A demência com corpos de Lewy (DLB) é uma doença neurodegenerativa que se manifesta clinicamente como um défice cognitivo flutuante, síndrome de Parkinson e sintomas psiquiátricos realçados por alucinações visuais. Desde que foi proposto pela primeira vez por Okazaki et al. em 1961, os relatos de demência com corpos de Lewy têm vindo a aumentar. Isto deve-se em parte aos desenvolvimentos das técnicas histológicas, particularmente a coloração imuno-histoquímica das proteínas de superfície do nucleossoma e, mais recentemente, todas as técnicas de coloração do núcleo, que tornaram a coloração do córtex cerebral mais claramente visível do que anteriormente. No passado, vários termos foram utilizados na literatura para descrever DLB, incluindo doença cortical do corpo Lewy, demência senil do tipo corpo Lewy e variante corporal Lewy da doença de Alzheimer. Doença de Alzheimer, agora conhecida pelo nome unificado de Lewy body dementia.
DLB costumava ser considerado um tipo raro de demência. Foi apenas no final dos anos 80 que o desenvolvimento de técnicas de coloração anti-ubiquitina levou à constatação de que este tipo de demência não era invulgar. Isto levou ao primeiro consenso diagnóstico internacionalmente aceite em 1996, e os critérios foram revistos em 1999. Globalmente, estes critérios de diagnóstico têm uma elevada especificidade (79-100%, média 92%) e uma baixa sensibilidade (0-83%, média 49%) para a identificação de DLB. A norma internacional de diagnóstico mais recente é o consenso alcançado por McKeith et al. numa conferência internacional em 2005 (ver Quadro 1). Os critérios continuam os critérios de 96 e 99 em termos de diagnóstico clínico e patológico, com aditamentos substanciais às provas de apoio, bem como a incorporação de avanços relevantes na investigação clínica e básica recente no campo da doença, com vista a melhorar a sensibilidade de identificação da DLB.
Manifestações patológicas e patogénese
Os corpos de losango são vesículas esféricas e eosinófilas no citoplasma dos neurónios, compostos principalmente de alfa-sinucleína, ubiquitina, proteínas complementares, microfilamentos e microtubos, e encontram-se no tronco cerebral, sistema límbico e neocórtex. É distribuído no tronco cerebral, sistema límbico e neocórtex, etc. Verificou-se que o local de envolvimento da LB é mais relevante para a gravidade da doença do que a contagem absoluta de LB. Além de Lewy vesicles, as neurites Lewy (LN) também estão presentes em DLB. Tanto o LB como o LN podem ser detectados pela imunohistoquímica alfa-sinucleína e podem ser graduados semi-quantitativamente dependendo da gravidade do dano (ver Figura 1). Além disso, a perda neuronal, placas de deposição amilóide e atrofia cerebral estão também presentes em DLB em graus variáveis.
Há três teorias principais sobre o papel desempenhado por Lewy vesicles na patogénese da DLB: 1) efeitos tóxicos da LB sobre os neurónios levando à morte celular e à atrofia cortical; 2) perturbação da função de transmissão sináptica normal levando à perda de contacto cortical; 3) sobreexcitação compensatória da actividade neuronal e aumento prolongado do metabolismo da glucose, levando, em última análise, a um mau funcionamento.
Manifestações clínicas
Os sintomas centrais da DLB incluem função cognitiva flutuante, episódios recorrentes de alucinações visuais com imagens vívidas, e a síndrome espontânea de Parkinson. Outras manifestações sugestivas incluem perturbações de comportamento durante a fase de sono de acção rápida, maior sensibilidade aos bloqueadores nervosos, e menor absorção de transportadores de dopamina striatal em neuroimagens funcionais.
