Directrizes para a gestão da anemia hemolítica auto-imune
(Edição 2022)
I. Visão Geral
A anemia hemolítica auto-imune (AIHA) é um grupo de anemias hemolíticas em que a função imunitária anormal leva à hiperfunção de células B que produzem anticorpos para os seus próprios glóbulos vermelhos, que atraem auto-anticorpos e/ou complemento, resultando em destruição acelerada e redução da esperança de vida dos glóbulos vermelhos. A incidência anual da AIHA tem demonstrado ser (0,8-3,0)/100.000. De acordo com a temperatura óptima para a reacção entre auto-anticorpos e glóbulos vermelhos, a AIHA pode ser dividida em tipo de anticorpo quente (37°C, 60-80%), tipo de anticorpo frio (20-20%), e tipo de anticorpo frio (20-30%).
A AIHA pode ser dividida em tipo de anticorpo quente (37°C, 60-80%), tipo de anticorpo frio (20°C, 20-30%) e tipo de anticorpo misto quente e frio (cerca de 5%).
（AIHA está dividido em tipos primários e secundários. Aproximadamente 50% dos anticorpos quentes AIHA são secundários a doenças hematopoiéticas e linfoproliferativas tais como leucemia linfocítica crónica, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, doença de Castleman, mielofibrose, tumores sólidos, distúrbios imunitários, infecções, medicamentos, distúrbios de imunodeficiência primária, gravidez e transplante de células estaminais hematopoiéticas pós-alogénicas.
Critérios de diagnóstico e dactilografia
(i) Critérios de diagnóstico.
O nível de hemoglobina preenche os critérios para a anemia.
Autoanticorpos de eritrócitos são detectados.
Pelo menos um dos seguintes é satisfeito: percentagem de reticulócitos>4 ou valor absoluto>120×109/L; proteína de pérola conjugada<100 mg/L; bilirrubina total ≥17.1μ
mol/L (bilirrubina não conjugada predominantemente elevada).
(ii) Datilografia.
Dependendo de a causa ser clara ou não, existem duas categorias: secundária e primária.
De acordo com a temperatura ideal para os auto-anticorpos se ligarem aos glóbulos vermelhos, existem tipos de anticorpos quentes, tipos de anticorpos frios (incluindo a síndrome de aglutinina fria (CAS) e hemoglobinúria fria paroxística (PCH)) e tipos mistos.
Com base nos resultados dos testes de auto-anticorpos aos glóbulos vermelhos, existem os tipos autoanticorpos positivos e autoanticorpos negativos. O autoanticorpo AIHA negativo é diagnosticado quando os sintomas clínicos são consistentes com anemia hemolítica, com excepção de outras anemias hemolíticas, e quando a terapia imunossupressora é eficaz.
(iii) Anemia hemolítica hemolítica auto-imune por anticorpos quentes.
Sinais clínicos e laboratoriais de anemia hemolítica, tais como mal-estar, palidez, icterícia, esplenomegalia, etc. e provas laboratoriais tais como aumento da bilirrubina sérica indirecta, aumento da lactato desidrogenase sérica, diminuição da proteína de esferas de ligação e aumento dos valores absolutos de reticulócitos.
Um teste directo positivo da globulina anti-humana (teste de Coombs) é normalmente IgG, IgG+C3 e ocasionalmente IgA.
Se o teste de Coombs for negativo (incluindo IgG, IgM, C3), mas o quadro clínico for consistente, a terapia imunossupressora como adrenocorticosteróides é eficaz, e outras anemias hemolíticas podem ser excluídas, AIHA com um teste de Coombs negativo pode ser considerada. 4. Doenças auto-imunes como o lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide e colite ulcerosa precisam de ser excluídas.
Doenças auto-imunes tais como lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, colite ulcerosa ou outras doenças tais como tumores do sistema linfático (incluindo tumores crónicos do sistema linfático) devem ser excluídas.
(iv) Síndrome de aglutinina fria.
(iv) Síndrome de aglutinina fria.
Manifestações clínicas e laboratoriais consistentes com anemia hemolítica: cianose dos aurículos, pontas nasais e dedos num ambiente frio, que desaparece com o aquecimento; podem estar presentes sinais de anemia ou icterícia; testes laboratoriais revelam bilirrubina elevada e episódios recorrentes de hemoglobinúria.
O teste de aglutinina a frio é positivo.
O teste directo de Coombs é quase sempre um complemento do C3.
(v) Hemoglobinúria fria paroxística.
Descobertas clínicas e laboratoriais consistentes com anemia hemolítica: por exemplo, episódios de hemoglobinúria após exposição ao frio, episódios de anemia rapidamente progressiva, bilirrubina elevada em testes laboratoriais, episódios recorrentes de hemoglobinúria com hemoglobinúria contendo ferro, etc.
