Wang Qiong1 Wang Yiping2 1 O Terceiro Hospital Popular de Chengdu 2 Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan Cirrose biliar primária (PBC) é uma doença inflamatória imuno-mediada dos pequenos canais biliares intra-hepáticos em que os canais biliares são destruídos por granulomas que levam à oclusão dos canais biliares e colangite persistente, resultando em fibrose hepática, cirrose, a menos que seja realizado um transplante hepático, e eventual insuficiência hepática. A doença é uma ocorrência comum em mulheres de meia-idade. É comum em mulheres de meia-idade, sem diferenças raciais, com diferenças geográficas, e é comum em mulheres europeias [1]. Wang Qiong, Departamento de Gastroenterologia, Chengdu Third People’s Hospital I. Diagnóstico de cirrose biliar primária Os pacientes com diagnóstico precoce têm quase sempre icterícia e xantomas da tampa. Com a popularidade dos testes de rastreio bioquímicos de rotina, a cirrose biliar primária sem icterícia está gradualmente a ser diagnosticada. O curso natural do PBC assintomático foi relatado pela primeira vez no início da década de 1970. Os doentes com AMA positivo confirmado tardiamente mas função hepática normal (devido à serologia realizada para outras doenças auto-imunes) são susceptíveis de ter as alterações histológicas do PBC, com 10 anos de seguimento, e a maioria dos doentes desenvolve PBC com viscosidade ou sintomática. Há variação no estadiamento do PBC devido a erros na biópsia de punção hepática, e portanto A fim de reduzir os erros, é necessário analisar um mínimo de 20 áreas confluentes para encenação, mas uma única biópsia de punção hepática frequentemente não cumpre este critério. Pontos de diagnóstico de referência: 1. icterícia, xantomas da tampa, prurido, função hepática sugestiva de colestase, AMA positivo e punção hepática diagnóstica. Em doentes assintomáticos, a função hepática indicativa de colestase, AMA positiva e punção hepática diagnóstica positiva são normalmente (cerca de 60%) diagnósticos de PBC. 2. Alguns doentes assintomáticos com função hepática normal, AMA positiva e alterações histológicas típicas são também diagnósticos de PBC. 3. Alguns doentes têm os sintomas clínicos típicos, características bioquímicas e histológicas de PBC em combinação com outras doenças auto-imunes, mas têm AMA negativa e anticorpos anti-nucleares (por exemplo, antibióticos). O diagnóstico do PBC também pode ser feito em alguns doentes que têm os sintomas clínicos típicos, características bioquímicas e histológicas do PBC, combinados com outras doenças auto-imunes, mas são negativos para AMA e positivos para anticorpos anti-nucleares (ANA) e anticorpos musculares lisos (SMA). O curso natural da cirrose biliar primária Metcalf et al. descobriu[2] que parece haver um longo período subclínico após a seropositividade para a AMA, mas este estudo incluiu mais doentes acima da meia-idade, mesmo acima dos 60 anos de idade. Em contraste, os pacientes assintomáticos são geralmente 2-10 anos mais velhos do que os pacientes sintomáticos, sugerindo que os pacientes assintomáticos não progridem necessariamente para sintomáticos. No entanto, não há diferença significativa no curso natural da doença entre os pacientes mais velhos e os mais novos. O acompanhamento inicial dos pacientes assintomáticos mostrou que 50% dos pacientes apresentavam sintomas dentro de 10 anos. Outra pequena amostra de estudos mostrou que a sobrevivência dos pacientes assintomáticos era independente da idade e do sexo. Um grande número de estudos mostrou que, embora os pacientes assintomáticos progridam mais lentamente do que os pacientes sintomáticos, a sua sobrevivência é significativamente mais curta do que a população geral, tanto