de caracterizar com paredes ou compartimentos irregulares ou uniformemente espessados
 (ii) melhoramento no scan de melhoramento
 cirurgia ou acompanhamento activo.
 Mais de 50 malignos
 Categoria IV
 Sinais típicos de malignidade: componente de tecido mole com realce
 Cirurgia
 Mais malignamente malignos
 
 MRI
A RM do abdómen é um método mais comum de diagnóstico pré-operatório e acompanhamento pós-operatório do carcinoma de células renais e pode ser utilizado em doentes alérgicos ao contraste da TC, mulheres grávidas, ou outros doentes para os quais a TC é inadequada. A RM é mais precisa do que a TC para o diagnóstico de trombose da veia renal e veia cava inferior e
 É também mais claro do que a TC na visualização de estruturas dentro das lesões císticas do rim. A RM pode ser uma melhor escolha do que a TC para o diagnóstico diferencial do carcinoma de células renais e dos quistos renais hemorrágicos.
Tomografia por emissão de positrões
Actualmente, o agente de imagem clínica mais utilizado na tomografia computorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) é a fluorina-18-fluorodeoxiglicose (18F-fluorodeoxiglicose).
(18F-Fluorodeoxiglicose (18F-FDG)), que é directamente excretada pelo rim sem metabolismo após injecção intravenosa, afecta a visualização das lesões renais; por outro lado, a expressão do GLUT-1 na membrana celular do carcinoma celular límpido renal de grau I-II é baixa, e a fluorodeoxiglucose-6-fosfato catabolase do carcinoma celular renal é demasiado elevada, resultando em apenas cerca de metade dos focos primários do carcinoma celular renal mostrando fluorodeoxiglicose. A outra metade pode não diferir da captação parenquimatosa renal normal; portanto, a imagem PET-CT 18F-FDG é de valor diagnóstico limitado para o carcinoma primário de células renais e não é recomendada para utilização de rotina. Outros agentes de imagem mais recentes que têm sido estudados com mais frequência são o acetato com flúor-18 ou carbono-11, que têm bons efeitos de imagem em carcinomas de células renais bem diferenciados e menos malignos e podem compensar as deficiências de uma única imagem de 18F-FDG, mas ainda estão em fase de investigação e não são utilizados rotineiramente. Contudo, vários estudos demonstraram que a imagem PET-CT é superior aos métodos convencionais de imagem para metástases linfonodais e metástases distantes no carcinoma de células renais, especialmente na determinação de metástases ósseas ou metástases musculares esqueléticas no carcinoma de células renais, e pode monitorizar a eficácia do tratamento e prever o prognóstico dos pacientes através de alterações no metabolismo da glicose numa fase inicial.
Imagens ósseas nucleares
As metástases ósseas do carcinoma de células renais encontram-se geralmente nas extremidades ósseas dos ossos mediais e longos, quer isoladamente quer em múltiplos casos.
 À medida que a doença progride, destrói trabéculas ósseas e córtex ósseo, e forma massas de tecido mole na área circundante. A imagiologia óssea nuclear é o método de rastreio preferido para as metástases ósseas do carcinoma de células renais, mas é apenas cerca de 50% sensível. Os pacientes com sintomas relacionados com os ossos, tais como dor óssea ou fosfatase alcalina sérica elevada ou fase clínica ≥ III devem ser submetidos a uma digitalização óssea para determinar se existem metástases ósseas. A RM é muito sensível ao tecido tumoral da medula óssea e ao seu edema circundante, e pode detectar metástases e tecidos moles circundantes que ainda não causaram destruição óssea óbvia.
Imagem renal dinâmica
A imagem dinâmica renal nuclear é uma avaliação precisa da função pré-operatória tanto dos rins como dos rins divididos em doentes com carcinoma de células renais e pode ajudar a orientar decisões sobre as opções cirúrgicas.
Biópsia da perfuração de tumores renais
Uma biopsia de aspiração renal percutânea consiste numa biopsia de agulha oca e aspiração de agulha fina.
(aspiração de agulha fina (FNA)), que fornecem uma base histológica patológica para tumores renais que não podem ser diagnosticados por imagem. A biopsia da agulha vazia é mais precisa do que a FNA para o diagnóstico de tumores malignos. A biopsia com agulha de núcleo oco é preferível para tumores renais com um componente sólido. A técnica coaxial permite a realização de múltiplas biópsias através de uma cânula coaxial, evitando o risco de potenciais implantes de tumores e metástases. Devem ser obtidos pelo menos dois exemplares de tecido de boa qualidade, evitando áreas necróticas. O rendimento diagnóstico e a precisão das biópsias com agulha de núcleo oco para tumores císticos renais é baixo e não é recomendado.
O risco de perfuração e o risco potencial de propagação, embora baixo, não deve ser ignorado. Percutâneo
 A biopsia da punção renal não é indicada em doentes críticos. A biopsia da punção também não é recomendada para pacientes submetidos a cirurgia devido à elevada precisão diagnóstica da melhor imagem abdominal. Para pacientes com carcinoma de células renais que não é passível de tratamento cirúrgico (velho e frágil, ou contra-indicado para cirurgia), ou para pacientes com carcinoma de células renais avançado que não é passível de tratamento cirúrgico, uma biopsia aspirativa do tumor renal antes da terapia sistémica pode ajudar a clarificar o diagnóstico patológico (incluindo o tipo de patologia) e ajudar na selecção do tratamento. Os doentes com carcinoma de células renais tratados por ablação devem ser submetidos a uma biopsia por aspiração de tumor renal para obterem um diagnóstico patológico. Portanto, na prática, deve ser tomada uma decisão abrangente, tendo em conta o risco de perfuração, o nível de competência do operador e se pode afectar o plano de tratamento actual.
V. Avaliação prognóstica do carcinoma de células renais avançadas/metastáticas
Os modelos de risco prognóstico para o carcinoma avançado de células renais são úteis para a estratificação do risco do doente e a selecção do tratamento e são comummente utilizados, incluindo os critérios do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) e o International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMRC). A pontuação MSKCC é baseada na era das citocinas e inclui cinco factores de risco: estado físico, desidrogenase láctica, hemoglobina, cálcio e tempo desde o diagnóstico até à terapia sistémica, e é classificada como de baixo, intermédio ou alto risco, correspondendo a um tempo médio de sobrevivência global de 30 meses.
O tempo de sobrevivência total mediano correspondente foi de 30 meses, 14 meses e 5 meses. A pontuação IMDC utilizada na era da terapia orientada, baseada nos critérios MSKCC, inclui 4 dos factores prognósticos MSKCC (excepto desidrogenase láctica) e incorpora contagem de plaquetas e neutrófilos, com tempos de sobrevivência global medianos de 35,3 meses para doentes de baixo, 16,3 meses para doentes intermédios e 5 meses para doentes de alto risco.
O tempo médio de sobrevivência global foi de 35,3 meses, 16,6 meses e 5,4 meses para pacientes de baixo, médio e alto risco, respectivamente.
 Quadro 7 Critérios de avaliação de risco prognóstico para carcinoma avançado de células renais
Factores de risco Critérios MSKCC Critérios IMDC
 Intervalo diagnóstico-tratamento <1 ano Intervalo diagnóstico-tratamento <1 ano
 Karnofske pontuação <80
Karnofske pontuação <80
 Cálcio sérico > limite superior do índice normal Cálcio sérico > limite superior do índice normal
 Hemoglobina < limite inferior do marcador normal Hemoglobina < limite inferior do marcador normal
 Lactato desidrogenase > limite superior de marcadores normais 1,5 vezes Neutrófilos > limite superior de marcadores normais
 Nível plaquetário > limite superior do normal
Grupo de risco
 Grupo de baixo risco 0 factores de risco 0 factores de risco
 Grupo de risco intermédio 1 a 2 factores de risco 1 a 2 factores de risco
 Grupos de alto risco 3 a 5 factores de risco 3 a 6 factores de risco
 
 VI. Tratamento
O estadiamento clínico do carcinoma de células renais é determinado pelos resultados dos exames de imagem, e a capacidade do doente de tolerar o tratamento é avaliada através de testes auxiliares. Para os pacientes que são operados, a fase patológica é determinada com base nos resultados do exame patológico, e os planos de tratamento e acompanhamento pós-operatório são seleccionados com base na fase patológica.
(i) Tratamento cirúrgico.
Para pacientes com carcinoma renal limitado e localmente progressivo, a cirurgia continua a ser a modalidade de tratamento preferida que pode levar a uma cura. Para pacientes com carcinoma renal avançado electivo, se puderem tolerar a cirurgia, sistémico
 A terapia sistémica, bem como a ressecção de metástases isoladas, também pode melhorar a sobrevivência.
RN
Os princípios básicos do RN foram estabelecidos por Robson et al em 1963 e estabeleceram o RN como o padrão de ouro para a gestão cirúrgica do carcinoma limitado de células renais. A ressecção clássica do RN incluía o rim afectado, a fáscia perirrenal, a gordura perirrenal, as glândulas supra-renais ipsilaterais, os gânglios linfáticos desde o pé do diafragma até à bifurcação da aorta abdominal e o ureter acima da bifurcação do vaso ilíaco. Os conceitos actuais mudaram e a adrenalectomia intra-operatória e a dissecção dos gânglios linfáticos regionais não são rotineiramente recomendados.
Cirurgia de preservação de unidades renais
Os doentes que ficam com apenas um rim após o RN podem estar em risco acrescido de insuficiência renal crónica e de diálise em resultado da redução da função renal. A insuficiência renal crónica aumenta o risco do doente de eventos cardiovasculares e aumenta a mortalidade global. Para pacientes com carcinoma renal limitado, recomenda-se a cirurgia de nefrónio poupador (NSS) para pacientes com estágio clínico T1a, se tecnicamente viável. A espessura do parênquima renal normal que envolve o tumor a ser removido durante a cirurgia não é uma questão crítica, desde que a peça cirúrgica final seja negativa para as margens. Embora haja um risco aumentado de recidiva local após nefrectomia parcial, a taxa de mortalidade específica do paciente é semelhante à do RN. A localização do tumor (exófito ou endófito) é mais importante do que o tamanho do tumor para a viabilidade de uma nefrectomia parcial. Um tumor demasiado grande ou demasiado profundo aumenta o tempo de isquemia térmica durante a cirurgia renal e o risco de complicações decorrentes de hemorragias pós-operatórias e perdas urinárias é também aumentado. Por conseguinte, a indicação para NSS também depende, em certa medida
 3. questões relacionadas com a surgira
Cirurgia aberta / cirurgia laparoscópica / técnicas robotizadas: As vantagens da cirurgia laparoscópica em comparação com a cirurgia aberta tradicional são incisões menores, menos lesões, menos sangramento, recuperação pós-operatória mais rápida, menos complicações, internamentos hospitalares mais curtos e nenhuma diferença significativa nas taxas de controlo de tumores recentes em comparação com a cirurgia aberta. As desvantagens são instrumentos dispendiosos, uma técnica mais complexa, uma curva de aprendizagem mais longa para a proficiência e tempos operacionais mais longos nas fases iniciais. À medida que a técnica se torna mais proficiente, o tempo operatório é significativamente reduzido e o grau de ressecção completa pode ser alcançado na mesma medida que na cirurgia aberta. A introdução do robô da Vinci tornou várias etapas-chave da nefrectomia parcial laparoscópica muito mais fáceis de dominar e a curva de aprendizagem muito mais rápida. A escolha entre cirurgia aberta, cirurgia laparoscópica ou técnicas robotizadas para a gestão cirúrgica de pacientes com carcinoma de células renais é agora possível, dependendo em grande medida do tamanho e localização do tumor renal e da experiência do cirurgião.
Adrenalectomia Ipsilateral: O âmbito clássico do RN inclui a glândula adrenal ipsilateral. Contudo, dado o baixo risco de carcinomas de células renais menores envolvendo a glândula adrenal ipsilateral, a preservação intra-operatória da glândula adrenal ipsilateral deve ser considerada, desde que não sejam observadas anomalias da glândula adrenal no TAC. Se forem encontradas anormalidades ipsilaterais adrenais durante a cirurgia, estas devem ser removidas.
Dissecção dos gânglios linfáticos regionais: A necessidade de dissecção dos gânglios linfáticos regionais retroperitoneais no contexto do RN também é controversa. Não há provas de que a dissecção dos gânglios linfáticos seja benéfica para os pacientes. A organização europeia para a investigação e tratamento do cancro (EORTC) 20 anos de ensaios aleatórios controlados.
 Os resultados do estudo clínico EORTC de 20 anos, fase III controlada aleatoriamente, não mostraram diferenças estatisticamente significativas na sobrevivência sem doença, no tempo de progressão da doença e na sobrevivência global entre os dois grupos com e sem dissecção dos gânglios linfáticos para o carcinoma limitado de células renais ressecáveis (N0M0). Portanto, a dissecção regional ou extensa dos gânglios linfáticos não é geralmente realizada rotineiramente em doentes com carcinoma de células renais submetidos ao RN. Se a imagem pré-operatória mostrar gânglios linfáticos regionais aumentados ou se os gânglios linfáticos aumentados forem palpados intra-operatoriamente, a dissecção ou ressecção dos gânglios linfáticos regionais é indicada para estadiamento patológico definitivo.
