A Cirrose Biliar Primária (CBP) é uma doença auto-imune caracterizada principalmente por danos progressivos não supurativos nos pequenos e médios canais biliares do fígado. As manifestações clínicas da PBC são reconhecidas há 150 anos, mas só desde a descoberta do marcador específico da doença, o anticorpo anti-mitocondrial (AMA), em 1965, é que o diagnóstico da PBC se generalizou; já não é aconselhável realizar histologia hepática em todos os doentes para fins puramente diagnósticos. Os títulos de AMA não estão correlacionados com a gravidade da doença e o papel da AMA na patogénese do PBC não é claro. O PBC caracteriza-se por resposta imunitária anormal às células epiteliais do ducto biliar normal ou resposta imunitária normal às células epiteliais do ducto biliar anormal. O mesmo dano epitelial também ocorre nas glândulas salivares e possivelmente no epitélio pancreático, com sinais clínicos da chamada “síndrome seca”. A incidência de PBC em mulheres com mais de 40 anos de idade foi encontrada aproximadamente 1 em 600 em inquéritos epidemiológicos na Europa e nos Estados Unidos, e houve um aumento acentuado na sua incidência nos últimos 20 anos, provavelmente devido à detecção muito precoce de casos precoces e ao aumento da esperança de vida dos doentes. Existem diferenças regionais significativas na incidência de PBC, com as taxas mais elevadas no norte de Inglaterra e na América do Norte. A doença era anteriormente considerada rara na China, mas nos últimos anos, à medida que as pessoas se tornaram mais conscientes da doença, descobriram que os doentes com hemograma não são incomuns na China. Em 2005, foram notificados mais de 40 casos, e o número de casos notificados ultrapassou os 5.000. Temos vindo a testar rotineiramente anticorpos anti-mitocondrial desde 2001 e identificámos uma média de 1-2 novos casos de PBC por semana, com mais de 300 casos de PBC identificados até à data. A apresentação clínica do PBC não é específica, pelo que é facilmente diagnosticada de forma incorrecta. Algumas unidades referem uma taxa inicial de diagnósticos errados de 60-90%, com a maioria dos diagnósticos errados como hepatite viral (não tipada) ou não-A-não-E, mas também como hepatite relacionada com drogas, fígado gordo, colelitíase, etc. A maioria dos diagnósticos errados é prolongada, durando vários anos ou mesmo mais de uma década. A maioria dos casos mal diagnosticados são tratados de forma inadequada, com alguns tratamentos agravando os danos hepáticos e acelerando a progressão da doença. O PBC é uma doença imuno-mediada, mas a imunoterapia não é eficaz. Além disso, o tratamento experimental em doentes com hemograma é difícil de realizar porque a maioria dos casos são precoces e assintomáticos. Não foram identificados bons marcadores alternativos para o seguimento a longo prazo da doença. Se a doença progredir até à insuficiência hepática, o transplante hepático é a única opção eficaz. Mas este é um ponto final “ambíguo” para qualquer estudo. O tratamento do PBC envolve também a gestão e prevenção de complicações hepáticas e extra-hepáticas decorrentes da doença. Só quando compreendermos verdadeiramente a patogénese da doença é que haverá alguma esperança de encontrar uma terapia específica orientada. 1. uma revisão histórica do hemograma Os primeiros autores na literatura a descrever o que pode ser a mesma doença que o hemograma actual foram Addison e Gull, que relataram um doente com a doença em 1851 enquanto tratavam um caso de tumor amarelo cutâneo no Hospital Guys em 1875 Hanot reconheceu a colestase como a essência da doença, e por isso foi mais tarde referida por estudiosos como Hanot A cirrose hepática ou cirrose amarela, devido à associação desta doença hepática colestática com tumores amarelos da pele. O nome cirrose biliar primária foi estabelecido em 1949, quando se pretendia distingui-la da cirrose secundária causada pela obstrução dos canais extra-hepáticos ousados. 1950 viu Ahrens et al. descreverem em pormenor a apresentação clínica da cirrose biliar primária, que era então considerada uma doença rara, com não mais de 100 casos notificados em todo o mundo antes de 1950. Uma vez que foi originalmente nomeada como uma forma de cirrose, o nome é muitas vezes mal compreendido e muitos doentes são diagnosticados com PBC quando não têm realmente cirrose verdadeira, um nome que pode causar desconforto psicológico aos doentes. Foram também feitas tentativas para utilizar outras nomenclaturas diferentes, tais como a doença granulomatosa intra-hepática intra-hepática crónica não supurativa, que acabou por não ser universalmente aceite. Por conseguinte, o PBC é ainda hoje utilizado como o nome desta doença. 