assintomática como sintomática, com um tempo médio de sobrevivência de 8 anos para os pacientes sintomáticos em comparação com quase 16 anos para os pacientes assintomáticos. Nos últimos 20 anos, numerosos ensaios controlados aleatorizados mostraram uma grande variação no curso natural do PBC, com aproximadamente 1/3 dos pacientes assintomáticos a apresentarem sintomas dentro de 5 anos, enquanto os restantes 2/3 não apresentam sintomas durante um período de tempo mais longo. Quando um paciente desenvolve hiperbilirrubinemia, o curso natural da doença é facilmente previsto. III. O tratamento da cirrose biliar primária PBC é uma doença relativamente pouco comum e um número crescente de doentes assintomáticos está a ser incluído em estudos com o objectivo de aumentar o tamanho da amostra. O PBC imunossupressor é uma doença auto-imune e poderia teoricamente ser tratado com imunossupressão, mas como o PBC é mais comum em mulheres com osteoporose, o uso de corticosteróides está contra-indicado. Os ensaios aleatórios controlados de medicamentos imunossupressores para o PBC incluem azatioprina, ciclosporina, metotrexato, prednisona, fenilbutirato de mostarda azotada e paragem reactiva, mas a sua utilização é limitada pela sua falta de efeito ou pelos seus efeitos secundários tóxicos. 1.1 Azatioprina: Nenhum dos ensaios sugeriu que a azatioprina melhorasse a sobrevivência dos doentes. O primeiro ensaio [3] teve um tamanho de amostra inadequado, nenhum controlo de placebo, nenhum índice de conclusão do ensaio e nenhuma intenção de tratamento foi utilizada para analisar os resultados. O segundo ensaio [4] incluiu (248 pacientes), com grupos de tratamento e controlo em falta >20%, e apesar da abordagem aleatória, não estratificou os factores que afectam a sobrevivência, não realizou uma análise de comparabilidade da linha de base dos dois grupos, e apenas utilizou a análise de regressão múltipla para se ajustar às diferenças na linha de base, com menor confiança do que no ensaio bem concebido. O grupo de tratamento só foi observado durante alguns meses e deveria ter sido efectivamente acompanhado durante mais de 10 anos, enquanto apenas algumas pessoas do grupo de tratamento foram acompanhadas durante mais de 10 anos e ninguém no grupo de controlo cumpriu esse critério. 32 pacientes foram excluídos devido a informação incompleta e não foi possível utilizar a intenção de tratar para analisar os resultados. Por conseguinte, a validade dos seus resultados na melhoria da sobrevivência está em dúvida. 1.2 Cyclosporine: Foram publicados vários ensaios com amostras pequenas e um ensaio com amostras grandes (inscrevendo 349 doentes), e estes ensaios também tiveram os mesmos problemas descritos acima. Contudo, a insuficiência renal ocorreu em 9% dos doentes do grupo de tratamento e causou hipertensão em 11%, em comparação com 1,7% e 1% nos grupos de tratamento e controlo, dois efeitos secundários graves que limitam a sua utilização. 1.3 Metotrexato (Grau A): Uma avaliação sistemática [5] incluiu quatro ensaios controlados aleatórios que incluíram 370 doentes aleatorizados para metotrexato ou combinados com ácido ursodeoxicólico e placebo. O metotrexato não era significativamente diferente do placebo para alívio do prurido, mal-estar, melhoria da função hepática, e efeitos secundários, mas os níveis séricos de fosfatase alcalina e imunoglobulina M eram mais baixos do que no grupo de controlo, mas este a avaliação sistemática foi de baixa qualidade metodológica. Um ensaio controlado aleatório[6] publicado de forma abstracta incluiu 60 pacientes, 30 atribuídos aleatoriamente ao grupo de dose baixa (2,5 mg três vezes por semana), com 6 anos de seguimento, e as pontuações de bilirrubina sérica e factor de risco Mayo foram mais elevadas no grupo que recebeu metotrexato do que no grupo de controlo, considerando um possível efeito tóxico do fármaco em pacientes com PBC. Ainda não foi concluído um grande ensaio multicêntrico dos EUA comparando apenas o ácido ursodeoxicólico com o ácido ursodeoxicólico em combinação com o metotrexato. 