Gestão das margens positivas do tumor: A principal preocupação dos pacientes submetidos a nefrectomia parcial é a recidiva do tumor. A taxa de recorrência do tumor renal ipsilateral após nefrectomia parcial é ∼1-6, principalmente devido às margens multifocais ou positivas do carcinoma primário de células renais. Há um debate sobre se uma margem cirúrgica positiva para nefrectomia parcial aumenta o risco de recorrência do tumor e o seu impacto prognóstico. Estudos demonstraram que mesmo com margens positivas na nefrectomia parcial, não há aumento na recorrência de tumores no seguimento a médio prazo. Mesmo alguns estudos não revelaram indícios de tumor residual na grande maioria dos pacientes que foram submetidos a nefrectomia correctiva imediatamente após a cirurgia ou mais tarde. A literatura relata que 3
As margens patológicas positivas pós-operatórias são vistas em ∼8 do NSS, mas apenas os pacientes com classificação patológica mais elevada (graus III-IV) estão em risco acrescido de recidiva pós-operatória.
Gestão de embolias de aneurisma venoso
Aproximadamente 10 dos doentes com carcinoma de células renais estão associados a aneurismas de veia cava renal ou inferior, que são frequentemente classificados utilizando a classificação de cinco níveis do Mayo Medical Center (Tabela 8). Como a gestão cirúrgica dos aneurismas venosos comporta riscos e complicações significativas, é necessária uma avaliação pré-operatória minuciosa para desenvolver um plano de tratamento detalhado e é necessária uma equipa experiente para realizar o procedimento.
 Avaliação: A ressonância magnética ou TAC e a angiografia pré-operatórias melhoradas são realizadas para compreender a extensão e o grau de aneurisma venoso e a presença de invasão da parede venosa, a fim de desenvolver um plano de tratamento cirúrgico posterior.
Cirurgia: A abordagem cirúrgica do carcinoma de células renais localmente avançado com trombose venosa varia de acordo com a extensão da trombose venosa. O primeiro passo da cirurgia é dissecar o vaso. A artéria renal do lado do tumor é ligada na raiz da aorta, seguida de controlo da veia e remoção da embolia aneurismática. Para um melhor controlo da hemorragia e exposição a tumores, os vasos dos ramos da veia cava inferior (veias lombares, pequenos ramos das veias hepáticas, etc.) podem ser ligados. É importante não ligar todos os ramos a fim de assegurar um retorno venoso suave. O rim e o tumor devem ser tocados o menos possível durante a operação para reduzir o risco de desalojamento do tumor. A cirurgia do carcinoma de células renais com um trombo tumoral confinado à veia renal ou um trombo tumoral que acaba de entrar na veia cava inferior é semelhante à nefrectomia radical convencional. Quando o trombo se encontra entre a abertura da veia renal e a veia hepática, a veia cava inferior é bloqueada acima e abaixo do trombo, e a veia renal contralateral precisa de ser bloqueada. Normalmente, não é necessária uma técnica de derivação do sangue. O vaso é incisado antes da veia cava inferior e o rim e tumor, a veia renal ipsilateral e a veia aneurismática são removidos juntos. O revestimento da veia cava inferior é cuidadosamente inspeccionado e enxaguado para evitar tumores residuais. Quando o trombo está entre a veia hepática e o diafragma, é utilizada uma técnica de derivação do sangue, dependendo da extensão da veia cava inferior a ser bloqueada e das alterações hemodinâmicas causadas durante o procedimento.
Prognóstico: A relação entre o grau de embolia de aneurisma venoso e o prognóstico de sobrevivência ainda não é definitiva. Um estudo retrospectivo de 422 casos mostrou que os pacientes com aneurismas de veia cava inferior tinham um pior prognóstico de sobrevivência do que aqueles com aneurismas confinados às veias renais. Outro estudo mostrou que o prognóstico dos pacientes com infiltração aneurismática da parede da veia renal era pior que o dos pacientes sem infiltração da parede.
 Blute et al. relataram um tempo médio de sobrevivência de 3,1 anos e uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 59 em doentes com carcinoma de células renais aneurismáticas venosas sem metástases distantes e metástases linfonodais, sem terapia adjuvante pós-operatória.
Quadro 8 Classificação clínica Mayo da trombose aneurismática classificação em cinco níveis
Critérios de classificação e conteúdo
 Grau 0 Trombo tumoral confinado à veia renal
 Grau I Invasão do tumor na veia cava inferior com a ponta do tumor ≤2 cm a partir da abertura da veia renal
 Grau II Invasão do tumor na veia cava inferior abaixo do nível da veia hepática, com a ponta do tumor >2cm desde a abertura da veia renal Grau III Crescimento do tumor até ao nível da veia cava inferior no fígado, abaixo do diafragma
Grau IV Invasão do tumor para a veia cava inferior por cima do diafragma
Gestão do carcinoma de células renais estágio T4: Um tumor estágio T4 ocorre quando o carcinoma de células renais invade fora da fáscia renal e envolve os órgãos circundantes. Pode envolver o cólon ascendente, duodeno, cólon descendente, pâncreas, diafragma, fígado, baço, glândulas supra-renais e ureteres. Os primeiros estudos demonstraram que os tumores da fase T4 têm resultados cirúrgicos fracos e a cirurgia não é recomendada. No estudo MDACC, 30 pacientes com estágio clínico pré-operatório T4NxM0 foram tratados com cirurgia e o tumor e órgãos adjacentes invadidos foram removidos com margens negativas.
Em 60 pacientes, houve uma redução, com dois pacientes a terem uma fase patológica T2. A análise de regressão multifactorial mostrou que a pT4 e as metástases dos gânglios linfáticos eram preditores independentes do prognóstico de sobrevivência. A taxa de sobrevivência global de 3 anos foi de 66 para pacientes com gânglios linfáticos negativos e 12 para pacientes com metástases linfonodais. Este estudo sugere que o estadiamento pré-operatório e intra-operatório não é inteiramente exacto e que uma proporção significativa de pacientes está ultrapassada. Portanto, para pacientes com estadiamento clínico local de T4 e sem metástases distantes
 O estudo MSKCC relatou que aproximadamente um quarto dos doentes com carcinoma de células renais em fase T3 ou T4 combinado com a ressecção de órgãos adjacentes tinha metástases linfonodais e a maioria dos doentes tinha margens negativas (36 margens positivas). O tempo de sobrevivência dos pacientes com margens positivas foi significativamente mais curto. O tempo médio de sobrevivência para todo o grupo de pacientes foi
Capitanio analisou retrospectivamente a base de dados SEER para carcinoma de células renais com estágio clínico T4N0 a 2M0, 246 pacientes foram operados e 64 não o fizeram. O tempo médio de sobrevivência dos pacientes do grupo operado foi de 48 meses, em comparação com 6 meses para os pacientes do grupo não operado. Nos 125 pacientes do grupo cirúrgico com estádio patológico T4N0, a taxa de mortalidade específica do tumor de 10 anos foi de 40. No entanto, não se observaram benefícios significativos nos pacientes com metástases linfonodais. Na gestão de pacientes com carcinoma de células renais T4 em fase clínica, é importante uma abordagem multidisciplinar, pois envolve a ressecção e reconstrução de órgãos adjacentes. Em resumo, a cirurgia agressiva em pacientes com carcinoma de células renais T4N0M0 clínico pode oferecer benefícios significativos se as condições o permitirem.
(ii) Tratamento intervencionista.
Embolização
Embolização da artéria renal: A embolização da artéria renal pode ser utilizada como tratamento paliativo de tumores renais para aliviar os sintomas clínicos e melhorar a qualidade de vida.
Indicações: (1) dor devida a tumor renal; (2) eventos hemorrágicos associados a tumor renal, tais como ruptura de tumor renal ou hemorragia após nefrectomia parcial, hematúria; (3) embolização pré-cirúrgica de alguns tumores renais grandes e ricos em sangue: não é rotineiramente recomendado porque o seu benefício em termos de prolongamento da sobrevivência, redução da hemorragia intra-operatória e redução das complicações pós-operatórias não é claro.
 Contra-indicações: (i) coagulopatia incorrecível; (ii) infecção grave.
③ Redução significativa dos leucócitos e plaquetas do sangue periférico (não uma contra-indicação absoluta, por exemplo, no hiperesplenismo): leucócitos <3,0 x 109/L e plaquetas <50 x 109/L; ④ Disfunção renal grave.
Pontos-chave do procedimento: ① A arteriografia renal, geralmente utilizando o método Seldinger, é realizada por punção percutânea da artéria femoral ou artéria radial, e o cateter é colocado na artéria renal para angiografia de subtracção digital (DSA) e, se necessário, a arteriografia adrenal para procurar o fornecimento de sangue colateral. (2) Analisar cuidadosamente os resultados angiográficos para identificar a localização, tamanho e número de tumores, bem como as artérias fornecedoras de sangue. (iii) É realizada a embolização da artéria doadora do tumor. Para hemorragias após nefrectomia parcial, a embolização deve ser efectuada, na medida do possível, super-selecção dos vasos relevantes, tendo em atenção a preservação das unidades renais normais.
Complicações pós-operatórias: a síndrome pós-embolização é o efeito adverso mais comum após a embolização da artéria renal, principalmente devido a febre, dor, náuseas e vómitos. Ocorre como resultado de isquemia e necrose local causada pela embolização da artéria renal e a maioria dos doentes recupera completamente após tratamento sintomático.
Embolização por metástase pulmonar: O pulmão é o local mais comum de metástase para tumores renais. A embolização da artéria bronquial pode ser utilizada para tratar metástases pulmonares, prevenir e tratar complicações associadas às metástases pulmonares e melhorar a qualidade de sobrevivência.
Indicações: (1) dores devidas a metástases pulmonares, por exemplo, metástases pleurais; (2) dispneia devido a metástases pulmonares, por exemplo, estenose de compressão das vias aéreas; (3) eventos hemorrágicos relacionados com metástases pulmonares, por exemplo, hemoptise, hemotórax, etc.
Contra-indicações: ① disfunção de coagulação irrecuperável; ② infecção grave.
(iii) Redução significativa dos leucócitos e plaquetas do sangue periférico (não uma contra-indicação absoluta, por exemplo, hiperesplenismo): leucócitos e plaquetas
 ③ Redução significativa dos leucócitos e plaquetas do sangue periférico (não uma contra-indicação absoluta, por exemplo baço hiperactivo): leucócitos <3,0×109/L, plaquetas <50×109/L; ④ Disfunção renal grave.
O cateter é colocado na artéria brônquica e realiza-se a DSA. Se necessário, as artérias intercostais podem ser utilizadas para procurar o fornecimento de sangue colateral. Se necessário, as artérias intercostais podem ser utilizadas para encontrar o fornecimento de sangue colateral. (3) Super-seleccionar a artéria fornecedora de tumores para embolização, tendo o cuidado de evitar a artéria espinal. ④For carcinoma metastático não carcinoma celular claro, pode ser considerada a quimioembolização da artéria brônquica.
Complicações pós-operatórias: síndrome pós-embolização, a reacção adversa mais comum após embolização da artéria brônquica, manifesta-se principalmente como febre, dor, tosse, hemoptise e assim por diante. Ocorre devido à isquemia e necrose tecidual local causada pela embolização, e a maioria dos doentes pode recuperar completamente após tratamento sintomático.
Embolização de metástases hepáticas: O fígado é também um local comum de metástases para tumores renais. A embolização selectiva da artéria hepática pode ser utilizada para tratar metástases hepáticas, prevenir a deterioração da função hepática e melhorar a qualidade de sobrevivência.
Contra-indicações: (i) coagulopatia incorrecível; (ii) infecção grave.
③ Redução significativa dos leucócitos e plaquetas do sangue periférico (não é uma contra-indicação absoluta, por exemplo no hiperesplenismo): leucócitos <3,0 x 109/L e plaquetas <50 x 109/L; ④ Disfunção renal grave; ⑤ Disfunção hepática grave (Child-Pugh grau C), incluindo icterícia, encefalopatia hepática, ascite refratária ou síndrome hepatorrenal.
Pontos-chave do procedimento: ① Arteriografia hepática, geralmente utilizando o método de Seldinger, com punção percutânea da artéria femoral e colocação do cateter no tronco celíaco ou artéria hepática comum para DSA.
 A DSA deve incluir as fases arterial, parenquimatosa e venosa; deve ser realizada uma imagem superior da artéria mesentérica e deve ser dada atenção à procura de fornecimento de sangue colateral. (2) A análise cuidadosa das características angiográficas deve ser realizada para esclarecer a localização, tamanho, número e fornecimento arterial do tumor. (iii) Embolização da artéria hepática: super-selecção para a artéria doadora de tumores para embolização. ④For carcinoma metastático não-celular claro, quimioembolização da artéria hepática pode ser considerada.
Complicações pós-operatórias: a síndrome pós-embolização é o efeito adverso mais comum após a embolização da artéria hepática, manifestando-se principalmente como febre, dor, náuseas, vómitos e anomalias transitórias da função hepática. É causada por isquemia local e necrose da artéria hepática após a embolização, e a maioria dos doentes recupera completamente após tratamento sintomático.
Terapia de ablação
A terapia de ablação tem sido amplamente utilizada nos últimos anos para dar aos doentes com carcinoma de células renais que não são submetidos ou toleram a ressecção cirúrgica uma oportunidade de serem curados.