Teste hemolítico positivo de hemólise a frio.
O teste directo de Coombs é positivo para o complemento tipo C3.
Apresentação clínica
As manifestações clínicas da AIHA são diversas, com grande variabilidade na velocidade de início, grau de hemólise e curso da doença. As manifestações clínicas de anemia e hemólise estão frequentemente presentes, e a AIHA secundária está frequentemente associada a manifestações clínicas da doença primária.
(i) Sintomas típicos.
Podem estar presentes sinais de hemólise, tais como fraqueza, anemia, icterícia, alteração na cor da urina, esplenomegalia, etc. Os doentes com crise hemolítica podem apresentar dores nas costas, arrepios, febre alta, síncope, hemoglobinúria, etc.
A palidez e icterícia são observadas em cerca de 1/3 dos pacientes.
A esplenomegalia está presente em mais de metade dos casos e é normalmente suave a moderadamente alargada, moderadamente firme e não dolorosa. Em casos primários de AIHA, cerca de 1/3 têm hepatomegalia leve, que é moderadamente firme e não dolorosa, sendo raro o alargamento acentuado.
Os gânglios linfáticos são aumentados em apenas 23 pacientes com AIHA primária e 37 pacientes com AIHA secundária a uma doença do sistema linfo-reticular.
(ii) Sintomas concomitantes.
1. anticorpos quentes AIHA: Na sua maioria secundários a outras doenças, frequentemente com sinais da doença primária para além dos sinais típicos de hemólise, e podem ser acompanhados de fígado e baço aumentados, icterícia e gânglios linfáticos aumentados. Quando o início da doença é rápido, pode haver anemia, febre alta, calafrios, dores nas costas, vómitos, diarreia, e dor de cabeça, irritabilidade e coma, se a anemia for significativa. Anticorpo frio tipo AIHA: síndrome da aglutinina fria: agravada pelo frio, manifestando-se frequentemente como cianose dos membros terminais.
Manifesta-se muitas vezes como cianose dos membros terminais, ou mesmo queimaduras por congelação e gangrena, e pode estar associada ao fenómeno de Raynaud.
3. hemoglobinúria fria paroxística: o início da hemoglobinúria ocorre minutos ou horas após um estímulo frio. Os ataques agudos podem incluir arrepios, febre alta, fraqueza generalizada, desconforto abdominal, dores musculares nas costas e membros inferiores, náuseas e vómitos durante várias horas ou dias. Pode ser acompanhada de esplenomegalia, hiperbilirrubinemia e, em ataques repetidos, ferritinúria. A sífilis pode ser acompanhada pelo fenómeno de Raynaud e, em alguns casos, pela urticária.
Testes complementares
(i) Análise de células sanguíneas periféricas.
O quadro do sangue periférico mostra vários graus de redução da hemoglobina, e a anemia é geralmente orto
A percentagem e o valor absoluto dos reticulócitos são significativamente mais elevados. A contagem de glóbulos brancos é normal ou ligeiramente elevada, e as plaquetas são normais ou elevadas.
(ii) Citomorfologia da medula óssea.
A imagem da medula óssea é caracteristicamente juvenil, proliferativa com uma relação granulócitos/vermelhos invertidos e ocasionalmente ligeiras alterações megaloblásticas. Em caso de crise de remessa, a medula óssea é hipoproliferativa, com uma diminuição das células sanguíneas inteiras e dos reticulócitos.
(iii) Exame bioquímico.
Pode ser observada bilirrubina sérica total elevada, predominantemente bilirrubina indirecta, lactato desidrogenase elevada, e diminuição da globulina conjugada em hemólise aguda, mas estas são não-específicas.
(iv) Testes específicos.
Teste de autoanticorpos de eritrócitos.
O teste directo de antiglobulina (DAT) detecta auto-anticorpos à membrana dos glóbulos vermelhos cobertos. A temperatura óptima de ligação dos auto-anticorpos quentes aos eritrócitos é de 37 °C, e a temperatura óptima de ligação dos auto-anticorpos frios aos eritrócitos é de 0-5 °C.
O teste indirecto de antiglobulina (IAT) detecta anticorpos quentes livres no soro.
O teste da aglutinina fria detecta aglutininas frias no soro. As aglutininas frias são anticorpos frios do tipo IgM que se ligam melhor aos eritrócitos a uma temperatura de 0 a 5°C. O CAS é diagnosticado quando a potência de aglutinina fria>1:32. O DAT para CAS é positivo para o complemento C3.
O anticorpo D-L é uma hemolisina fria do tipo IgG que se liga aos eritrócitos a 0-4°C e adsorve o complemento, mas não hemólise; a hemólise ocorre a 30-37°C. Um teste positivo de hemólise fria para PCH está associado a um resultado positivo de DAT para o complemento C3.
Etologia.