1.4 Glucocorticoides (Grau A): Uma avaliação sistemática [7] incluiu 2 ensaios controlados aleatorizados com 36 e 40 pacientes, respectivamente, utilizando controlo placebo, mas com diferentes critérios de inclusão e métodos de aleatorização ocultos, resultando em nenhuma diferença significativa na mortalidade entre os dois grupos, nenhuma descrição de proteínas séricas e bilirrubina, e um aumento significativo dos efeitos secundários osteoporóticos no grupo do glucocorticoide. Uma pequena amostra de ensaios controlados aleatorizados com um seguimento de 3 anos [8] confirmou que a prednisona reduziu significativamente as concentrações séricas de bilirrubina, mas que a osteoporose piorou num paciente. Outro ensaio mostrou que a administração concomitante de difosfonatos em doentes tratados com concentrações de mineral ósseo vertebral estabilizado com prednisona, de modo a que o valor terapêutico dos corticosteróides em doentes com PBC possa ser reavaliado quando for utilizada a profilaxia apropriada. 1,5 Fenilbutirato (Grau A): Um pequeno ensaio de amostra[9] incluiu 13 doentes aleatorizados a 0,5-4 mg/dia de fenilbutirato. Em comparação com placebo, os doentes do grupo de tratamento tiveram graus variáveis de mielossupressão e quatro doentes retiraram-se do estudo como resultado, com uma perda de 30% para acompanhamento devido aos efeitos tóxicos do fármaco. 1.6 Resposta A: Um pequeno ensaio controlado aleatório com um curto período de observação (6 meses)[10] de 18 pacientes com PBC usando a Resposta A mostrou algum benefício e nenhuma redução na bilirrubina sérica, mas o ensaio não foi suficientemente convincente e deve ser usado com precaução clínica. Outras medidas terapêuticas, tais como a imunomodulação para influenciar o curso da doença, reduzir a fibrose hepática ou atenuar o processo colestático, estão disponíveis. Foram avaliados dois medicamentos anti-fibróticos, colchicina e D-penicilamina. 1.7 Colchicina (Grau A): uma avaliação sistemática [11] incluiu 11 ensaios controlados aleatórios que registaram 716 doentes aleatorizados a colchicina e placebo, com mortalidade ou recepção de transplante hepático como pontos finais, e mostrou que os grupos de colchicina e placebo foram mais eficazes em termos do número de mortes (RR 1,21, 95% CI 0,71 a 2,06) ou recepção de transplante hepático ( RR 1,00, 95% CI 0,67 a 1,49) não foram estatisticamente diferentes. Utilizando a análise do pior evento, a colchicina não reduziu a mortalidade (RR 0,59, 95% CI 0,30 a 1,15), mas melhorou os sintomas do prurido e não foi significativamente diferente da co-administração do ácido ursodeoxicólico. No entanto, a qualidade metodológica desta avaliação sistemática não foi elevada e alguns estudos tiveram altas taxas de faltas de visitas. Houve três ensaios, todos com menos de 100 casos, todos utilizando doses quase idênticas, pelo que os resultados da meta-análise dos três ensaios podem ser válidos, mas não foram publicados. O primeiro ensaio utilizou o composto “fracasso do tratamento” como medida de resultados e não havia provas de que este indicador fosse válido, mas vários outros ensaios clínicos utilizaram indicadores semelhantes. De forma encorajadora, os resultados dos outros dois ensaios mostraram que a colchicina melhorou a função hepática, a bilirrubina sérica e a albumina. Três ensaios não mostraram qualquer melhoria nos