2. descrição da apresentação clínica original do PBC Em 1959 Sheila Sherlock descreveu o seu acompanhamento pessoal de 42 casos de PBC de 1944 a 1959, 20 dos quais apresentavam prurido, mesmo 11 anos antes do início de uma icterícia significativa. Em 14 casos, contudo, a icterícia foi seguida de prurido. Em alguns casos, houve hepatomegalia, mas não houve queixas (provavelmente a descrição mais antiga de hemograma assintomático). Na altura, não havia uma forma eficaz de diferenciar entre obstrução intra-hepática e extra-hepática do canal biliar, e nenhum paciente deste grupo apresentava febre ou dor abdominal. As fezes eram de cor variável, na sua maioria normais e raramente brancas. O diagnóstico foi frequentemente estabelecido após uma exploração cirúrgica biliar ou biopsia hepática, uma vez que não havia ultra-sons disponíveis na altura, e apenas cinco dos 42 pacientes foram diagnosticados sem uma exploração cirúrgica. Nos casos relatados por Sherlock, 16 dos 42 casos apresentados com tumores amarelos, alguns eram tumores amarelos planos, outros eram depósitos nodulares na superfície medial das pálpebras e também podiam ser encontrados nos pulsos, nádegas, joelhos e tornozelos, nunca nas bainhas dos tendões. Estes pacientes não tinham todos depósitos de colesterol na pele devido à hipercolesterolemia. Um estudo de 15 pacientes autopsiados descobriu que a aterosclerose não era incomum nestes casos. Ela relatou uma correlação significativa entre o grau de hiperbilirrubinemia e a percentagem de absorção de gordura dietética. As radiografias da coluna vertebral e das costelas revelaram degeneração vertebral e fracturas das costelas em alguns casos. Em alguns pacientes, a massa óssea do paciente diminuiu apesar da suplementação exógena de VitD, de modo que os pacientes com PBC apresentavam frequentemente uma combinação de osteoporose. Dezasseis dos 42 pacientes tinham um historial de hemorragia gastrointestinal, nove devido a úlceras pépticas e apenas sete devido a varizes esofágicas. A medição de rotina da pressão venosa portal por via intravenosa transesplenial leva a complicações hemorrágicas. A determinação da pressão da cunha arteriovenosa hepática antes da formação de cirrose resultou no desenvolvimento de hipertensão portal pelos doentes antes da formação de cirrose. O conceito de “hipertensão portal perisinusoidal”, tal como demonstrado em doentes com PBC, não foi totalmente aceite até à data. A falência hepática, a principal causa de morte nestes 42 casos, é também uma manifestação tardia da doença e não ocorre nos primeiros quatro anos. Na insuficiência hepática avançada, o colesterol sérico pode cair, os tumores amarelos da pele podem desaparecer e a ALP do soro pode voltar aos níveis normais. 3. a descoberta de um teste diagnóstico específico para o PBC Em 1965, Walker et al. estabeleceram uma descoberta marcante na história da investigação do PBC. Descobriram uma coloração específica de fluorescência granulomatosa citosólica que, quando testada com uma dupla camada de fluorescência em secções congeladas incrustadas e não incrustadas da mucosa gástrica da tiróide e humana, foi positiva em todos os 32 casos de suspeita de PBC, enquanto que 21 casos com obstrução comum da via biliar, 5 casos de colestase relacionada com drogas, 4 casos de hepatite viral colestática e 3 casos de colestase crónica com colite ulcerosa, todos mostraram resultados negativos. Uma vez que a ecografia, colangiopancreatografia retrógrada, TAC e RM não estavam disponíveis nessa altura, os testes de soro eram os reagentes de diagnóstico mais importantes nessa altura. Investigadores posteriores descobriram antigénios mitocondriais específicos e foi possível detectar anticorpos anti-mitocondriais (AMA) no soro por ELISA e técnicas de immunoblotting, mas embora estes novos métodos sejam altamente específicos e sensíveis, os testes de imunofluorescência continuam a ser um dos testes mais valiosos. 4. descrição histológica hepática do PBC A manifestação de alterações histológicas hepáticas associadas ao PBC foi descrita pela primeira vez por Rubin et al. em 1965 e foi delineada por Schemer em 1967 em quatro fases: (1) a fase de lesão do canal biliar vermelho (2) a fase de hiperplasia do canal biliar (3) a fase de formação do septo fibroso (4) a fase de cirrose. Estas quatro fases têm sido utilizadas ao longo de todo o processo, embora tenham ocorrido modificações subsequentes. Sabe-se agora que os doentes cuja única manifestação é uma AMA sérica positiva têm alterações patológicas típicas no seu tecido hepático. 5. a história natural da hemograma desde cedo, as limitações das condições de teste significaram que o hemograma assintomático não foi reconhecido, e só desde a descoberta da AMA e o uso generalizado do rastreio bioquímico hepático de rotina é que o verdadeiro hemograma assintomático e o hemograma subclínico em fase inicial foram reconhecidos. O hemograma assintomático ultrapassa agora o hemograma sintomático. O hemograma assintomático é geralmente encontrado na população idosa e muitos pacientes permanecem assintomáticos, com quase 50% destes pacientes a morrer de causas não hepáticas. Portanto, neste momento, os médicos não podem nem devem especular sobre quando um doente com hemograma confirmado morrerá de insuficiência hepática. Com o reconhecimento da AMA como marcador de PBC, verificou-se que a taxa de positividade para este marcador sérico é significativamente mais elevada nos familiares dos doentes do que na população normal, sugerindo assim um