A terapia ablativa é um tipo de tratamento que utiliza métodos físicos ou químicos para matar directamente o tecido tumoral, visando o tumor com a ajuda da tecnologia de imagem médica. A ablação de tumores renais e oligometástases envolve principalmente ablação por radiofrequência e crioablação. O TAC e a RM combinados com sistemas de imagem multimodais podem ser utilizados para visualizar lesões que não podem ser acedidas por ultra-sons.
Ablação por radiofrequência: As vias de ablação por radiofrequência dividem-se geralmente em ablação percutânea e transluminal, sem diferença nas taxas de complicações pós-operatórias, taxas de recorrência ou taxas de sobrevivência específicas de tumores em doentes com tumores renais em fase T1a. Num estudo, a ablação por radiofrequência foi comparada com a nefrectomia parcial em doentes com tumores renais de fase T1a.
 Não houve diferença na sobrevivência global e na sobrevivência específica do tumor entre os dois, e a taxa de complicações e a taxa de transfusão da ablação por radiofrequência foram inferiores à da nefrectomia parcial.
Crioablação: As vias de crioablação são geralmente divididas em ablação percutânea e ablação trans-laparoscópica, sem diferença na sobrevivência global, sobrevivência específica de tumores, sobrevivência sem recorrência ou taxas de complicações. Alguns estudos não mostraram diferença na sobrevivência global, sobrevivência específica do tumor, sobrevivência sem recorrência, sobrevivência sem doença, recorrência local e taxas de metástases distantes entre a crioablação e a nefrectomia parcial, e alguns estudos mostraram que a nefrectomia parcial é superior à crioablação nestes indicadores.
Indicações para a terapia ablativa: ① na fase T1a, em idade avançada ou com comorbilidades.
(ii) recorrência ou não previsível na fase IV, combinada com a ablação de oligometástases com base em terapia sistémica; (iii) aqueles que não aceitam ou toleram cirurgia; (iv) aqueles que precisam de preservar o maior número possível de unidades renais; (v) aqueles com insuficiência renal; (vi) aqueles com contra-indicações à anestesia geral.
Contra-indicações à ablação: (i) disfunção de coagulação incorrigível; (ii) infecção grave; (iii) redução significativa dos leucócitos e plaquetas do sangue periférico (não uma contra-indicação absoluta, por exemplo, hipersplenismo): leucócitos <3,0 x 109/L e plaquetas <50 x 109/L.
Pontos-chave do procedimento cirúrgico: ① É necessária uma biópsia da punção antes da ablação para dar apoio ao tratamento e acompanhamento subsequentes; ② O tamanho, localização e número do tumor deve ser avaliado de forma abrangente e adequada antes do tratamento; deve ser prestada atenção à relação entre o tumor e os órgãos adjacentes, e deve ser formulada uma trajectória de punção e um intervalo de ablação razoáveis para alcançar um intervalo de segurança adequado, garantindo simultaneamente a segurança; ③ De acordo com o tamanho e localização do tumor, uma técnica adequada orientada por imagem ( (3) De acordo com o tamanho e localização do tumor, escolher a técnica de orientação de imagem apropriada (ultra-som ou TAC) e os meios de ablação (radiofrequência ou congelação); (4) O intervalo de ablação deve
 Para focos de cancro infiltrantes ou metastáticos com bordas pouco claras e formas irregulares, recomenda-se alargar a área de ablação até onde os tecidos e estruturas adjacentes o permitam.
Complicações pós-operatórias: febre, dor, hemorragia, infecção, etc. A maioria delas são leves. A maioria dos doentes recupera totalmente após tratamento sintomático.
Outras técnicas: Outros tratamentos ablativos para tumores renais incluem a ablação por microondas, ablação por ultra-sons de alta intensidade, electroporação irreversível e ablação combinada a alta e baixa temperatura. Os métodos acima referidos têm também sido gradualmente aplicados no tratamento ablativo do carcinoma de células renais.
(iii) Vigilância activa.
A vigilância activa (SA) refere-se à monitorização de alterações no tamanho dos tumores renais através da realização regular de exames de imagem abdominal e da recepção de tratamento intervencionista retardado se a progressão do tumor ocorrer durante o período de seguimento. A vigilância à espera difere da vigilância activa na medida em que os pacientes com comorbilidades mais graves não são adequados para o tratamento activo e são observados até que os sintomas se desenvolvam e depois tratados sem a necessidade de imagens regulares.
Um estudo prospectivo de registo multicêntrico de pequenas massas renais (SRMs, tumores ≤4cm em diâmetro), DISSRM (Delayed Intervention and Surveillance for Small Renal Masses), mostrou que a vigilância activa estava associada a uma melhor sobrevivência global aos 2 anos em comparação com o tratamento activo para pequenas massas renais. pacientes com tumores tiveram uma sobrevida global semelhante a 2 anos
A taxa de sobrevivência global de 5 anos foi ligeiramente inferior no grupo de vigilância activa, nos 92 e 75 (P
A taxa de sobrevivência global de 5 anos foi ligeiramente inferior no grupo de vigilância activa a 92 e 75 respectivamente (p=0,06) e a taxa de sobrevivência global de 7 anos foi pior no grupo de vigilância activa a 91,7 e 65 respectivamente.
A taxa de sobrevivência global de 7 anos foi mais baixa no grupo de vigilância activa, com 91,7 e 65,9 respectivamente (P=0,01). No entanto, em termos de sobrevivência específica do tumor, a vigilância activa foi menos favorável do que o tratamento activo.
 Os pacientes do grupo AS eram mais velhos, tinham piores resultados ECOG, comorbilidades mais graves, tumores mais pequenos, e uma maior proporção de tumores renais múltiplos e bilaterais.
Para a maioria dos doentes em MRE com idade avançada e comorbilidade, os riscos associados à anestesia cirúrgica e outras comorbilidades são frequentemente mais elevados do que os associados ao próprio tumor. Estudos prospectivos mostraram que os pacientes do grupo AS de MRE têm uma taxa de sobrevivência global de 5 anos de 53-90, uma taxa de mortalidade específica dos tumores de 0,2-1,9 e uma taxa de sobrevivência sem progressão de 5 anos de 97-99.
∼ AS é uma opção viável para pacientes mais velhos ou frágeis com MRE. A Urologia Americana
A Sociedade Americana de Cirurgia Urológica recomendou AS como opção de tratamento para pacientes com factores cirúrgicos de alto risco e comorbilidades nas suas directrizes de 2009 para a gestão de tumores renais em fase T1, e em 2017 a Sociedade Americana de Oncologia Clínica recomendou AS como tratamento de escolha para pacientes com factores de alto risco e baixa esperança de vida em MRE. As indicações absolutas são: risco elevado de anestesia cirúrgica ou esperança de vida <5 anos; indicações relativas: risco de doença renal em fase terminal se tratada, SRM <1cm ou esperança de vida <10 anos. No entanto, o AS a longo prazo não é recomendado para pacientes jovens sem MRE co-mórbidos.
(iv) Terapia com medicamentos.
Desde 2005, quando o sorafenibe foi aprovado para o tratamento do carcinoma das células renais metastásicas, o tratamento do carcinoma das células renais metastásicas entrou na era da terapia orientada. Até à data, a US Food and Drug Administration aprovou mais de 10 medicamentos e regimes para o tratamento do carcinoma metastático das células renais. Estes medicamentos estão divididos nas seguintes categorias em termos de mecanismo de acção.
(1) factor de crescimento endotelial anti-vascular ou receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF)
 Estes fármacos dividem-se principalmente em: (1) vias anti-vasculares do factor de crescimento endotelial/ receptor do factor de crescimento endotelial (VEGF/VEGFR), incluindo sunitinib, pegaptanibe, sorafenibe, axitinib, cabozantinib, lenvatinib e bevacizumab; (2) inibição das proteínas-alvo dos mamíferos (rapamicina mamífera); e (3) inibição do receptor do factor de crescimento dos mamíferos (VEGF). (iii) inibidores do ponto de controlo imunitário: incluindo nabritumomab, pabrolizumab e epirimumab; (iv) outros: incluindo citocinas [interleucina-2 e interferon-alfa (IFN-alfa)] e quimioterapia ( gemcitabina e doxorubicina). A quimioterapia é utilizada principalmente como tratamento para doentes com carcinoma de células renais metastático com diferenciação sarcomatóide.
Os regimes combinados incluem pablizumab em combinação com axitinibe, pablizumab em combinação com lenvatinibe, nabritumomab em combinação com cabozantinibe, nabritumomab em combinação com ibritumomab (para carcinoma de células claras avançadas de risco médio-alto predominante de células renais), avelumab em combinação com axitinibe, lenvatinibe em combinação com everolimus (para tratamento de segunda linha do carcinoma de células claras avançadas de células renais) ), bevacizumab + erlotinibe (para alguns doentes com carcinoma progressivo de células renais papilares, incluindo doença muscular lisa hereditária e carcinoma de células renais), bevacizumab + everolimus (para alguns doentes com carcinoma progressivo de células renais papilares, incluindo doença muscular lisa hereditária e carcinoma de células renais), etc.
Os medicamentos actualmente aprovados para o tratamento do carcinoma avançado de células renais na China incluem pegaptanibe, sunitinibe, axitinibe, sorafenibe, everolimus, interleucin-2 e IFN-α.
Os bisfosfonatos ou ligandos RANK são recomendados para pacientes com metástases ósseas e depuração de creatinina ≥30 ml/min.
 fosfonatos ou inibidores de RANK ligand.
(v) Tratamento com ervas medicinais chinesas.
A medicina chinesa pode ajudar a promover a recuperação das funções corporais após a cirurgia do carcinoma de células renais, reduzir os efeitos secundários tóxicos da imunoterapia e da terapia medicamentosa direccionada, aliviar os sintomas dos pacientes, melhorar a qualidade de vida dos pacientes e possivelmente prolongar o tempo de sobrevivência, e pode ser utilizada como um dos meios de tratamento do carcinoma de células renais, quer isoladamente quer em combinação com outros medicamentos anti-tumor.
Contudo, estes medicamentos estão no mercado há muitos anos, e os primeiros estudos experimentais e clínicos são fracos, carecendo de provas médicas baseadas em provas de alto nível para os apoiar plenamente, e requerem uma investigação activa e aprofundada.
Para além destes medicamentos chineses de patente registada, a utilização de terapêutica composta de medicamentos chineses de acordo com os princípios do tratamento dialéctico na medicina chinesa é um dos métodos mais utilizados na medicina chinesa, que pode ser individualizado de acordo com as diferenças individuais dos pacientes e tem certas vantagens; tem certa eficácia no alívio de complicações relacionadas com tumores, melhorando a qualidade de vida dos pacientes e prolongando a sua sobrevivência.
(vi) Radioterapia.
O carcinoma de células renais é um tumor que não é sensível à radioterapia convencional. Estudos clínicos anteriores sobre radioterapia pós-operatória para carcinoma de células renais de alto risco não demonstraram nenhum benefício de sobrevivência da radioterapia adjuvante, pelo que a radioterapia adjuvante após cirurgia radical não é recomendada.
A radioterapia é principalmente utilizada para o tratamento paliativo do carcinoma de células renais, tais como a radioterapia paliativa para pacientes com recidiva local do leito tumoral, metástases linfonodais regionais ou distantes, metástases ósseas, cerebrais ou pulmonares, a fim de aliviar a dor e melhorar a qualidade de sobrevivência.
Na última década, mais ou menos, as técnicas de radioterapia desenvolveram-se rapidamente, e em algumas retrospectivas e clínicas
 A utilização de radioterapia corporal estereotáxica (SBRT) foi introduzida numa série de estudos retrospectivos e clínicos das fases I ou II.
（The utilização de radioterapia corporal estereotáxica (SBRT), um padrão de radiação fraccionada com uma ou mais doses elevadas de irradiação, está gradualmente a ser utilizado para tratar o carcinoma de células renais. Análises retrospectivas demonstraram que a SBRT pode alcançar melhores resultados do que a radioterapia convencional. Em vários estudos retrospectivos e clínicos das fases I ou II, a SBRT alcançou boas taxas de controlo local a curto prazo e tem um bom perfil de segurança. Nos últimos dois anos, vários estudos de SBRT em combinação com inibidores do ponto de controlo imunitário para o carcinoma avançado de células renais mostraram uma elevada eficiência e taxas de controlo locais, mas o número de casos notificados é pequeno e faltam resultados de seguimento a longo prazo. Não há estudos de subgrupos aleatórios que demonstrem a eficácia da SBRT sobre a radioterapia fraccionada convencional ou outros tratamentos locais. Portanto, a SBRT só deve ser utilizada como tratamento alternativo paliativo para o carcinoma de células renais em centros médicos onde haja apoio técnico para radioterapia de precisão e médicos e fisioterapeutas com vasta experiência em radioterapia, ou em estudos clínicos.
(vii) Efeitos adversos comuns dos medicamentos visados e sua gestão.
Hipertensão arterial
é uma das reacções tóxicas mais comuns à terapia com medicamentos específicos e é um efeito adverso comum da classe de inibidores VEGR/VEGFR (Quadro 9). A incidência de hipertensão associada ao tratamento com inibidores de tirosina quinase VEGFR foi relatada na literatura como sendo de 24-40, sendo que 8-16 destes pacientes têm hipertensão de grau III ou superior. A incidência de hipertensão na China é semelhante à que é registada no estrangeiro, com uma incidência de 15-37 para todos os graus de hipertensão. A tensão arterial de base deve ser avaliada antes de se iniciar a terapia orientada, e em doentes com hipertensão pré-existente a tensão arterial alvo deve ser mantida abaixo de 140/90 mmHg durante o tratamento. Quando a hipertensão atinge grau II ou superior ou grau I com sintomas, deve ser controlada com medicação. A melhor escolha de medicamento anti-hipertensivo é um
 Evitar os inibidores de CYP3A4. Evitar os antagonistas do cálcio que inibem o CYP3A4 para evitar interacções medicamentosas e considerar ajustamentos de dose se for necessária a administração concomitante com drogas que afectam o CYP3A4. Suspender ou reduzir a dose de medicamentos anti-hipertensivos entre tratamentos e controlar de perto a tensão arterial.