sintomas ou curso da doença, um dos quais sugeriu que a colchicina melhorou a sobrevivência, embora apenas 64 pacientes tenham sido vistos e 10 não tenham sido atendidos, oito dos quais se encontravam no grupo da colchicina. Outro ensaio teve uma taxa de seguimento falhada de 32%. O último ensaio, com um seguimento de 8 anos, mostrou que a colchicina não melhorou a taxa de sobrevivência dos pacientes. Por conseguinte, há desacordo sobre os resultados dos estudos sobre o uso da colchicina no tratamento da colchicina e há necessidade de ensaios controlados aleatórios de alta qualidade com amostras grandes. 1. 8 D-penicilamina (Grau A): 8 ensaios controlados aleatórios com resultados decepcionantes[12]. Este medicamento não é recomendado para o tratamento do PBC devido aos elevados efeitos secundários e à elevada taxa de faltas de visitas. Recomendação: Não recomendado dado o número limitado de estudos do medicamento acima mencionado ou a falta de provas de ensaios controlados aleatórios. 2. alívio da colestase 2.1 Ácidos biliares hidrofílicos Um pré-julgamento de 2 anos [13], que incluiu 15 pacientes, tratou o PBC com ácido ursodeoxicólico (UDCA) 13-15 mg/kg/dia e resultou numa redução significativa das concentrações de bilirrubina sérica. Subsequentemente, foram realizados muitos ensaios controlados aleatórios de ácido ursodeoxicólico no tratamento do PBC e o mecanismo foi gradualmente compreendido, principalmente para reduzir os efeitos tóxicos dos ácidos biliares hidrofílicos endógenos nas membranas hepatócitas, inibir a reabsorção dos ácidos biliares endógenos no íleo terminal, e possivelmente ter efeitos imunomoduladores e melhorar a actividade antioxidante celular. 2.2 Ácido Ursodeoxicólico (UDCA) (Grau A): 12 ensaios controlados aleatorizados avaliaram a eficácia do UDCA no tratamento do PBC, dos quais 11 ensaios com um seguimento de mais de 6 meses foram meta-analisados [14], mas os resultados não foram publicados. No entanto, estes ensaios utilizaram pequenas doses de UDCA e alguns deles tiveram períodos de seguimento curtos, tornando os resultados menos significativos. Todos os ensaios mostraram que o UDCA reduziu significativamente os níveis de bilirrubina sérica nos primeiros 3 meses de tratamento, e alguns ensaios sugeriram que a bilirrubina seria elevada em doentes com doença em fase terminal, de modo que os doentes com descompensação deveriam ser acompanhados de perto durante o tratamento. Nenhum dos ensaios demonstrou adequadamente uma melhoria na sobrevivência dos doentes. Três dos quatro grandes ensaios controlados duplo-cegos randomizados utilizaram a mesma dose de UDCA (13-15 mg/kg/dia) e analisaram os resultados de acordo com o princípio da intenção de tratamento, dois dos quais utilizaram um indicador de “fracasso do tratamento” e um dos quais utilizou uma alteração percentual na bilirrubina sérica como ponto final, e apenas este ensaio calculou a amostra Apenas este ensaio calculou o conteúdo da amostra. Todos os três ensaios tiveram uma taxa de insucesso inferior a 20%, com poucos efeitos secundários de drogas relatados. Os dados brutos dos três ensaios foram analisados conjuntamente[15] (não uma avaliação sistemática ou meta-análise), mas em dois dos ensaios, alguns pacientes foram aleatoriamente atribuídos ao grupo placebo no início e transferidos para o grupo de tratamento após 24 meses, e os resultados foram analisados de acordo com o princípio da intenção de tratar; este grupo de pacientes permaneceu no grupo placebo no momento da análise dos resultados e, portanto, pode ter reduzido a eficiência do grupo de tratamento. Os resultados sugerem que o tratamento UDCA durante mais de 4 anos prolonga o tempo de que os pacientes necessitam