O diagnóstico foi de AIHA primária na ausência de doença subjacente e AIHA secundária na presença de doença subjacente (Quadro 1).
Quadro 1 Causas comuns da anemia hemolítica auto-imune secundária
Perturbações linfoproliferativas
Tumor sólido/doença auto-imune dos cistos dérmicos dos ovários
Infecção
Imunodeficiência
Drogas
Leucemia linfocítica crónica Outro linfoma não-Hodgkin
Linfoma de Hodgkin por gamaglobulinemia monoclonal significativa não denominada
Síndrome auto-imune linfoproliferativa
Lúpus eritematoso sistémico Tiroidite de Hashimoto Colite ulcerativa
Infecções por micoplasma infecções por EBV
Infecções por citomegalovírus Infecções por microvírus
Infecções pelo vírus da imunodeficiência humana Infecções pelo vírus da hepatite
Infecções por rotavírus e outros enterovírus Infecções por adenovírus
Vírus sincítico respiratório e infecções por vírus da gripe
Doenças imunodeficientes das variantes comuns Doenças imunodeficientes combinadas primárias
Analógicos puros: fludarabina, cladribina Cefalosporinas: ceftetan, ceftriaxona Piperacillin
Inibidores da beta-lactamase: tazobactam, sulbactam
Imunização extracontratual do grupo sanguíneo
Hemólise crónica após transfusão de células estaminais hematopoiéticas alogénicas/transplante de órgãos sólidos para incompatibilidade de grupos sanguíneos
V. Diagnóstico diferencial
(i) Hemoglobinúria paroxística do sono.
É semelhante à hemoglobinúria fria paroxística, mas ocorre após o sono e não está associada a estímulos frios, e pode ser diferenciada destes últimos por um teste de hemólise fria negativa e teste de hemólise ácida positiva e teste de água açucarada.
(ii) Púrpura trombocitopénica trombótica.
É uma hemólise microangiopática com um teste de globulina negativo anti-humano e um grande número de células líticas para além de pequenas células esféricas irregulares circunscritas no esfregaço de sangue.
(iii) Esferocitose hereditária.
É uma forma de anemia hemolítica com defeitos congénitos nas membranas dos eritrócitos e caracteriza-se por anemia, icterícia e esplenomegalia.
(iv) Outras doenças que podem causar o fenómeno de Raynaud.
Há semelhanças com a AIHA na medida em que ambas têm cianose das extremidades terminais, mas a primeira não está associada ao frio e tem um teste de condensação negativa.
VI. Tratamento
(i) Tratamento de apoio.
A presença de auto-anticorpos na AIHA torna a correspondência cruzada mais difícil e aumenta o risco de reacções transfusionais hemolíticas devido a anticorpos homólogos.
O momento da transfusão deve ser baseado no grau de anemia, na presença ou ausência de sintomas significativos, e na rapidez com que esta ocorre. Em doentes com anemia hemolítica aguda, aqueles que podem excluir anticorpos homozigotos no início de sintomas graves devem ser imediatamente transfundidos com glóbulos vermelhos. Na anemia crónica, a transfusão não é necessária se a hemoglobina for superior a 70 g/L; se a hemoglobina estiver entre 50 e 70 g/L, a transfusão pode ser apropriada se houver sintomas intoleráveis; se a hemoglobina for inferior a 50-70 g/L, a transfusão deve ser administrada.
Teste de auto-anticorpos contra a especificidade dos grupos sanguíneos ABO e Rh, selecção de dadores e compatibilidade cruzada. Se o cruzamento não for uma correspondência perfeita, utilizar o menos reactivo dos múltiplos espécimes para transfusão. Titulação lenta e observação atenta das reacções transfusionais.
Não salientar a utilização de glóbulos vermelhos lavados na ressuscitação.
A plasmaférese ou terapia imunossupressora pode ser indicada se a terapia convencional não for eficaz.
Tratamento.
Os glicocorticóides pré-transfusionais podem reduzir a incidência de reacções transfusionais.
O uso de glicocorticóides antes da transfusão pode reduzir a incidência de reacções transfusionais.
Além disso, deve ser dada atenção à alcalinização e diurese, desamarelamento biliar, e equilíbrio electrolítico.
(ii) Glucocorticoides.
Recomendado na ausência de contra-indicações ao uso de glucocorticóides. Dose inicial recomendada
A dose inicial recomendada é de 1 mg/(kg-d) à base de prednisona, que pode ser convertida em infusão intravenosa de dexametasona, metilprednisolona, etc., conforme o caso. Os glucocorticosteróides devem ser administrados até que o volume de eritrócitos seja
A dose inicial recomendada é de 1 mg/(kg-d) à base de prednisona.
Considerar a redução da dose. Se estes resultados não forem alcançados após 4 semanas de tratamento com a dose recomendada, recomenda-se a dosagem de segunda linha. A AIHA aguda severa pode requerer 100-200 mg/d de metilprednisolona durante 10-14 dias para controlar a doença.