1. flutuações cognitivas
A característica mais significativa da deficiência cognitiva em DLB é a sua natureza flutuante. A função cognitiva do paciente flutua entre normal e anormal, com flutuações no estado de excitação e atenção, fazendo com que o paciente esteja por vezes desfocado e por vezes acordado. A avaliação objectiva das flutuações dos sintomas é um grande desafio na prática. A escala de Avaliação Clínica de Flutuação para médicos seniores e a escala de Flutuação de Um Dia para clínicos juniores estão actualmente em uso. “A Escala de Avaliação da Flutuação Clínica para clínicos seniores, a Escala de Avaliação da Flutuação de Um Dia para clínicos juniores, e a Escala Composta de Flutuações de Mayo completada por prestadores de cuidados. A fiabilidade entre médicos dos instrumentos de avaliação existentes para sintomas flutuantes continua a ser baixa, pelo que a adopção de um instrumento de avaliação uniforme e formação normalizada para os clínicos é o caminho a seguir.
Quadro 1 DLB Clinical Diagnostic Consensus Criteria 2005 Revisão
1. sintomas requeridos (necessários para o diagnóstico de provável ou provável DLB)
Declínio cognitivo progressivo na medida em que interfere com as capacidades sociais e profissionais normais do paciente.
Perda de memória significativa ou persistente, que pode não estar presente nas fases iniciais, mas torna-se frequentemente mais pronunciada à medida que a doença progride.
A falta de atenção, a função executiva e a capacidade visuoespacial são particularmente marcantes.
2. sintomas principais (um diagnóstico de provável DLB é feito quando duas das seguintes características são encontradas, e um diagnóstico de possível DLB quando uma é encontrada)
Flutuações cognitivas, particularmente no grau de atenção e excitação.
Alucinações visuais recorrentes, vívidas e específicas.
Manifestações espontâneas da síndrome de Parkinson.
3. evidência sugestiva (um ou mais sintomas sugestivos com base em um ou mais sintomas principais é o diagnóstico de provável DLB; um ou mais sintomas sugestivos na ausência de sintomas principais é o diagnóstico de provável DLB; apenas sintomas sugestivos sem sintomas principais não são diagnósticos de provável DLB)
Comportamento anormal durante o sono de movimento rápido dos olhos (REM).
Alta sensibilidade aos bloqueadores de nervos.
As imagens SPECT/PET sugerem uma menor absorção de transportadores de dopamina nos gânglios basais.
4. prova de apoio (apresentação mais comum, mas ainda não provada a sua especificidade diagnóstica)
Quedas recorrentes e síncope.
Perda de consciência transitória e inexplicável.
Disfunção autonómica grave, por exemplo, hipotensão vertical, incontinência urinária.
Outras alucinações.
Delírios sistémicos.
Depressão.
O CT/MRI mostra estruturas do lobo temporal medial relativamente preservadas.
SPECT/PET mostra uma diminuição geral da perfusão e hipometabolismo do lobo occipital.
Anomalias de imagem miocárdica da MIBG (hipoabsorção).
O EEG mostra um abrandamento significativo da actividade do EEG com a emissão transitória de ondas de picos do lóbulo temporal.
5) Possível exclusão da DLB
Sinais neurológicos focais ou de imagem sugestivos de doença cerebrovascular.
A presença de outras perturbações físicas ou cerebrais explica a totalidade ou parte da apresentação clínica.
A demência atingiu um nível grave e a síndrome de Parkinson está presente pela primeira vez.
6. ordem de apresentação dos sintomas
A DLB só deve ser diagnosticada se a demência preceder ou coincidir com o aparecimento da síndrome de Parkinson, e quando a demência se desenvolve após um diagnóstico definitivo da doença de Parkinson, o diagnóstico deve ser a demência da doença de Parkinson (PDD). Na prática, deve ser utilizada terminologia clinicamente apropriada, tal como “doença microssomal de Lewy”. Ao realizar estudos para definir DLB e PDD, ainda recomendamos um intervalo de um ano entre o início da demência e os sintomas de Parkinson. A utilização de outros critérios de intervalo de tempo pode afectar a comparabilidade entre estudos. Em vez disso, pode ser considerado como um fenótipo clínico da doença microssomal de Lewy ou alfa-cohortopatia em estudos clinicopatológicos ou ensaios clínicos.