para se submeterem ao transplante hepático. A análise do subgrupo mostrou que o UDCA não foi significativamente eficaz em doentes com hemograma precoce e em doentes em fase de compensação, pelo que é necessário um acompanhamento prolongado com um tamanho de amostra alargado para determinar a sua eficácia. Um quarto ensaio utilizando uma pequena dose de UDCA (10-12 mg/kg/dia) inscrevendo 151 pacientes com um seguimento de 2 anos não mostrou qualquer melhoria na sobrevivência dos pacientes no grupo de tratamento, com 8 mortes no grupo de tratamento e 12 mortes no grupo de controlo de placebo. Uma avaliação sistemática [16] incluiu 7 ensaios controlados aleatórios, incluindo 1.038 doentes com PBC tratados com doses moderadas de UDCA e placebo e mostrou que o UDCA melhorou os parâmetros bioquímicos do fígado mas não o mal-estar e o prurido; abrandou o curso do PBC, especialmente em doentes em fase inicial; e a Meta-análise mostrou uma redução no número de pessoas que receberam transplantes de fígado (OR 0,65, p = 0,01) e taxas reduzidas de mortalidade e transplante de fígado (modelo de efeitos fixos: OR 0,76, p = 0,05; modelo de efeitos aleatórios: OR 0,77, p = 0,3). A análise de sensibilidade mostrou que o tratamento a longo prazo com UDCA reduziu a mortalidade e a recepção de transplante de fígado. Assim, se aplicado durante um período de tempo significativo, o UDCA pode retardar a progressão do PBC, mas até agora não há provas de que cure o PBC. Recomendação: O UDCA é recomendado dado que é o único medicamento actualmente disponível para retardar o PBC e tem poucos efeitos secundários . 3. efeito de tratamentos específicos sobre outros indicadores de PBC 3.1 Hipertensão portal (Grau A) Dois ensaios controlados aleatórios [17, 18] avaliaram o efeito do ácido ursodeoxicólico sobre as varizes e a pressão intra-hepática sinusoidal portal e mostraram que o grupo de tratamento aliviou as varizes esofágicas mas não reduziu a incidência de rotura e hemorragia varicosa. Com 2 anos de seguimento, o aumento da pressão intra-hepática sinusoidal portal foi menor no grupo tratado com ácido ursodeoxicólico do que no grupo de controlo de placebo. 3.2 Osteoporose (Grau A) Os resultados de um ensaio aleatório controlado [19] não mostraram qualquer efeito significativo do ácido ursodeoxicólico na densidade mineral óssea. Uma pequena amostra de ensaios controlados aleatorizados comparando os efeitos da ciclosporina e placebo sobre BMD e fracturas lombares em doentes com PBC mostrou que a ciclosporina reduziu a perda óssea. 3.3 Mal-estar e prurido (Grau C) Não existem ensaios controlados aleatórios que avaliem o efeito deste sintoma, com apenas alguns relatos de casos de ácido ursodeoxicólico melhorando ou agravando o mal-estar e prurido. Os pré-testes de metotrexato mostraram um alívio significativo do mal-estar e do prurido, mas não há provas suficientes de ensaios não controlados. Efeitos secundários das drogas A maioria dos ensaios não descreveu os efeitos tóxicos das drogas no fígado, embora tenham sido descritos os efeitos da benzodiazepina na supressão da medula óssea, do metotrexato nos pulmões, da ciclosporina na função renal e hipertensão, e da colchicina na neuropatia. A única droga segura e eficaz disponível é o ácido ursodeoxicólico. III. as perspectivas de tratamento do ácido ursodeoxicólico PBC não cura o PBC, mas apenas atrasa o seu desenvolvimento em alguns pacientes, e as provas não são conclusivas. Foram realizados pequenos ensaios de ácido ursodeoxicólico em combinação com metotrexato, colchicina e prednisolona, mas faltam grandes ensaios e ensaios controlados aleatorizados. Um estudo actual [20] avaliando a sobrevivência após transplante hepático e o escore de risco