Quadro 9 Classificação da hipertensão associada a terapias específicas para o carcinoma de células renais
Classificação de severidade Características clínicas
 Grau I Pré-hipertensão (tensão arterial sistólica 120-139 mmHg, ou tensão arterial diastólica 80-89 mmHg.
 Hipertensão arterial sistólica de 140 a 159 mmHg, ou tensão arterial diastólica de 90 a
 II 99mmHg); requer intervenção médica; hipertensão arterial recorrente ou persistente (>24 horas) com tensão arterial diastólica sintomática elevada >20mmHg, ou tensão arterial >140/90mmHg
(naqueles com tensão arterial previamente normal); que requerem monoterapia.
 Hipertensão arterial sistólica de Grau III Fase II ≥ 160 mmHg, tensão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) exigindo intervenção médica e terapia com múltiplos fármacos.
Grau IV Ameaça de vida (por exemplo, crise hipertensiva), exigindo tratamento urgente.
 Grau V Morte.
 Nota: Os critérios de classificação baseiam-se nos Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI-CTCAE 4.0); 1mmHg = 0,133kPa .
 Toxicidade hematológica
Toxicidades hematológicas comuns associadas à terapia orientada no carcinoma renal avançado são neutropenia, trombocitopenia e anemia (Quadro 10). Sunitinib tem uma elevada incidência de toxicidade hematológica e é a principal causa de redução ou descontinuação da dose em pacientes chineses. O controlo de rotina do sangue e a atenção aos sinais de infecção são necessários antes e durante o tratamento.
 Se a neutropenia for de ≥ grau I, devem ser administrados medicamentos para a elevação de leucócitos até atingirem níveis normais. Para trombocitopenia, é indicada a terapia de rotina para a elevação de plaquetas. Os doentes com tonturas, visão turva, falta de ar ou outros sinais de anemia devem ser levados a sério e, se necessário, ser-lhes administrada vitamina B12 e ferro. As doses-alvo de medicamentos devem ser reduzidas em casos de toxicidade hematológica de grau I ou superior. A toxicidade hematológica de grau III/IV deve ser interrompida até que a toxicidade hematológica seja reduzida a níveis de base antes de se reiniciar o tratamento. Se o paciente recuperar rapidamente da toxicidade hematológica de grau III/IV durante a terapia convencional, não é necessário um ajustamento da dose, mas é necessário um controlo rigoroso e pode ser considerado um ajustamento do regime de dosagem.
 Quadro 10 Classificação da toxicidade hematológica da terapia orientada para o carcinoma de células renais
 Grau de severidade Redução da contagem de neutrófilos Redução da contagem de plaquetas Anemia
 Grau I
 1,5 x 109/L até ao limite inferior do normal
 75×109/L até ao limite inferior do normal
 Hemoglobina 100 g/L até ao limite inferior do normal Grau II 1,0×109 a 1,5×109/L 50×109 a 75×109/L Hemoglobina 80 a 100 g/L Grau III 0,5×109 a 1,0×109/L 25×109 a 50×109/L Hemoglobina<80 g/L Grau IV<0,5×109/L< 25×109/L Ameaça de vida, que requer tratamento urgente
 Grau V – – Morte
 
 Síndrome do pé de mão e toxicidade da pele
O síndroma do pé direito (HFS) apresenta-se geralmente como uma erupção palmo-plantar bilateral com dor e tédio, com tendência para hiperqueratose, eritema e toxicidade da pele em áreas mecanicamente esticadas.
 Hiperqueratose, eritema e descamação das áreas mecanicamente estiradas (Quadro 11). A incidência de HFS devido ao sorafenib é relatada como elevada na literatura, com uma incidência de 51,0 para todos os graus de HFS e 16,1 para o grau ≥III. As reacções da pele nas mãos e pés são mais comuns em doentes chineses, com uma incidência de 55-68 para todos os graus de HFS relatados na literatura. Os sinais clínicos de toxicidade cutânea são pele seca, erupção cutânea, prurido, bolhas, bolhas, dermatite localizada de queratina cutânea, ou dermatite seborreica com flacidez cutânea. Normalmente aparece 3 a 8 semanas após o início do tratamento. Em terapia orientada, a incidência de todas as erupções cutâneas classificadas é de 13 a 37 , com sintomas de 0,1 a 4,0 acima do grau III. Examinar as palmas das mãos e plantas dos pés antes do tratamento para excluir áreas de queratinização da pele pré-existente. Intervir imediatamente no início dos sintomas com uma pomada ou loção contendo um componente de 10 ureia ou, se estiver presente hiperqueratose, com uma pomada contendo
Se ocorrer hiperqueratose, esfoliar com um óleo contendo 35-40 ureia. Para grau II e superior, usar uma pomada contendo 0,05 clobetasol; para a dor, usar um analgésico tópico tal como 2 lidocaína. Para sintomas graves, recomenda-se a consulta dermatológica. No caso de HFS de grau II ou superior, considerar interromper a dose até que a gravidade dos sintomas diminua para menos do que o grau I. Reduzir ou reiniciar o tratamento na mesma dose.
 Quadro 11 Classificação da síndrome do pé de mão e da toxicidade cutânea para terapia orientada no carcinoma das células renais
Classificação por gravidade Síndrome do pé de mão Rash
  Grau I Alterações suaves e indolores da pele ou inflamação cutânea (ex. eritema, edema, hiperqueratose)
Erupção, pápulas ou eritema sem outros sintomas
 Grau II Alterações dolorosas da pele (por exemplo, descamação, bolhas, sangramento, máculas, pápulas ou eritema sem
  edema, hiperqueratose) que interferem com as actividades da vida quotidiana
Outros sintomas, descamação localizada e lesões cobrindo <50 área de superfície corporal
 Grau III Alterações cutâneas graves (esfoliação, bolhas, sangramento, edema, hiperqueratose) com dor, interferindo com as actividades pessoais da vida quotidiana
Erupção vermelha generalizada, máculas, pápulas ou herpes, descamação e lesões cobrindo >50 área de superfície corporal
 Grau IV – esfoliante generalizado, ulcerativo
 ou dermatite bolhosa
 Grau V – Morte
 Nota: A escala de classificação para a síndrome do pé de mão é baseada nos Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos (NCI-CTCAE 4) do Instituto Nacional do Cancro.
 (NCI-CTCAE 4.0) e a erupção cutânea é classificada usando NCI-CTCAE 3.0.
 
 Reacções adversas gastrointestinais
Diarreia, náuseas e vómitos são comuns (Quadro 12). A diarreia ligeira pode ser tratada com substituição do electrólito, enquanto a diarreia grave deve ser tratada com fluidos intravenosos e substituição do electrólito, juntamente com loperamida e difenoxilato. A utilização de inibidores da bomba de protões ou antagonistas dos receptores de H2 pode ser benéfica na prevenção de dispepsia semelhante à náusea, mas deve ser evitada enquanto os pacientes estiverem em axitinibe. O tratamento antiemético é recomendado com antagonistas da dopamina como a metoclopramida ou o alizapride. As reacções adversas gastrintestinais estão associadas a hábitos alimentares
 Os pacientes são aconselhados a comer refeições pequenas e frequentes, assegurar uma ingestão adequada de líquidos, comer uma dieta leve, evitar especiarias, evitar laxantes e evitar aditivos alimentares hiperosmolares. Para as reacções adversas gastrointestinais de Graus I e II não há normalmente necessidade de ajustar a dose do medicamento visado; no caso de reacções adversas de Graus III e IV, a dose deve ser reduzida ou descontinuada.
Quadro 12 Classificação das reacções adversas gastrointestinais à terapia orientada para o carcinoma de células renais
 Grau de severidade Diarreia Náusea e vómitos
 Grau I
 Aumento da frequência das fezes a partir da linha de base <4 vezes
 Diminuição do apetite, hábitos alimentares
 1 a 2 episódios com um ligeiro aumento na drenagem intervalada. 5min. grau II Aumento da frequência das fezes a partir da linha de base 4-6 episódios de diminuição da ingestão oral, corpo em 24 horas Episódios/dia, nenhuma diminuição significativa na reidratação IV inferior a 24 peso, 3-5 episódios em intervalos de 5 horas, água da fístula ou desnutrição em comparação com a linha de base. Acta. Aumento moderado da eliminação oral.  Grau III A frequência das fezes aumentou a partir da linha de base em 7 vezes/ ingestão oral capaz e em 24 horas Desenvolvimento de dias, incontinência fecal, necessidade de hospitalização hidratação insuficiente, necessidade de trabalho nasal>6 vezes em 5 intervalos Tratamento. Em comparação com a linha de base, alimentação com fístulas, nutrição parenteral total ou minutos, forte aumento da necessidade de eliminação nasal ou oral, afectando as pessoas admitidas no hospital. As actividades pessoais de vida diária do paciente. Ou admissão no hospital. Grau IV de risco de vida e que requer tratamento urgente. -Ameaçar a vida, requerendo tratamento urgente. Grau V Morte – Nota de Morte: Os critérios de classificação baseiam-se nos Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI-CTCAE 4.0).
 Hipotiroidismo
12 a 19 dos pacientes com carcinoma renal avançado tratado com inibidores VEGFR desenvolvem diferentes graus de hipotiroidismo.
19 desenvolveram vários graus de hipotiroidismo (Quadro 13), com a incidência a aumentar ao longo da duração do tratamento. A incidência do hipotiroidismo é ligeiramente mais elevada do que nas populações ocidentais, variando de 14,0 a 24,9 em estudos domésticos. O hipertiroidismo transitório pode ocorrer em alguns pacientes e geralmente não requer intervenção, com a maioria a progredir para o hipotiroidismo em relação ao tratamento subsequente. Os testes de função tiroideia são realizados no início do tratamento e a hormona estimuladora da tiróide (TSH) é monitorizada de perto durante a terapia orientada. Os doentes com TSH ligeiramente elevada sem sintomas só devem ser monitorizados, enquanto os doentes com TSH>10 mU/L ou sinais clínicos de hipotiroidismo devem ser tratados com terapia de reposição da hormona tiroidiana. Na maioria dos casos, a terapia de reposição hormonal da tiróide é eficaz no controlo dos sintomas e não requer a suspensão da terapia com medicamentos específicos ou ajuste da dose.
 Quadro 13 Classificação do hipotiroidismo para o tratamento específico do carcinoma de células renais
Classificação por gravidade Características clínicas
 Grau I Assintomático, visto apenas em exame clínico ou diagnóstico, sem necessidade de tratamento.
 Grau II Sintomático; afecta as actividades da vida diária; terapia de substituição da hormona tiroidiana. Grau III Severa; afecta as actividades da vida diária; requer hospitalização.
Grau IV Ameaça de vida; requer tratamento urgente.
 Grau V Morte
 Nota: Os critérios de classificação baseiam-se nos Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI-CTCAE 4.0).
 
 Hepatotoxicidade
A função hepática deve ser acompanhada de perto durante o tratamento com pegaptanibe. Para os doentes com deficiências hepáticas, são recomendados medicamentos hepatoprotectores e para os doentes em risco de lesões hepáticas, tratamento agressivo da doença hepática primária antes do início da terapia orientada
(por exemplo, hepatite B, cirrose, etc.). No caso de um aumento da ALT acima de 8 vezes o limite superior do normal durante o tratamento, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente e retomado até voltar aos níveis de base; se um novo aumento da ALT acima de 3 vezes o limite superior do normal ocorrer após o reinício do tratamento, o medicamento deve ser descontinuado permanentemente; no caso de um aumento simultâneo da ALT acima de 3 vezes o limite superior do normal, o medicamento deve ser descontinuado permanentemente.
Se houver uma recorrência de um aumento acima de 3 vezes o limite superior do normal para GLT e 2 vezes o limite superior do normal para bilirrubina, a droga deve ser parada permanentemente.
Doença pulmonar intersticial
A doença pulmonar intersticial (ILD) é um grupo de doenças pulmonares difusas envolvendo principalmente os brônquios intersticial, alveolar ou fino, com uma incidência elevada de 19,8 na terapia inibidora de mTOR de segunda linha.
 Os inibidores de mTOR durante o tratamento são particularmente importantes no estabelecimento de co-morbidades ILD e infecção e devem ser utilizados com precaução em doentes com múltiplas metástases em ambos os pulmões, função pulmonar deficiente, pneumonia obstrutiva ou outras infecções activas. Antes de iniciar o tratamento, os doentes com carcinoma renal avançado com sintomas respiratórios devem ser avaliados e as imagens pulmonares e a função pulmonar devem ser monitorizadas regularmente. Nas formas mais suaves de DPI, não é necessária qualquer acção e um controlo rigoroso é suficiente. Em DPI grave, a terapia com medicamentos específicos deve ser interrompida e a terapia de choque com hormonas (por exemplo, metilprednisolona) deve ser administrada.