2. alucinações visuais
As alucinações visuais recorrentes e específicas da imagem são uma das mais importantes provas para o diagnóstico da DLB, e estão frequentemente presentes no início da doença. O Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) é actualmente o instrumento de avaliação mais utilizado, não só para o rastreio mas também para avaliar a frequência e gravidade destes sintomas. No entanto, o NPI baseia-se em informações fornecidas pelo cuidador, que muitas vezes não reconhece as alucinações visuais até que estas sejam bastante graves, e por isso subestima frequentemente a condição real. Em 2006, McKeith et al. utilizaram o IP-VHI (Institute of Psychiatry Visual Hallucination Interview) como instrumento de avaliação para analisar a frequência, duração e conteúdo das alucinações visuais auto-relatadas dos pacientes. Os resultados mostraram que a frequência, duração e conteúdo do DLB e PDD não eram significativos. Verificou-se que alucinações visuais em pacientes com DLB e PDD ocorriam geralmente diariamente, duravam alguns minutos de cada vez e eram frequentemente desagradáveis, na sua maioria de animais ou pessoas. Também se verificou que os pacientes com DLB que sofreram alucinações visuais tinham um comprometimento mais pronunciado da percepção visual do que aqueles sem alucinações visuais. Além disso, a presença de alucinações visuais está associada à densidade corporal de Lewy nos lobos temporais anterior e inferior e na amígdala. Foi também sugerido que tais sintomas estão estreitamente associados à redução da actividade das vias colinérgicas corticais e, portanto, mais susceptíveis de beneficiar de tratamento colinérgico.
Outros sintomas que acompanham as alucinações visuais incluem indiferença emocional, perturbações do sono e ansiedade, que muitas vezes causam grande angústia na vida dos pacientes e também merecem atenção e tratamento.
3. síndromes extrapiramidais
A síndrome extrapiramidal (EPS) é um dos três sintomas principais da DLB e é comparável em gravidade à doença de Parkinson da mesma idade, com ou sem demência. Instabilidade postural, distúrbios de marcha, rostos mascarados e outras áreas de linha média são frequentemente mais pronunciados e o tremor em repouso é menos comum. Como na doença de Parkinson, os pacientes com DLB podem ser avaliados para sintomas extrapiramidais com a classificação UPDRS e H&Y. No entanto, estes pacientes são geralmente menos eficazes do que os que sofrem apenas da doença de Parkinson em resposta ao tratamento com L-dopa. A análise das razões para tal pode estar relacionada com a sua degeneração estriatal endógena. Sugere-se também que alguns dos sintomas de Parkinson em doentes com DLB podem não ser de origem dopa.
4. anormalidades comportamentais durante o sono
Em 2006, Boddy et al. aplicaram a Escala de Sono Epworth (ESS) e o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) para comparar pacientes DLB com AD e descobriram que a qualidade do sono era pior, principalmente em termos de REM
A principal manifestação são as anomalias do comportamento do sono REM (RBD), que estão frequentemente presentes anos antes do início da demência e da síndrome de Parkinson. Os pacientes experimentam frequentemente sonhos vívidos e assustadores com murmurações e movimentos extenuantes. São mais comuns nos homens do que nas mulheres e são muitas vezes melhorados pelo uso de clonazepam. A pessoa é geralmente incapaz de se lembrar deles depois de acordar e questionar os co-dorminhocos é mais importante. Como a doença de Parkinson e a atrofia de múltiplos sistemas também está frequentemente presente nos doentes, pensa-se que esta pode ser uma manifestação comum de co-nucleopatias.