de Mayo para prever a sobrevivência do transplante hepático mostrou que o transplante hepático melhora significativamente a sobrevivência em doentes com PBC e é a única cura possível para o PBC. IV. Indicadores de eventos endpoint A gravidade do hemograma é avaliada pela bilirrubina sérica ou pelo escore de risco Mayo e não é proporcional a sintomas tais como mal-estar ou prurido. De facto, o prurido diminui durante a perda de compensação do hemograma, tal como os xantomas da pele desaparecem à medida que a doença progride. Ao contrário de outras doenças hepáticas crónicas, o hemograma é hipertensão portal pré-sinusoidal, onde a pseudo lobularidade e a cirrose não são evidentes, e há significativamente menos hipóteses de complicar a hemorragia varicosa devido à isquemia hepática, enquanto que a coagulopatia intratável é utilizada como indicador da fase final. Os doentes na fase de compensação são frequentemente assintomáticos e tem sido sugerido que o prognóstico pode ser pior com doença auto-imune concomitante, mas isto não parece ser verdade neste momento. Existe uma correlação clara entre o grau de bilirrubina sérica elevada e o tempo de sobrevivência, sendo a bilirrubina sérica um indicador válido do ponto final antes da falha hepática que requer transplante hepático (por exemplo, morte), enquanto que os bioquímicos hepáticos convencionais como a fosfatase alcalina e as transaminases não são relevantes para o prognóstico da PBC. As pontuações dos factores de risco (dos quais a bilirrubina sérica é um indicador importante) são de algum valor na avaliação do prognóstico, sendo a pontuação de risco Mayo a mais comummente utilizada, e como poucas manipulações invasivas estão envolvidas nela, incluindo idade, albumina sérica, tempo de coagulação, presença de retenção de sódio e/ou uso de diuréticos, parecem determinar o seu prognóstico. Outra pequena amostra de estudos sugeriu que a biopsia hepática revelou fibrose ou cirrose com um pior prognóstico, mas a fibrose hepática ou cirrose não foi um indicador do ponto final. A recente diminuição acentuada dos níveis de bilirrubina sérica devido à utilização de ácido ursodeoxicólico não sugere que a bilirrubina sérica ou a pontuação de risco Mayo não possam ser utilizadas como indicadores de prognóstico, pelo menos no prazo de 6 meses após o tratamento. Não é claro se a bilirrubina pode ser usada como indicador para avaliar o tempo de sobrevivência em doentes em fase terminal tratados com ácido ursodeoxicólico. a pontuação de risco Mayo é também usada como indicador para doentes em fase terminal antes do transplante hepático. Como o transplante hepático se tornou um tratamento eficaz nos últimos anos, a pontuação de risco Mayo foi também reavaliada para avaliar o tempo de sobrevivência após o transplante. Apenas ensaios clínicos com grande número de amostras de biopsia hepática podem reduzir o erro da amostra, e apenas a biopsia hepática pode determinar com precisão o grau de agenesia do canal biliar, inflamação hepática e fibrose hepática. Não há evidência de que os títulos de AMA se correlacionem positivamente com o curso do PBC, e o único indicador bioquímico válido de prognóstico é a bilirrubina sérica; não foram identificados outros indicadores de prognóstico. Contudo, é difícil usar a morte como indicador do ponto final, uma vez que a maioria dos hemogramas descompensados são convertidos em transplante de fígado. São necessários indicadores válidos para determinar as medidas de tratamento. V. Período de transplante hepático O transplante hepático como último tratamento viável para a insuficiência hepática em pacientes com hemograma é difícil de determinar indicadores eficazes de transplante hepático porque é