Cardiotoxicidade
A incidência de eventos adversos cardíacos associados aos inibidores VEGFR varia de 2 a 10, como evidenciado por uma diminuição da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo (1 fracção de ejecção do ventrículo esquerdo (FEVE)) e isquemia miocárdica. Em doentes sem factores de risco cardíaco, os testes LVEF de base devem ser considerados. Os doentes com factores de risco cardíaco ou eventos cardiovasculares adversos recentes devem ser monitorizados de perto para sinais vitais e FEVE; se ocorrer insuficiência cardíaca congestiva, a terapia orientada deve ser suspensa; se não ocorrer insuficiência cardíaca congestiva sintomática, mas FEVE<50, ou uma diminuição de 20 a partir da FEVE basal, a dose de medicamento orientada deve ser reduzida ou o tratamento suspenso. Os doentes com antecedentes de longos intervalos Q-T, medicamentos antiarrítmicos, bradicardia e anomalias electrolíticas devem fazer regularmente electrocardiogramas e testes sanguíneos de potássio e magnésio.
(viii) Tratamento de carcinoma limitado de células renais.
O carcinoma limitado de células renais refere-se ao carcinoma de células renais com tumor confinado ao peritoneu do rim, incluindo a fase TNM T1 a 2N0M0 e as fases clínicas I e II. Com o melhoramento da tecnologia de imagem e a popularidade do rastreio sanitário, a proporção de carcinoma limitado de células renais ultrapassou os 50. Um número crescente de estudos tem mostrado que na maioria das fases T1, algumas fases T2, e mesmo algumas fases T3a de carcinomas de células renais, a nefrectomia parcial tem resultados oncológicos semelhantes a
 O RN tem resultados oncológicos semelhantes e melhor protecção da função renal.
Para pacientes com carcinoma de células renais de fase T1a, recomenda-se o SNA quando tecnicamente possível, enquanto que o RN é recomendado para aqueles com anatomia complexa que não podem ser submetidos a uma nefrectomia parcial e têm uma função renal contralateral normal. A vigilância activa é recomendada para pacientes com carcinoma de células renais de fase T1b, enquanto que o NSS ou RN é recomendado para pacientes com carcinoma de células renais de fase T1b. O NSS é também uma opção para alguns pacientes apropriados com carcinoma de células renais em fase T2 que, de outra forma, receberiam RN.
Tratamento pós-operatório adjuvante: A radioterapia adjuvante, a quimioterapia, a imunoterapia e a terapia orientada após a cirurgia para o carcinoma limitado das células renais não reduzem as taxas de recidiva e de metástase do tumor. Portanto, os doentes com carcinoma de células renais de fase T1 a 2N0M0 devem ser acompanhados e observados após a cirurgia, e podem participar em ensaios clínicos sem o uso rotineiro de terapia adjuvante.
(ix) Tratamento do carcinoma de células renais localmente progressivo.
O carcinoma de células renais localmente progressivo refere-se ao carcinoma de células renais que atravessou a membrana perinefrórica e envolveu a gordura perinefrórica ou a gordura sinusal, mas ainda está confinado à fáscia renal, e pode ser acompanhado por metástase linfonodal regional ou/e trombose do tumor venoso sem metástase distante. O RN é preferido para o carcinoma renal localmente progressivo, com nefrectomia parcial apenas quando tecnicamente
A nefrectomia parcial só é realizada em doentes seleccionados quando tecnicamente viável e clinicamente indicados. Alguns estudos retrospectivos ou prospectivos da fase II mostraram que a terapia pré-operatória neoadjuvante orientada para o carcinoma de células renais de fase T2 a T3 é eficaz na redução do tumor e pode ser útil na redução do tumor.
 Alguns estudos retrospectivos ou prospectivos da fase II mostraram que a terapia pré-operatória neoadjuvante orientada para o carcinoma de células renais de fase T2 a T3 tem algum efeito de contracção e pode ser experimentada em tumores cT3 que são difíceis de ressecar localmente. Nos últimos anos, o tratamento neoadjuvante com inibidores do ponto de controlo imunitário, isoladamente ou em combinação, tem sido amplamente investigado.
A escolha de remover os gânglios linfáticos regionais ou os tampões angiomatosos baseia-se na extensão da lesão e na condição física do doente. (1) Dissecção dos gânglios linfáticos: A dissecção regional ou prolongada dos gânglios linfáticos em doentes com carcinoma renal localmente progressivo só é útil para determinar a fase do tumor e não melhora a sobrevivência naqueles com gânglios linfáticos de imagem negativa (cN0). Em contraste, a dissecção dos gânglios linfáticos é possível em pacientes com gânglios linfáticos positivos (cN+), mas só é benéfica em alguns pacientes e a extensão da dissecção dos gânglios linfáticos permanece controversa. (ii) Tratamento cirúrgico da trombose da veia renal ou/e da veia cava: Em doentes com carcinoma de células renais com trombose venosa sem metástases distantes, a remoção cirúrgica do rim afectado e a trombose devem ser prosseguidas se for tecnicamente viável. O comprimento do carcinoma de células renais trombo venoso e se o trombo se infiltra na parede da veia cava estão estreitamente relacionados com o prognóstico do doente. Os pacientes com imagens pré-operatórias ou exploração intra-operatória para tumores adrenais devem também ter a glândula adrenal afectada removida.
Terapia adjuvante após cirurgia para carcinoma de células renais localmente progressivo: Não existe um regime padrão de terapia adjuvante para carcinoma de células renais localmente progressivo após cirurgia; recomenda-se a inscrição num ensaio clínico em primeira instância, caso contrário é dado um acompanhamento observacional. Em doentes com carcinoma de células renais claras de alto risco limitado, um estudo clínico aleatório, duplo-cego, controlado por placebo fase III (ensaio S-TRAC) inscreveu 615 carcinomas de células renais claras de alto risco (fase III-IV e/ou metástases linfonodais regionais) em solitinibe (50 mg/d, regime 4/2) ou placebo durante 1 ano. Em comparação com placebo, o adjuvante sunitinib sobrevida prolongada sem doença em doentes com carcinoma renal claro de alto risco limitado após cirurgia (6,8 anos vs.
anos, HR 0,76, p=0,03), mas não conseguiu melhorar a sobrevivência global, enquanto os pacientes
 O paciente está sujeito a toxicidade clara relacionada com drogas e encargos financeiros. Por conseguinte, nesta fase apenas para pacientes com carcinoma de células renais claras com elevado risco de recorrência, a manutenção pós-cirúrgica de terapia adjuvante adequada (dose completa), adequada (interrupção de dose reduzida) e prolongada (pelo menos 1 ano) pode ser uma opção, com pleno conhecimento dos riscos e possíveis benefícios associados à terapia adjuvante. O Consenso de Peritos chinês (2020) sobre terapia adjuvante após cirurgia para carcinoma de células renais não-metastáticas de alto risco declara que as provas médicas disponíveis baseadas em provas não apoiam a terapia adjuvante com citocinas após cirurgia para carcinoma de células renais. Estão em curso ensaios clínicos de imunoterapia adjuvante com inibidores de ponto de controlo imunitário e combinação imunológica direccionada após cirurgia para carcinoma de células renais não-metastáticas de alto risco e são esperados resultados.
(x) Tratamento do carcinoma de células renais avançadas/metastáticas.
O carcinoma de células renais avançado/metastático refere-se ao carcinoma de células renais que atravessou a fáscia renal, com metástase linfonodal extra-regional ou metástase distante, incluindo o estádio TNM T4N0-1M0/T1-4N0-1M1, e o estádio clínico IV.
A terapia com medicamentos sistémicos é a base, complementada por cirurgia paliativa ou radioterapia para o local primário ou metástases. O tratamento do carcinoma metastático de células renais requer uma consideração abrangente dos focos primários e metastáticos, das pontuações dos factores de risco de tumor e da pontuação do estado físico do paciente para seleccionar um plano de tratamento abrangente adequado.
Tratamento cirúrgico
A cirurgia como tratamento adjuvante do carcinoma metastático das células renais, incluindo a redução do sítio primário e a ressecção paliativa das metástases, é normalmente necessária para além da terapia sistémica para melhorar os sintomas clínicos e a sobrevivência. A sobrevivência a longo prazo pode ser alcançada com cirurgia em pacientes altamente seleccionados.
Tratamento cirúrgico das lesões renais primárias: a redução cirúrgica dos tumores deve ser realizada com base na eficácia
 tratamento sistémico. Estudos retrospectivos mostraram que a nefrectomia subtractiva e a metástaseectomia podem ainda oferecer benefícios de sobrevivência na era da terapia orientada para o carcinoma das células renais. Actualmente, a nefrectomia subtractiva é mais apropriada para doentes com bom estado geral (pontuação ECOG <2, nenhuma ou doença ligeiramente relacionada).
＜Patients com carcinoma de células renais metastásicas que têm uma pontuação ECOG de <2, sintomas associados ligeiros ou nulos, uma carga metastásica baixa e factores de risco moderados para uma redução significativa da carga tumoral com cirurgia não são geralmente recomendados a submeter-se a nefrectomia subtractiva antes da terapia sistémica. Além disso, a nefrectomia paliativa ou embolização da artéria renal pode ser indicada para pacientes com hematúria grave ou dor associada a tumores renais para aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida.
Tratamento cirúrgico das metástases: Em metástases isoladas, se o paciente for bem comportado, as metástases podem ser removidas cirurgicamente. O pulmão é o local mais comum de metástase para carcinoma de células renais, e a ressecção cirúrgica de uma metástase pulmonar solitária ou de uma metástase localizada num lóbulo do pulmão pode ajudar a prolongar a sobrevivência do doente. O osso é também um local comum de metástase para carcinoma de células renais e a cirurgia pode ser utilizada para remover metástases ou para prevenir e tratar eventos relacionados com os ossos. Os pacientes com lesões primárias ressecáveis ou ressecáveis e apenas uma única metástase óssea devem ser submetidos a um tratamento cirúrgico agressivo. O tratamento cirúrgico é preferível em doentes com osso portador de peso com risco de fractura, e a fixação interna profiláctica deve ser realizada para evitar eventos relacionados com os ossos. Os doentes que tenham desenvolvido fracturas patológicas ou sinais de compressão da medula espinal devem ser tratados com fixação interna profiláctica, se se espera que a sobrevivência seja
＞Patients que já desenvolveram uma fractura patológica ou compressão da medula espinal devem ser tratados cirurgicamente se se espera que sobrevivam mais de 3 meses, se estão em boas condições físicas e se a cirurgia pode melhorar a sua qualidade de vida. A metastasectomia deve ser realizada com base numa terapia sistémica eficaz, com factores favoráveis incluindo nefrectomia até se encontrarem metástases ≥1 ano, metástases solitárias, ressecção completa de metástases, metástases pulmonares simples, e idade ≤60 anos.
Terapia sistémica
Ensaios clínicos: a participação recomendada em ensaios clínicos continua a ser uma prioridade para doentes com carcinoma avançado de células renais.
 Deve ser dada prioridade aos doentes com carcinoma avançado de células renais.
Terapia sistémica para carcinoma de células claras predominante de células renais: ver Quadro 14. 1) Terapia de primeira linha para carcinoma de células claras predominante de células renais.
(1) Tratamento de primeira linha para o carcinoma de células renais claras predominante: (1) Pabrolizumab em combinação com axitinibe: Pabrolizumab é um anticorpo monoclonal que se liga à morte programada-1 (PD-1). Axitinib é um receptor de nova geração de inibidor de tirosina quinase multidireccionado de VEGFR1 a 3. O estudo aleatório e controlado de fase III KEYNOTE426 avaliou a eficácia e segurança do pablizumabe em combinação com o axitinibe em comparação com o sunitinibe no tratamento de primeira linha do carcinoma celular metastático renal claro. 861 pacientes foram aleatorizados para pabolizumab
861 pacientes foram aleatorizados para pablizumab (200mg intravenoso uma vez cada 3 semanas) em combinação com axitinibe (5mg oral duas vezes por dia) (432 pacientes) e sunitinibe (50mg oral uma vez por dia durante 4 semanas/ 2 semanas de folga) (429 pacientes). Pabrolizumab em combinação com axitinibe melhorou significativamente o tempo de sobrevivência global dos pacientes em comparação com o sunitinibe (HR=0,53, 95
CI 0,38 a 0,74, p < 0,0001), mediana de sobrevivência sem progressão (15,1 vs. 11,1 meses, HR = 0,69, 95
CI 0,57 a 0,84, P=0,0001) e taxa de remissão objectiva (59,3% vs. 35,7%, P<0,0001). Foi observada uma boa eficácia com pabrolizumab em combinação com axitinibe em todos os subgrupos, incluindo o grupo de risco IMDC e ligand-1 de morte programada
(programado ligand-1, PD-L1)-expressão de subgrupos. A incidência de eventos adversos de grau 3 a 5 relacionados com o tratamento foi de 62,9% no grupo pablizumab combinado com axitinibe e 58,1% no grupo sunitinibe.
(ii) Pabrolizumab em combinação com lenvatinib: lenvatinib é um inibidor receptor da tirosina quinase que inibe o VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), VEGFR3
 (FLT4), receptor de factor de crescimento fibroblasto (FGFR) 1-4, receptor de factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) α, KIT e RET, que para além de Estas quinases estão envolvidas na angiogénese patológica, crescimento e progressão de tumores, para além das suas funções celulares normais.