risco familiar para o PBC. Além disso, a idade da primeira geração de parentes de PBC é jovem, pelo que os pacientes relativamente jovens devem ser investigados quanto à presença da doença na sua família imediata. O hemograma tem sido significativamente associado a várias outras doenças, que por isso partilham uma base patogénica comum, como o hemograma combinado com a tiroidite de Heshinoto, que é causado por uma função imunitária anormal. Os polimorfismos genéticos estão associados a vários factores, tais como o controlo do processamento de antigénios e a produção de citocinas em relação à doença. Apesar disto, não há muitos relatos de quaisquer estudos relevantes até à data. Com o Projecto Genoma Humano actualmente em curso, acredita-se que os resultados genéticos para doentes com PBC possam estar disponíveis num futuro próximo. 7. PBC e factores ambientais Em 1972 Douglas e Pinlayson relataram que uma mãe e um vizinho que cuidavam de um doente com um diagnóstico definitivo de PBC tinham desenvolvido PBC, um fenómeno que foi inicialmente sugerido para ter um papel para factores ambientais e genéticos no desenvolvimento de PBC. Pouco depois deste relatório, David Trigger também encontrou uma incidência relativamente elevada de hemograma em residentes em torno de um determinado reservatório. Relatórios semelhantes da área de Hiroshima, no Japão, sugerem que a exposição a bombas atómicas pode ser um factor de risco para a CBP. Um aglomerado recente de PBC foi reportado do nordeste de Inglaterra. Em dois relatórios, um do Reino Unido, todos os casos e controlos associados à idade e sexo foram seleccionados numa região do nordeste de Inglaterra entre 1993 e 1995 e foi-lhes pedido que preenchessem um questionário postal auto-administrado, incluindo história médica e componentes de estilo de vida, recolhendo informação sobre 100 doentes e 223 controlos. Verificou-se que uma predisposição familiar para o PBC era menos pronunciada do que se pensava anteriormente: havia apenas uma fraca associação com outras doenças auto-imunes, nenhuma associação com factores previamente pensados, tais como cirurgia, gravidez, infecções passadas, vacinas e medicação, e nenhuma associação com factores do estilo de vida não considerados anteriormente (consumo de álcool, posse de animais de estimação ou eventos stressantes), e surpreendentemente uma associação com um historial de tabagismo (alguma vez fumado: 76% no caso 76% dos casos e 57% dos controlos, odds ratio 2,4; 20 anos ou mais de fumo: 64% dos casos e 35% dos controlos, odds ratio 3,5), e uma associação significativa com psoríase (13% dos casos e 3% dos controlos, odds ratio 4,6) e eczema (3% dos casos e 11% dos controlos, odds ratio 0,13), que poderia ser útil para uma investigação mais aprofundada. Estudos experimentais recentes sugerem que organismos exógenos podem induzir alterações nas proteínas endógenas PDC-E2 (substratos de AMA), levando à detecção de AMA através de testes séricos, sugerindo a infecção como factor patogénico. Existem vários relatórios na literatura que envolvem várias infecções diferentes, sendo a mais frequente a bacteriana, intimamente associada ao PBC. O fígado responde a infecções ou xenobióticos pela presença de células sarcóides ou eosinófilas, e estas são muito comuns nas alterações histológicas do fígado de PBC. 8) Tratamento do hemograma Como o antigénio estimulante na patogénese do hemograma ainda não foi identificado, o tratamento da doença não é específico. O tratamento é dirigido principalmente a alguns sintomas específicos associados à doença hepática colestática crónica, como o tratamento do prurido e a prevenção de complicações a longo prazo da osteoporose. O tratamento específico visa prevenir uma maior progressão da doença hepática, incluindo imunossupressão, antifibrose e colestase, mas faltam actualmente tratamentos eficazes para o hemograma que satisfaçam estes requisitos, em parte porque é muito difícil orientar os ensaios terapêuticos para a doença. A doença é ainda relativamente rara clinicamente (1994 o seu factor 14.1/106) e, por conseguinte, são necessários grandes estudos multicêntricos para obter um número suficiente de pessoas. Uma vez que a principal observação deveria ser a morte ou a necessidade de transplante de fígado, a duração dos ensaios clínicos em casos precoces assintomáticos teria de ser muito longa. Em vez disso, foram desenvolvidos vários escores de factores de risco prognósticos em doentes com hemograma, mas estes só são aplicáveis a doentes sintomáticos. Não existem actualmente bons critérios para testar a eficácia e sobrevivência de casos precoces. Talvez no futuro os indicadores moleculares de prognóstico de doenças hepáticas se tornem indicadores alternativos no futuro. O desenvolvimento de terapias orientadas aumentará a eficácia do tratamento uma vez identificados os co-activadores da doença. Entretanto, os investigadores precisam de estabelecer: como distinguir entre as pessoas assintomáticas precoces com doença existente e as que têm maior probabilidade de progredir no sentido da descompensação da doença hepática.