frequentemente realizado em pacientes adicionais, tais como prurido intratável e osteoporose grave. Mesmo quando o transplante hepático é realizado em pacientes com descompensação hepática, o período de transplante hepático pode variar em função do tipo de sangue, doador, duração do seguro de saúde, distância de um centro médico, etc. O período de transplante hepático é, portanto, altamente variável. O que está actualmente a ser investigado e avaliado 1. um ensaio de ácido ursodeoxicólico e ácido ursodeoxicólico em combinação com metotrexato na cirrose biliar primária. Referências 1. Watson RG, Angus PW, Dewar M et al. The demography of primary biliary cirrhosis in Ontari, Canada. Hepatology 1990; 12: 98-105. 2. Metcalf JV, Mitchison HC, Palmer JM et al. Natural history of early primary biliary cirrhosis. Lancet 1996; 348: 1399-402. 3. Heathcote J, Ross A, Sherlock S. A prospective controlled trial of azathioprine. Gastroenterologia 1986; 91: 1327-34. 4. Christensen E, Neuberger J, Crowe J , et al. Efeito benéfico da azatioprina na cirrose biliar primária. et al. Efeito benéfico da azatioprina e previsão do prognóstico na cirrose biliar primária: resultado final de um ensaio internacional. Gastroenterologia 1985; 89: 1084-91. 5. Y Gong, C Gluud. Metotrexato para cirrose biliar primária. Base de dados Cochrane de Revisões Sistemáticas 2005, Número 3: Art. 6: Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, et al. Metotrexato de baixa dose em cirrose biliar primária: resultados a longo prazo de um placebo… Hepatologia 1997; 26: 248A. 7. M Prince, E Christensen, C Gluud. Glucocorticosteróides para cirrose biliar primária. Base de dados de Revisões Sistemáticas 2005, Número 2. Art. 8. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, et al. Um ensaio controlado de tratamento predinisonlone em J Hepatol 1992; 15: 336-44. 9. Hoofnagle JH, Davis Gl, Schafer DF, et al. Ensaio aleatório de clorambucil para cirrose biliar primária. Gastroenterologia 1986; 91: 1327-34. 10. McVormick PA, Scott E, Epstein O, et al. Talidomida como terapia para a cirrose biliar primária: o papel da droga. cirrose biliar primária: um estudo piloto controlado por placebo duplo cego. J Hepatol 1994; 21: 496-9. 11. Y Gong, C Gluud. Colchicina para cirrose biliar primária. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. 12. James OFW. D-penicillamine for primary biliary cirrhosis. Gut 1985; 26: 109- 13. Poupon R, Poupon RE, Calmus Y, et al. Is ursodeoxycholic acid is an effective treatment for primary biliary cirrhosis? Lancet 1987; i: 834-6. 14. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Nenhuma evidência de terapia com ácido ursodeoxicólico (UDCA) na cirrose biliar primária? Lancet no prelo. 15. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, et al. Análise combinada de ensaios controlados aleatórios de ácido ursodeoxicólico em cirrose biliar primária. Gastroenterologia 1997; 113: 884-90. 16. Shi, Jian. Wu, Cheng. Lin, Yong et al. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. American Journal of Gastroenterology 2006; 101(7): 1529-38. 17. Lindor KD, Jorgensen RA, Dickson ER. O ácido ursodeoxicólico atrasa o aparecimento de varizes esofágicas na cirrose biliar primária. Mayo Clin Pro 1997; 72: 1137-40. 18. Huet PM, Huet J In: Lindor KD, Heathcote EJ, Poupon R(eds), Cirrose biliar primária: da patogénese ao tratamento. Londres: Kluwer Academic, 1998, pp87-91. 19. Lindor KD, Janes CH, Crippen JS, et al. Doença óssea na via biliar primária cirrose: o ácido ursodeoxicólico faz a diferença? Hepatologia 1995; 21: 389-92. 20. Markus BH, Dickson E, Grambsch P, et al. Eficiência do fígado transplante em pacientes com cirrose biliar primária. N Engl J Med 1989; 320: 1709-13.