O estudo clínico aleatório, controlado, fase III KEYNOTE581/CLEAR (Estudo 307) incluiu 1069 doentes não tratados com carcinoma celular avançado de células claras renais, aleatorizados numa proporção 1:1:1 para receberem lumefantrina.
proporção 1:1 aleatorizado para receber lenvatinib (20mg por via oral uma vez por dia)
+ pabrolizumab (200 mg intravenoso uma vez cada 3 semanas) ou lenvatinibe (18 mg por via oral uma vez por dia)
(18mg por via oral uma vez por dia) + everolimus (5mg por via oral uma vez por dia) ou sunitinib
ou sunitinib (50mg por via oral uma vez por dia durante 4 semanas/semana de folga).
semanas). Os resultados mostraram que o lenvatinibe combinado com o grupo do pabrolizumab prolongou significativamente a sobrevivência sem progressão mediana em comparação com o grupo do sunitinibe (23,9 vs. 9,2 meses, HR=0,39, 95
CI 0,32 a 0,49, P<0,001); independentemente do paciente PD-L1
nível de expressão, estratificação de risco IMDC, lenvatinib em combinação com pabrolizumab resultou num benefício significativo de tempo de sobrevivência sem progressão. O tempo de sobrevivência global médio não foi alcançado em nenhum dos grupos, mas foi prolongado no grupo do lenvatinibe combinado com o grupo do pabrolizumab em comparação com o grupo do sunitinibe (HR=0,66, 95
CI 0,49 a 0,88, p=0,005). O lenvatinib em combinação com o grupo pabrolizumab tinha uma taxa de remissão objectiva mais elevada (71,0
vs.
36,1 ) e uma taxa mais elevada de remissão completa (16,1
vs. 4.2). As reacções adversas relacionadas com o tratamento de ≥3 foram de 71,6 e 58,8, respectivamente.
(iii) Navulizumab em combinação com cabozantinibe: Navulizumab é um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Cabozantinib é uma pequena molécula kinase oral que visa VEGFR, MET, AXL e outros alvos.
 VEGFR, MET e AXL. O estudo clínico aleatório, aberto, fase III Checkmate 9ER avaliou a eficácia e a segurança do nabritumomab em combinação com o cabozantinibe em comparação com o sunitinibe no tratamento de primeira linha do carcinoma celular metastático renal claro. Os 651 doentes inscritos foram randomizados para nabritumomab (240mg intravenosos cada
(240 mg intravenoso uma vez cada 2 semanas) em combinação com cabozantinibe (40 mg por via oral uma vez por dia) (323 pacientes) e sunitinibe (40 mg por via oral uma vez por dia).
casos) e sunitinib (50 mg por via oral uma vez por dia durante 4 semanas/ 2 semanas de folga) (328 casos). Navritumomab em combinação com cabozantinib melhorou significativamente o tempo médio de sobrevivência sem progressão dos doentes em comparação com o sunitinib (17,0 vs. 8,3 meses, HR=0,52, 95
CI 0,43 a 0,64, p<0,0001), mediana do tempo de sobrevivência global (NR vs. 29,5, HR=0,66, 95
CI 0,50 a 0,87, P=0,0034) e taxa de remissão objectiva (54,8
vs. 28.4).
O estudo CheckMate214 é um estudo clínico multicêntrico randomizado e controlado de fase III que avalia o nabritumomab em combinação com o ibritumomab versus Os resultados mostraram que no carcinoma de células renais de alto risco (CCR) do IMDC, o tratamento da doença foi mais eficaz. Os resultados mostraram que no tratamento de primeira linha do carcinoma de células renais de risco intermediário IMDC, o grupo de terapia combinada tinha uma taxa de remissão objectiva mais elevada (42%) do que o grupo do sunitinib.
(42
vs. 27, P<0,001) e tempo médio de sobrevivência global (não alcançado vs. 26 meses, P<0,001). Com base nos resultados deste estudo, em Abril de 2018 a US Food and Drug Administration aprovou o nabritumomab em combinação com o epirimizumabe como tratamento padrão de primeira linha para o carcinoma avançado de células renais de alto risco no IMDC.
⑤ Pezopanibe: Pezopanibe é um agente que inibe o VEGFR1, VEGFR2
 VEGFR3, PDGFR, FGFR1, FGFR3, KIT, interleucina-2 receptor-induzível de célula T quinase, proteína tirosina quinase específica de leucócitos, e membrana específica de receptor de glicoproteína tirosina quinase.
Dados clínicos de pegaptanibe em carcinoma metastático de células renais do seu estudo internacional multicêntrico fase III mostraram uma sobrevivência mediana sem progressão de 11,1 meses e uma taxa de remissão objectiva de 30%, significativamente melhor do que o grupo de controlo placebo, com uma sobrevivência global mediana de 22,6 meses na análise final de sobrevivência. Outro estudo clínico internacional multicêntrico fase III do pegaptanibe versus sunitinibe para o tratamento de primeira linha do carcinoma metastático das células renais (o estudo COMPARZ), no qual participaram vários centros na China, avaliou independentemente a sobrevivência mediana sem progressão de 8,4 e 9,5 meses para o pegaptanibe e o sunitinibe respectivamente, que foi estatisticamente não-inferior, e para os pontos finais do estudo secundário: taxas de remissão objectiva de 31% e 25% respectivamente, e sobrevivência mediana global de 22,6 meses. A taxa de remissão objectiva foi de 31% contra 25%, o tempo médio de sobrevivência foi de 28,4 contra 29,3 meses, e os índices de qualidade de vida foram melhores para o pegaptanibe do que para o sunitinibe. Um total de 367 pacientes asiáticos, incluindo sujeitos chineses, foram incluídos no estudo.
O tempo médio de sobrevivência sem progressão no grupo de tratamento com pegaptanibe foi de 8,4 meses, o que não foi significativamente diferente das populações europeias e americanas.
Dose recomendada de pegaptanibe: 800mg por via oral uma vez por dia sem comida (pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de uma refeição). Ajuste da dose: 200mg por via oral uma vez por dia para uma deficiência hepática moderada na linha de base. Não recomendado em doentes com grave deficiência hepática.
Sunitinib: Sunitinib é um inibidor de tirosina quinase de múltiplos alvos, sendo os alvos principais VEGFR1-2, PDGFRα, PDGFRβ, c-KIT e tirosina kinases do tipo FMS.
 Os principais alvos são VEGFR1-2, PDGFRα, PDGFRβ, c-KIT e FMS tipo tirosina cinase 3 (FLT3), que têm angiogénese anti-tumoral e inibem a proliferação de células tumorais.
Em 2007, o New England Journal of Medicine relatou um estudo clínico fase III de sunitinib versus TNF-α numa comparação 1:1 para o tratamento de primeira linha do carcinoma metatásico de células claras renais, inscrevendo 750 pacientes. 90 pacientes estavam em risco baixo a moderado de MSKCC, com tempos de sobrevida medianos de 11 meses e 5 meses sem progressão, respectivamente (HR 0,42.
95
CI 0,32 a 0,54, P<0,001), com taxas de remissão objectivas de 31 e
6 (P<0,001), com tempos médios de sobrevivência de 26,4 e 21,8 meses, respectivamente
(P=0.051). Isto estabeleceu o sunitinib como o tratamento de primeira linha para o carcinoma de células renais claras. Um estudo multicêntrico da fase IV do sunitinib em tratamento de primeira linha de doentes chineses com carcinoma de células renais metastásicas mostrou uma eficiência objectiva de 31,1%, com um tempo de sobrevivência mediano de 14,2 meses sem progressão e um tempo de sobrevivência global mediano de 30,7 meses.
Com base nestes dados clínicos, o sunitinib é recomendado para o tratamento de primeira linha do carcinoma de células renais claras avançadas como 50 mg administrados oralmente uma vez por dia num regime 4/2 (4 semanas após, 2 semanas de folga). Considerando a elevada incidência de toxicidade hematológica com o regime de doseamento 4/2 do sunitinib, o regime 2/1 (2 semanas de doseamento e 1 semana de folga) poderia ser escolhido com maior tolerabilidade e eficácia não afectada.
(vii) Axitinibe: Em 2013 a Lancet relatou um estudo clínico aleatório controlado de fase III no qual 288 pacientes foram inscritos 2:1 em axitinibe versus sorafenibe para o tratamento de primeira linha do carcinoma renal avançado de células claras com tempos de sobrevivência medianos de 10,1 e 6,5 meses, respectivamente (HR 0,77, 95
CI 0,56 a 1,05). Apesar do aumento de 3,6 meses na sobrevivência sem progressão, que não foi estatisticamente significativo devido ao pequeno número de casos registados, foi demonstrada a eficácia do axitinibe no tratamento de primeira linha do carcinoma de células claras renais.
 O estudo também demonstrou a eficácia do axitinibe no tratamento de primeira linha do carcinoma de células claras renais. Com base nos dados clínicos, o axitinibe é recomendado como tratamento de primeira linha para pacientes com carcinoma celular avançado de células claras renais a 5 mg duas vezes por dia.
Um estudo multicêntrico randomizado fase II (CABOSUN) comparou a eficácia do cabozantinibe e do sunitinibe no tratamento de primeira linha de doentes com carcinoma de células claras renais intermediárias ou de alto risco (pontuação de Heng). 157 doentes foram randomizados 1:1 para o cabozantinib de primeira linha (60mg uma vez por dia) ou sunitinib (50mg, regime 4/2). O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 8,2 contra 5,6 meses (p = 0,012), a taxa de remissão objectiva foi de 46% contra 18%, e o tempo de sobrevivência global foi de 30,3 contra 21,8 meses.
Com base em dados de estudos clínicos estrangeiros, recomenda-se o cabozantinib como tratamento de primeira linha para doentes com carcinoma de células claras renais avançadas de risco intermédio-alto a 60 mg uma vez por dia.
Tesilomox: Tesilomox é um inibidor de mTOR que, para além dos seus efeitos anti-tumor por inibir a sinalização mTOR, também inibe a angiogénese, principalmente por inibir a transcrição do factor de hipoxia induzível HIF-1 e reduzir a estimulação dos factores de crescimento associados ao vascular, tais como VEGF/PDGF/transformação do factor de crescimento, inibindo assim a angiogénese tumoral.
Os dados clínicos da fase III do estudo clínico internacional multicêntrico controlado fase III (estudo ARCC) em doentes com um elevado escore de prognóstico mostraram um tempo de sobrevivência global mediano de 10,9 meses e um tempo de sobrevivência sem progressão mediana de 5,5 meses para monoterapia temsirolimus, que foi significativamente melhor que o grupo de tratamento IFN-α. Um tesirolimus tratado
 Um estudo clínico não randomizado, de braço único e fase II aberta numa população asiática que inscreveu 82 doentes com carcinoma metastático de células renais na China, Japão e Coreia mostrou uma taxa de benefício clínico de 48%, uma taxa de eficiência objectiva de 11% e um tempo médio de sobrevivência sem progressão de
O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 7,3 meses.
Tesilomox não está aprovado para comercialização na China, mas com base nestes dados clínicos, o tesilomox é recomendado para o tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma de células renais claras avançadas que estão em alto risco de desenvolver a doença a 25 mg uma vez por semana.
Citocinoterapia: A citocinoterapia tem sido centrada em estudos anteriores, principalmente IFN-α e interleucina-2.
Em 2003, o cancro relatou uma análise retrospectiva de 173 doentes com carcinoma de células renais metastásicas tratados com terapia baseada na interleucina-2, com um tempo médio de sobrevivência de 13 meses e taxas de sobrevivência de 92, 61 e 41 a 1, 3 e 5 anos, respectivamente. As citocinas não são geralmente utilizadas como tratamento de primeira linha de escolha.
A terapia com citocinas pode ser recomendada como tratamento alternativo para doentes com carcinoma de células claras renais metastásicas que não possam receber terapia medicamentosa específica. 1 em 12 horas nos dias 1 a 2 e 9 milhões de IU uma vez por dia nos dias 3 a 5 durante 3 semanas, repetido após um intervalo de 1 semana. No entanto, a terapia com doses elevadas de interleucina-2 tem uma elevada incidência de reacções adversas graves e precisa de ser acompanhada de perto.
 IFN-α é administrado como uma injecção subcutânea de 9 milhões de UI 3 vezes/semana durante 12 semanas.
2) Tratamento de seguimento para o carcinoma de células renais claramente dominantes
1) Axitinib: Em 2011 a Lancet relatou um estudo clínico aleatório controlado de fase III (estudo AXIS) de 723 doentes com carcinoma renal avançado que falharam o tratamento de primeira linha (esmagadoramente citocina ou sunitinib) no tratamento de segunda linha
A sobrevida mediana sem progressão foi de 6,7 e 4,7 meses para pacientes tratados 1:1 com axitinibe e sorafenibe, respectivamente (HR 0,665, 95
CI 0,544 a 0,812, P<0,0001), com taxas efectivas de 19 e 9, respectivamente (P=0,0001).