A dose deve ser mantida durante 1 mês após a normalização da hemoglobina e depois afunilada. Monitorizar de perto os níveis de hemoglobina e os valores absolutos de reticulócitos durante este período. Considerar a suspensão dos glicocorticóides quando a dose de prednisona for reduzida para 5mg/d e a remissão continuar durante 2-3 meses.
O anticorpo frio AIHA é maioritariamente secundário e o tratamento é diferente do anticorpo quente AIHA.
(iii) Tratamento de segunda linha.
O tratamento de segunda linha é recomendado para (1) resistência aos glicocorticóides ou doses de manutenção superiores a 15 mg/d (à base de prednisona); (2) outras contra-indicações ou intolerância à terapia com glicocorticóides; (3) recidiva de AIHA; (4) AIHA refratária/pesada.
Os tratamentos de segunda linha incluem esplenectomia, rituximab, ciclosporina A e imunossupressores citotóxicos.
Esplenectomia.
A esplenectomia pode ser considerada para o anticorpo quente refratário AIHA; não há indicadores para prever a eficácia da esplenectomia. Há um aumento da incidência de infecção após esplenectomia, mas não se pode excluir uma associação com imunossupressão. Outras complicações incluem trombose venosa, embolia pulmonar e hipertensão pulmonar.
Rituximab.
A dose de rituximab é de 375mg/(m2-d) para 4 doses nos dias 1, 8, 15 e 22. Foram também comunicadas doses mais pequenas de rituximab (100 mg/d) para reduzir a carga financeira dos pacientes e reduzir os efeitos adversos sem reduzir a eficácia. A monitorização dos níveis de linfócitos B pode orientar a gestão de complicações do rituximab incluindo infecção e leucoencefalopatia multifocal progressiva. O Rituximab deve ser utilizado em doentes com infecção pelo vírus da hepatite B que são efectivamente controlados por antivirais e estão em doseamento contínuo.
Imunossupressores citotóxicos.
Os mais utilizados são a ciclofosfamida, azatioprina e vincristina, que são geralmente eficazes a 40-60% e ainda são utilizados em combinação com glucocorticóides na maioria dos casos.
Os efeitos adversos da ciclosporina A incluem hiperplasia gengival, crescimento do cabelo, hipertensão, aumento da bilirrubina e diminuição da função renal. Como a ciclosporina A requer um nível sanguíneo eficaz para ser eficaz, recomenda-se que seja utilizada inicialmente em combinação com glucocorticóides. Tacrolimus e micofenolato também foram relatados para a AIHA refratária.
(iv) Tratamento da AIHA secundária.
A AIHA secundária requer um tratamento agressivo da doença primária e o resto do tratamento é o mesmo que para a AIHA primária.
A maior parte do anticorpo frio AIHA é secundário e é importante tratar a AIHA com isolamento concomitante.
(v) Outros medicamentos e tratamentos.
A imunoglobulina intravenosa é eficaz em alguns doentes com AIHA. A troca de plasma é eficaz para anticorpos IgM frios (80 % a 37°C).
Os anticorpos do tipo IgM são livres).
No entanto, não é eficaz para outros anticorpos quentes adsorvidos aos glóbulos vermelhos e traz consigo grandes quantidades de complemento.
VII. critérios de eficácia da AIHA
(i) Curado.
Em casos secundários à infecção, a AIHA é curada após a doença primária ter sido curada. Sem sintomas clínicos, sem anemia, DAT negativo, potência normal de aglutinina fria em CAS, teste negativo de hemólise a frio e calor em PCH.
(ii) Remissão completa.
Sem sintomas clínicos, contagem normal de eritrócitos, nível de hemoglobina e percentagem de reticulócitos, nível normal de bilirrubina sérica, DAT negativo e IAT.
(iii) Remissão parcial.
Sintomas clínicos largamente resolvidos, hemoglobina >80g/L, percentagem de reticulócitos <4, bilirrubina sérica total <34.2μmol/L. DAT negativo, ou ainda positivo mas significativamente menos potente do que antes.
(iv) Ineficaz.
Ainda com diferentes graus de anemia e sintomas hemolíticos e testes laboratoriais que não satisfazem os critérios de remissão parcial.
Anexo.
Guidelines for the Treatment of Autoimmune Haemolytic Anaemia (Edição 2022)
Grupo de Peritos em Escrita e Validação
(por ordem de sobrenome e traço)
Chefe de equipa: Huang Xiaojun
Membros: Wang Jing, Fu Haixia, Xu Lanping, Jiang Qian, Jiang Hao, Zhang Xiaohui, Yang Shenmiao, Zhang Yuanyuan, Jia Jinsong, Huang Xiaojun, Lu Jin