5. alta sensibilidade aos bloqueadores de nervos
Ballard et al. 1998 relataram que cerca de 33% dos pacientes com DLB apresentavam hipersensibilidade aos agentes bloqueadores dos nervos, manifestada principalmente pela exacerbação súbita da síndrome de Parkinson, alteração do estado de consciência, hipertermia maligna, etc., com uma taxa muito elevada de incapacidade e morte. Por conseguinte, os bloqueadores nervosos, especialmente os bloqueadores dos receptores D2, devem ser evitados neste grupo de pacientes. Contudo, quase metade dos doentes com DLB ainda são tratados com antipsicóticos clássicos ou não clássicos sem as reacções de hipersensibilidade acima descritas. Note-se que a tolerância ao tratamento antipsicótico não exclui o diagnóstico de DLB, mas a hipersensibilidade a este tipo de tratamento é altamente sugestiva de DLB.
6. imagem do transportador de dopamina
O desenvolvimento de imagens funcionais do transportador de dopamina (DAT) proporcionou um novo meio de visualização do sistema de dopamina nigrostriatal. Uma variedade de ligandos específicos de DAT têm sido utilizados na investigação e aplicações clínicas, tais como FP-CIT, β-CIT, IPT, TRODAT e outros. A imagem DAT é anormal na doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas e paralisia supranuclear progressiva. Colloby et al. descobriram também que o grau de redução da actividade do sistema dopaminérgico se correlacionou bem com os défices clínicos da função cognitiva e motora. Nos doentes com DAA, as imagens DAT eram normais. Portanto, este teste pode ser utilizado para o diagnóstico diferencial de DLB e AD.
Além disso, existem muitas outras manifestações clínicas estreitamente relacionadas com a DLB (ver Quadro 1), que, por razões de espaço, não serão descritas em pormenor neste artigo.
Testes complementares
Até à data, não existem marcadores genéticos ou bioquímicos que possam ser utilizados como base para o diagnóstico de DLB. Para além das imagens DAT acima mencionadas, outros estudos de imagem como a medição do volume do lóbulo temporal por RM, o fluxo sanguíneo cerebral local SPECT/PET e os exames metabólicos são também adjuvantes fiáveis, e a preservação relativa das estruturas hipocampais e do lobo temporal médio na RM, a atrofia do núcleo da concha, a perfusão superior SPECT/PET e o lóbulo occipital não atrófico com hipometabolismo são todos sugestivos para o diagnóstico de DLB . Além disso, a imagem miocárdica 123I-MIBG tem uma alta sensibilidade e especificidade para a diferenciação de AD e DLB, mas os resultados precisam de ser validados por estudos de amostras maiores.
Diagnóstico diferencial
A especificidade e sensibilidade do diagnóstico clínico da DLB ainda não é elevada, e existem muitas questões de diagnóstico diferencial, sobretudo com a demência da doença de Parkinson e a AD: 1.
1. demência por doença de Parkinson (PDD)
O PDD e o DLB têm muitas manifestações clínicas e patológicas sobrepostas. Os episódios recorrentes de alucinações visuais são mais comuns em ambas as doenças. Muitas pessoas com doença de Parkinson sofrem de perturbações cognitivas nas fases posteriores da doença, mas a demência só aparece normalmente 10 anos ou mais após o aparecimento dos sintomas motores. Contudo, para além das diferenças na ordem de aparecimento dos sintomas, idade de aparecimento e ligeiras diferenças em resposta às preparações de L-dopa, os pacientes com DLB e PDD são semelhantes em muitas áreas de deficiência cognitiva, apresentação neuropsicológica, perturbações do sono, deficiência autonómica, sintomas parkinsonianos, hipersensibilidade do bloqueador nervoso e eficácia aos inibidores da colinesterase. DLB e PDD podem ser manifestações distintas de um amplo espectro da doença do corpo de Lewy. Da perspectiva da prática clínica, o diagnóstico diferencial entre os dois pode ter algum valor, mas da perspectiva de explorar os mecanismos subjacentes da doença, pode ser necessária uma perspectiva “monística”.