Os tempos médios de sobrevivência sem progressão para a citocinoterapia de primeira linha foram de 12,1 e 6,5 meses (P=0,0001), respectivamente.
meses e 6,5 meses, respectivamente (P<0,0001), e tempo de sobrevivência sem progressão mediana para o sunitinib de primeira linha
sobrevivência foi de 4,8 meses e 3,4 meses, respectivamente (P=0,01), e mediana de sobrevivência
O tempo de sobrevivência sem progressão mediana para o sunitinib de primeira linha foi de 4,8 meses e 3,4 meses respectivamente (p=0,01) e o tempo de sobrevivência mediano foi de 20,1 meses e 19,3 meses respectivamente. Um estudo de registo de doentes asiáticos com carcinoma renal metastático tratado com axitinibe na segunda linha, a maioria na China, mostrou um tempo médio de sobrevivência sem progressão de 6,5 meses e uma taxa de eficácia objectiva de 23,7% para o axitinibe. Uma análise de subgrupo mostrou um tempo de sobrevivência sem progressão mediana de 4,7 meses para o axitinibe de segunda linha em pacientes previamente tratados com sunitinibe. Com base nos resultados destes ensaios clínicos, o axitinibe é recomendado como tratamento de segunda linha para o carcinoma metastático de células renais como axitinibe 5mg duas vezes por dia.
(ii) Everolimus: Everolimus é um inibidor de mTOR administrado oralmente e os dados clínicos sobre a sua utilização no carcinoma metastático de células renais são principalmente de um estudo clínico internacional multicêntrico randomizado e controlado de fase III relatado no Lancet em 2008 (estudo RECORD-1).
 (estudo RECORD-1). Os doentes com carcinoma renal avançado que progrediram após o tratamento com sunitinib ou sorafenib foram tratados com everolimus e placebo numa proporção de 2:1, respectivamente.
A mediana estatística final do tempo de sobrevivência sem progressão foi de 4,9 meses e 1,9 meses, respectivamente
(HR, 0,33; P <0,001), com 80 cruzamentos para o grupo everolimus após a progressão no grupo placebo, resultando numa diferença não significativa no tempo médio de sobrevivência entre os dois grupos de 14,8 e 14,4 meses, respectivamente.
Os tempos médios de sobrevivência dos dois grupos não foram, portanto, significativamente diferentes aos 14,8 meses e 14,4 meses respectivamente. Os efeitos adversos comuns da everolimus eram gastrite, erupção cutânea e mal-estar. A eficácia e segurança da everolimus como terapia de segunda linha orientada após falha da terapia TKI foi demonstrada num estudo clínico de registo multicêntrico (Estudo L2101) na China, com uma taxa de controlo da doença de 61%, tempo de sobrevivência sem progressão mediana de 6,9 meses, taxa de benefício clínico de 66%, taxa de sobrevivência de 1 ano de 56% e taxa de sobrevivência sem progressão de 1 ano de 36%.
Com base nos resultados dos ensaios clínicos acima referidos, everolimus é recomendado como tratamento de segunda linha para o carcinoma metastático de células renais após falha da terapia TKI, especificamente everolimus 10mg uma vez por dia.
Sorafenibe: o sorafenibe é o primeiro inibidor de tirosinase multi-target receptor comercializado para o carcinoma metastático de células renais e tem duplo efeito anti-tumoral: inibe a via de sinalização RAF/MEK/ERK por um lado, e actua sobre VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT-3, MET e outros alvos para inibir o crescimento de tumores por outro lado.
Em 2009, o Journal of Clinical Oncology relatou um estudo clínico fase II de sorafenibe versus TNF-α 1:1 no tratamento de primeira linha do carcinoma celular límpido renal metastásico. 189 pacientes foram inscritos, com sorafenib 400 mg duas vezes por dia e TNF-α 9 milhões de U três vezes por semana, e a dose poderia ser aumentada para 600 mg duas vezes por dia após a progressão no grupo do sorafenibe.
 O grupo sorafenibe pode ser aumentado para 600 mg duas vezes por dia após a progressão e o grupo interferon pode ser passado para o grupo sorafenibe após a progressão. O tempo médio de sobrevivência sem progressão para sorafenib e TNF-α foi de 5,7 meses e 5,6 meses, respectivamente.
O grupo sorafenibe tinha melhores resultados de qualidade de vida e era melhor tolerado, com taxas de contracção tumoral de 68,2 e 39,0, respectivamente. As directrizes NCCN não recomendam actualmente sorafenib para o tratamento de primeira linha do carcinoma de células claras renais devido à falta de grandes estudos validados e à crescente disponibilidade de medicamentos alternativos, e utilizam-no principalmente como tratamento de segunda linha. Foi realizado um estudo multicêntrico nacional de 845 doentes com carcinoma de células renais avançadas tratados com sorafenibe de primeira linha ou sunitinibe.
Uma análise retrospectiva dos factores de sobrevivência e prognóstico após tratamento com sorafenibe ou sunitinibe mostrou que o tempo de sobrevivência mediano sem progressão nos grupos sorafenibe e sunitinibe foi de 11,1 meses e 10,0 meses, respectivamente (p = 0,028), sem diferença no tempo de sobrevivência mediano global entre os dois grupos, ambos com 24 meses. O sorafenib ainda é recomendado como tratamento de primeira linha para alguns doentes com carcinoma de células renais na China devido à sua boa tolerância e à elevada eficiência demonstrada nas populações asiáticas.
Em 2009, o Journal of Clinical Oncology relatou um estudo clínico aleatório e controlado fase III de 903 pacientes com carcinoma renal claro avançado que tinham falhado a terapia de primeira linha (esmagadoramente citocina) e tinham sido tratados com sorafenibe e placebo durante pelo menos 8 meses com uma pontuação ECOG de 0 a 1. O tempo médio de sobrevivência foi de 17,8 meses e 14,3 meses para os dois grupos (HR = 0,78, p=0,029).
Em 2006, JCO relatou um estudo retrospectivo de 63 pacientes com carcinoma de células renais metastásicas que tinham progredido após a terapia com citocinas que receberam sunitinib em segunda linha.
 Numa revisão JCO de 2006, 63 pacientes com carcinoma de células renais que tinham progredido após terapia com citocinas foram tratados com sunitinib em segunda linha, com uma taxa de eficácia de 40 e um tempo de sobrevivência mediano de 8,7 meses sem progressão. Do mesmo modo, em 2006, JAMA relatou um estudo retrospectivo de 106 pacientes com uma taxa de eficácia de 34 e um tempo de sobrevivência mediano de 8,3 meses sem progressão.
Em 2016, Lancet Oncol relatou os resultados finais do estudo METEOR, no qual pacientes com carcinoma de células renais claras que tinham progredido após tratamento de primeira linha VEGFR-TKI receberam 1:1 cabozantinib versus everolimus, com tempos médios de sobrevivência de 21,4 meses e 16,5 meses, respectivamente. meses e 16,5 meses, respectivamente (HR 0,66, 95
CI 0,53 a 0,83, p=0,000 26), também com tempos de sobrevivência sem progressão significativamente melhorados de 17 e 3, respectivamente.
O cabozantinib ainda não foi aprovado para comercialização na China, mas com base nos resultados dos ensaios clínicos estrangeiros acima referidos, o cabozantinib é recomendado como tratamento de segunda linha para o carcinoma metastático das células renais após falha da terapia TKI, especificamente cabozantinib 60mg uma vez por dia.
(vi) Nabritumomab: Os resultados do estudo CheckMate 025 de 2015 mostraram que em doentes com carcinoma de células renais claras que tinham progredido após 1-2 tratamentos, os tempos médios de sobrevivência foram de 25,0 meses e 19,0 meses para o nabritumomab e everolimus, respectivamente, numa base de 1:1.
O tempo médio de sobrevivência foi de 25,0 meses e 19,6 meses para o nabritumomab e everolimus a 1:1, com taxas de eficácia de 25 e 5, respectivamente, e tempos de sobrevivência sem progressão mediana de 4,6 meses e 4,4 meses, respectivamente. As taxas de eventos adversos de 3/4 graus foram de 19 e 37, respectivamente.
(vii) Lenvatinib + everolimus: Em 2016, Lancet Onco relatou os resultados de um estudo clínico fase II de lenvatinib em combinação com everolimus para o tratamento da segunda linha do carcinoma de células claras renais. 153 pacientes foram aleatorizados para lenvatinib em combinação com everolimus, lenvatinib sozinho e lenvatinib em combinação com everolimus.
 O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 14,6 meses no grupo combinado e de 5,5 meses no grupo everolimus, com um tempo médio de sobrevivência de 25,5 meses no grupo combinado e de 25,5 meses no grupo everolimus, respectivamente.
O tempo médio de sobrevivência sem progressão no grupo combinado e everolimus foi de 14,6 meses e 5,5 meses, respectivamente, com tempos médios de sobrevivência de 25,5 meses e 15,4 meses, respectivamente.
O tempo médio de sobrevivência no grupo de monoterapia lenvatinib foi de 18,4 meses.
O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 7,4 meses e 4,2 meses para o pegaptanibe versus placebo num ensaio de fase III de 202 pacientes que progrediram após tratamento com citocinas com pegaptanibe na terapia de primeira linha. Num outro estudo da fase II de 56 pacientes, o pegaptanibe foi eficaz em 27 e o tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 7,5 meses para os pacientes que falharam o sunitinib ou bevacizumab e de 2,5 meses para os pacientes que falharam o bevacizumab.
O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 7,5 meses e a taxa de sobrevivência de 2 anos foi de 43.
Ticlomox: O Ticlomox foi utilizado como tratamento de segunda linha para doentes com carcinoma renal que falharam o sunitinibe, com um tempo de sobrevivência mediano sem progressão de 4,28 meses e
tempo médio de sobrevivência de 12,27 meses.
Tivozanibe: O tivozanibe é um inibidor da tirosina quinase que inibe a fosforilação do VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3 e o crescimento de outras quinases, incluindo o c-KIT e PDGFRβ, bem como de várias células tumorais, incluindo o carcinoma das células renais humanas. Para pacientes adultos com carcinoma renal avançado recorrente ou refractário após 2 ou mais tratamentos sistémicos prévios. Dose recomendada: 1,34 mg uma vez por dia com o estômago vazio ou com uma refeição durante 21 dias, parando durante 7 dias (ciclo de 28 dias) até que a doença progrida ou ocorra uma toxicidade inaceitável. Em doentes com insuficiência hepática moderada, a dose deve ser reduzida para 0,89 mg após 21 dias de tratamento e depois interrompida durante 7 dias (ciclo de 28 dias).
 Quadro 14 Estratégias de tratamento com medicamentos para o carcinoma de células renais claras metástáticas ou incontestáveis
(recomendado para estudos clínicos de primeira escolha em qualquer uma das seguintes situações)
Estratificação do estado de tratamento Recomendação de peritos de nível I Recomendação de peritos de nível II Recomendação de peritos de nível III
 Tratamento de primeira linha
 Risco baixo a intermédio
 Pabrolizumab + axitinibe
 Avelumab + axitinibe
 Axitinib pabrolizumab + lenvatinib cabozantinib alta dose interleucina-2 nabritumomab + cabozantinib nabritumomab + epirimab pegaptanib sunitinib   
 Risco elevado
 Pabrolizumab + axitinibe
 Avelumab + axitinibe
 Axitinib Pabrolizumab + lenvatinib Pezopanib Pezopanib Interleucina-2 Nabritumomab + Cabozantinib Sunitinib Tesilomus Nabritumomab + Ipilimumab Cabozantinib  
 Terapia da linha de fundo 
 Cabozantinib
 Acitretinib
 Bevacizumab Navulizumab lenvatinib + everolimus sorafenib Navulizumab + Ipilimumab Pabrolizumab + Axitinib Interleukin-2 em dose elevada Everolimus para sirolimus Prazopanib Sunitinib Tivozanib Avirumab + Axitinib 
  Terapia sistémica para o carcinoma de células renais não claras: Os doentes com carcinoma de células não claras avançado carecem de ensaios clínicos controlados e randomizados a granel devido ao tamanho reduzido das amostras. Estudos clínicos alargados de sunitinib, sorafenib e everolimus, bem como estudos de fase II em pequenas amostras, demonstraram que estes agentes visados são eficazes no tratamento do carcinoma de células renais não claras, mas a sua eficácia é inferior à do carcinoma de células renais claras (Quadro 15).
Quadro 15 Estratégias de tratamento com medicamentos para o carcinoma de células renais metastásicas ou não claras
(recomendado como primeira escolha para estudos clínicos em qualquer uma das seguintes situações)
 Estratificação do estado de tratamento Recomendação de peritos de nível I Recomendação de peritos de nível II Recomendação de peritos de nível III
 Tratamento de primeira linha
 Carcinoma ductal não colector
 Estudos clínicos Sunitinib (Evidência 2A) Everolimus (Evidência 2A) Tesilomus (Evidência 2A) Cabozantinib (Evidência 2A)
 Sorafenibe pegaptanibe axitinibe 
 Coleta de carcinoma ductal
 Estudos clínicos
 Estudos clínicos
 Gemcitabine + cisplatina
 Sorafenibe + gemcitabina + cisplatina
 
 
 Sunitinib: A maioria dos estudos em carcinoma de células renais não claras são actualmente estudos clínicos de fase II.
Num estudo envolvendo 31 doentes, o sunitinibe teve uma taxa de eficácia de 36 e um tempo médio de sobrevivência sem progressão de 6,4 meses para o carcinoma celular não claro.
Num outro estudo envolvendo 53 pacientes, a eficácia do sunitinib/sorafenib foi de 23, com um tempo médio de sobrevivência sem progressão de 6,4 meses.
No estudo ASPEN, 108 pacientes com carcinoma primário de células não claras foram aleatorizados para receber sunitinib e everolimus, e o tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 10,6 meses.
A sobrevivência sem progressão mediana foi de 8,3 e 5,6 meses para o sunitinib e everolimus, respectivamente.
 O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 8,3 meses e 5,6 meses para os grupos de baixo e médio risco, respectivamente.
O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 14,0 meses versus 5,7 meses e 6,5 meses versus 4,9 meses para os grupos de baixo e médio risco, respectivamente; everolimus teve uma ligeira mas não estatisticamente significativa vantagem no grupo de alto risco (4,0 meses versus 6,1 meses). No estudo ESPN, 68 pacientes foram aleatorizados para receberem sunitinib e everolimus.
No estudo ESPN, 68 pacientes foram randomizados para sunitinib e everolimus, com um tempo médio de sobrevivência sem progressão de 6,1 meses e 4,1 meses no grupo de tratamento de primeira linha, respectivamente.
No estudo ESPN, 68 pacientes foram aleatorizados a sunitinib e everolimus.
(P=0.18).
Axitinib: A eficácia e segurança do axitinib em doentes com carcinoma de células renais não claras não é clara, e os estudos estão em curso. 3) Sorafenib: Num estudo clínico retrospectivo de fase II, 53 doentes com carcinoma de células renais não claras receberam sulforafano.
Os doentes com carcinoma renal celular claro tratados com sunitinibe ou sorafenibe tiveram uma taxa de eficácia de 10, um tempo médio de sobrevivência sem progressão de 8,6 meses e um tempo médio de sobrevivência de 19,6 meses.
Bevacizumab: Um estudo clínico de fase II mostrou que 41 doentes com carcinoma papilífero renal tratado com bevacizumab + erlotinib, 19 dos quais tinham recebido pelo menos uma terapia sistémica, tinham uma taxa de eficácia de 60 para doença muscular lisa hereditária e carcinoma de células renais e 29 para carcinoma papilífero disseminado, com um tempo médio de sobrevivência sem progressão de 24,2 meses e 24,2 meses para carcinoma papilífero disseminado, respectivamente.
O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 24,2 meses e 7,4 meses, respectivamente.
Num outro estudo clínico de fase II, 34 pacientes com carcinoma primário de células não claras tratados com bevacizumab + everolimus tiveram uma sobrevida média de 11,0 meses sem progressão e uma sobrevida global de 18,5 meses, respectivamente, com uma taxa de eficácia de 29.
Cabozantinib: A eficácia e segurança do cabozantinib em doentes com carcinoma de células renais não claras não é clara e os estudos estão em curso.
 Erlotinib: Num estudo clínico de fase II, 41 pacientes com carcinoma papilífero renal foram tratados com bevacizumab + erlotinibe, 19 dos quais tinham recebido pelo menos uma terapia sistémica, com uma taxa de eficácia de 60 para doença muscular lisa hereditária e carcinoma de células renais e 60 para carcinoma papilífero disseminado.
O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 24,2 meses e 7,2 meses para doença muscular lisa hereditária e carcinoma de células renais, respectivamente.
O tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 24,2 meses e 7,4 meses, respectivamente.
Everolimus: Num estudo clínico de fase II, 34 pacientes com carcinoma primário de células não claras tratados com bevacizumab + everolimus tiveram uma sobrevida mediana sem progressão de 11,0 meses e uma sobrevida global de 18,5 meses, respectivamente, com uma eficácia de 29.
Eficiência 29.
Lenvatinib + everolimus: A eficácia e segurança do lenvatinib + everolimus em doentes com carcinoma de células renais não claras não é clara e os estudos estão em curso.
Navulizumab: A eficácia e segurança do navulizumab em doentes com carcinoma de células renais não claras não é clara e os estudos estão em curso.
Pepozopanibe: Num estudo italiano retrospectivo, 37 pacientes com carcinoma de células renais não claras foram tratados com pepozopanibe na primeira linha.
A média de sobrevivência sem progressão e de sobrevivência global foi de 15,9 meses e 17,9 meses, respectivamente.
O tempo médio de sobrevivência sem progressão e de sobrevivência global foi de 15,9 meses e 17,3 meses, respectivamente.
Tesilomox: Um ensaio ARCC retrospectivo mostrou um tempo médio de sobrevivência de 11,6 meses para o tesilomox em carcinoma de células não claras, com tesilomox recomendado como classe I para grupos de alto risco com classificação MSKCC.
Quimioterapia: em sarcomatóides e RCC rapidamente progressivo uma combinação de gemcitabina
 Um regime de combinação de doxorubicina e doxorubicina pode ser uma opção, especificamente a doxorubicina
(50 mg/m2) e gemcitabina (1500 ou 2000 mg/m2) durante 30 minutos a cada 2-3 semanas, suportadas pelo factor de estimulação das colónias de granulócitos.
Radioterapia paliativa
A radioterapia paliativa pode ser utilizada para aliviar a dor e melhorar a qualidade de vida em doentes com recidiva local de camas tumorais, metástases linfonodais regionais ou distantes, metástases ósseas ou pulmonares.
Princípios de tratamento para sítios específicos de metástases
Os locais comuns de metástases no carcinoma das células renais são as metástases pulmonares (45,2%), ósseas (29,5%) e linfonodais.
(29,5%), gânglios linfáticos (21,8%), fígado (20,3%), glândula adrenal (8,9%), cérebro (8,1%) e retroperitoneu (6,9%). Entre elas, as metástases no fígado, osso e cérebro têm algumas características especiais em termos de gestão devido às suas características, tais como compressão de nervos ou tecidos periféricos, sério impacto na qualidade de vida e mau prognóstico.
Metástases ósseas do carcinoma de células renais: As metástases ósseas do carcinoma de células renais encontram-se principalmente na coluna vertebral, pélvis e ossos proximais das extremidades, e o principal sintoma é a dor progressiva no local da lesão. Estes pacientes devem ser tratados com uma combinação de medicamentos específicos, cirurgia, radioterapia e agentes osteoprotectores.
De acordo com o protocolo de tratamento NOMS (Neurologic, Oncologic, Mechanical and Systemic) para metástases espinais, SBRT ou cirurgia combinada com SBRT é recomendado para metástases vertebrais, incluindo carcinoma de células renais, que não são sensíveis à radioterapia convencional. Na literatura, a SBRT para metástases vertebrais de carcinoma de células renais demonstrou ter uma taxa de controlo local de 1 ano de ∼71
 A taxa de controlo da dor de 1 ano chega a 82, e a incidência de efeitos secundários graves de grau 3 ou mais é de apenas 0 a 2.
A ressecção cirúrgica de metástases isoladas ou portadoras de peso pode ser considerada; a fixação interna profiláctica pode ser utilizada para evitar eventos relacionados com ossos em pacientes com metástases ósseas portadoras de peso em risco de fractura. A cirurgia é recomendada para pacientes que tenham uma fractura patológica ou compressão da medula espinal e que satisfaçam os três critérios seguintes.
(i) espera-se que o paciente sobreviva >3 meses; (ii) o paciente está em boas condições físicas; e (iii) a qualidade de vida do paciente será melhorada após a cirurgia para facilitar uma terapia, radioterapia e cuidados mais específicos. A vertebroplastia percutânea pode ser utilizada para tratar a destruição osteolítica da coluna vertebral e o colapso patológico do corpo vertebral, para melhorar a rigidez e forçar a compressão no local metastásico e para aliviar a dor local. A radioterapia paliativa local de baixa dose é útil no alívio de dolorosas metástases ósseas. Além disso, o uso concomitante de agentes osteoprotectores, incluindo bisfosfonatos e denosumabe e rádio-223, pode reduzir a incidência de eventos relacionados com os ossos.
Uma análise de subgrupo do estudo METEOR na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica de 2016 mostrou que dos 658 pacientes com carcinoma renal avançado incluídos no estudo METEOR, 142 tinham metástases ósseas e 112 destes pacientes tinham metástases ósseas e viscerais. Os resultados mostraram que o tempo médio de sobrevivência sem progressão para doentes com metástases ósseas foi de 7,4 meses após o tratamento com cabozantinibe, em comparação com 2,7 meses no grupo everolimus, enquanto que para doentes com metástases ósseas e viscerais, o tempo médio de sobrevivência sem progressão foi de 5,6 meses e 1,9 meses após o tratamento com cabozantinibe ou everolimus, respectivamente, sugerindo que o cabozantinibe pode ser adequado para o tratamento de doentes com metástases ósseas de carcinoma de células renais.
Metástases cerebrais do carcinoma de células renais: a radioterapia é mais eficaz do que o tratamento cirúrgico das metástases cerebrais, e a radioterapia pode ser utilizada para tratar múltiplas metástases cerebrais, e em combinação com dexametasona
 e desidratantes podem encolher significativamente a zona do tumor e edema e aliviar os sintomas de hipertensão intracraniana e outros sintomas neurológicos. Para pacientes em boas condições físicas com metástases cerebrais simples (menos de 3 metástases, diâmetro máximo de metástases inferior a 3 cm), radioterapia estereotáxica (γ-knife, X-knife, radioterapia conformal 3D, radioterapia conformal de intensidade modulada) ou cirurgia cerebral combinada com radioterapia é preferível; para pacientes com múltiplas metástases cerebrais (>3 metástases, diâmetro máximo de metástases >3 cm), pode ser considerada a radioterapia craniana inteira. Para pacientes com múltiplas metástases cerebrais (>3 metástases cerebrais e o maior diâmetro das metástases cerebrais >3cm), a radioterapia craniana inteira pode ser considerada.
Os doentes com metástases hepáticas de carcinoma de células renais têm geralmente um prognóstico fraco e devem ser considerados primeiro para a terapia medicamentosa sistémica orientada. Se a terapia sistémica não for eficaz, o tratamento local das metástases hepáticas, tais como a terapia de ablação, a quimioembolização da artéria transhepática, a SBRT e a terapia de ultra-sons focalizada de alta intensidade, pode ser considerado como parte de um tratamento abrangente para melhorar o controlo local das metástases hepáticas. O tratamento por si só tem pouco significado.
VII. Acompanhamento
O acompanhamento de rotina inclui: ①History. ② Exame físico. (3) Testes laboratoriais, incluindo rotina de urina, rotina de sangue, nitrogénio ureico, creatinina, taxa de filtração glomerular, desidrogenase láctica, função hepática, fosfatase alcalina e soro de cálcio. Se houver um aumento anormal da fosfatase alcalina e/ou sinais de metástases ósseas, tais como dor óssea, será necessário um scan ósseo. (iv) TAC do tórax. (5) Os pacientes com sinais ou sintomas neurológicos agudos de tumores renais devem fazer uma TC ou ressonância magnética da cabeça ou da medula espinal imediata, com base na síndrome segmentar apropriada.
(i) Acompanhamento pós-operatório.
Os pacientes com carcinoma renal em fase pT1N0/NxM0 que tenham sido submetidos a cirurgia devem ser acompanhados no prazo de 3-12 meses após a cirurgia.
 TC ou MRI abdominal como película de base dentro de 3 a 12 meses após a cirurgia, e depois uma vez por ano durante 3 anos consecutivos para a ecografia de imagem abdominal, TC ou MRI, e uma vez por ano durante 3 anos consecutivos para a TC do tórax para determinar a presença de metástases pulmonares. Para pacientes com carcinoma de células renais pT2-4N0/NxM0 tratados com cirurgia, o prazo para a imagiologia foi alterado para uma vez de 6 em 6 meses durante pelo menos 3 anos, e depois uma vez por ano.
(ii) Acompanhamento de doentes tratados localmente.
Para pacientes com carcinoma de células renais em fase pT1aN0/NxM0 que tenham sido submetidos a tratamento local, tal como congelamento e radiofrequência, a TC ou RM abdominal deve ser realizada como uma película de base dentro de 3-6 meses após a cirurgia e uma vez por ano a seguir (incluindo imagens abdominais e torácicas); se se verificar que a lesão renal original aumentou de tamanho, um novo aumento, ou que aparece uma nova lesão durante o seguimento, será necessária uma biopsia da lesão.
(iii) Acompanhamento de doentes com doença avançada.
Para pacientes com carcinoma de células renais recorrente/metastásico em estádio IV que recebem terapia sistémica, as imagens de TC ou RM de todas as lesões avaliáveis (lesões maiores que 1 cm de diâmetro máximo) em todo o corpo devem ser realizadas como uma película de base antes da terapia sistémica, se possível, e as mesmas imagens devem ser realizadas a cada 6 a 16 semanas depois, para comparar a alteração no tamanho e número de lesões de acordo com a condição e o plano de tratamento para avaliar o A mesma imagem deve ser realizada a cada 6 a 16 semanas para comparar o tamanho e o número de lesões para avaliar a eficácia da terapia sistémica.
 Apêndice
Grupo de Desenvolvimento e Validação das Directrizes para o Tratamento do Cancro do Rim (Edição 2022)
(por último, por ordem de nome)
 Chefe de equipa: Zhang Xu
Membros: Ma Jianhui, Wang Wo, Wang Xiaoying, Tian Aiping, Xing Nianzeng, Liu Yuguo, Xu Chuanliang, Li Fang, Li Xiao, He Liru.
Liu Yuguo, Xu Chuanliang, Li Fang, Li Xiao, He Liru, Song Yan, Zhang Wenjie, Zheng Shan, Zheng Cuiling, Fang Hui, Huang Jian, Sheng Xinan, Han Sujun, Liao Jing