2. doença de Alzheimer (AD)
Em 2006, McKeith et al. descobriram que, a níveis comparáveis de cognição, os pacientes DLB tinham uma deficiência funcional mais grave do que os pacientes AD, com uma deficiência motora e neuropsiquiátrica mais grave. Em 2006, McKeith et al. Além disso, os pacientes com este tipo de demência eram menos capazes de se cuidarem a si próprios. A imagem miocárdica do 123I-MIBG mencionada anteriormente pode ser de alguma ajuda a este respeito. É importante notar que ferramentas de avaliação abrangente como o MMSE não podem ser utilizadas para diferenciar a DLB de outros tipos de demência e que alguns pacientes com um diagnóstico de DLB podem mesmo ter uma pontuação MMSE normal.
Tratamento
O tratamento da DLB envolve o diagnóstico precoce correcto, a focalização dos sintomas e a identificação de indicadores de resultados desejáveis. A investigação actual sobre o tratamento da DLB, particularmente ensaios clínicos grandes, aleatórios, duplo-cegos e controlados, é bastante limitada, pelo que não é possível propor normas de tratamento para a doença de uma perspectiva médica baseada em provas; as opiniões de tratamento existentes baseiam-se principalmente no consenso de workshops de especialistas nacionais.
O tratamento da DLB consiste em duas áreas principais: abordagens não farmacológicas e farmacológicas. Intervenções não farmacológicas, tais como uma maior socialização e reforço ambiental, podem ter efeitos benéficos sobre os sintomas cognitivos e psiquiátricos, mas faltam indicadores objectivos para os avaliar cientificamente. O tratamento farmacológico pode variar de acordo com os sintomas alvo.
1. síndrome de Parkinson
Molly et al. 2005 descobriram num ensaio clínico que os pacientes com DLB toleraram bem a levodopa, mas apenas um terço deles eram mais sensíveis ao tratamento, menos do que a PDD (77%) e a PD (57%). Os doentes mais jovens com DLB podem ser mais susceptíveis de beneficiar de tratamento dopaminérgico, e Molly et al. descobriram que a aplicação de levodopa para tratar os sintomas de Parkinson em doentes com DLB teve menos impacto na função cognitiva, mas pode exacerbar as flutuações cognitivas. Em geral, o tratamento dos sintomas motores em doentes com DLB deve ser iniciado com pequenas doses de preparações de L-dopa, com aumentos cuidadosos e lentos da dose. Os medicamentos anticolinérgicos também devem ser evitados.
2. sintomas neuropsiquiátricos
O tratamento de alucinações visuais e sintomas psicóticos concomitantes, tais como delírios e ansiedade, pode ser alcançado com inibidores de colinesterase e antipsicóticos atípicos. Até à data, um grande, dois pequenos ensaios clínicos controlados por placebo e quase 20 estudos abertos demonstraram a eficácia dos inibidores de colinesterase nos sintomas cognitivos e psiquiátricos em doentes com DLB, bem como a melhoria da sua condição geral. São bem tolerados e não exacerbam os sintomas extrapiramidais nos doentes. Para os doentes que não respondem bem à terapia inibidora da colinesterase, um ensaio de antipsicóticos atípicos pode ser considerado com cautela. No entanto, o médico deve informar a família do risco do doente de reacções de hipersensibilidade. Os antipsicóticos clássicos devem ser evitados. Para manifestações tais como depressão e distúrbios do sono, SSRIs e clonidina podem ser escolhidas em conformidade.
3. deficiência cognitiva
Como mencionado anteriormente, a deficiência cognitiva em pacientes com DLB também pode ser tratada com inibidores de colinesterase. Esta última também tem um efeito benéfico sobre o estado geral do paciente e a sua capacidade de realizar actividades de vida diária. Há relatos de que a deficiência cognitiva em doentes com DLB é melhor tratada com inibidores de colinesterase do que com AD, mas faltam estudos de acompanhamento a longo prazo.
Com os avanços nas técnicas de coloração patológica e o desenvolvimento generalizado de autópsias, há uma consciência crescente de que a demência microsomal de Lewy não é incomum e é o segundo tipo mais comum de demência depois da AD e VaD. Contudo, na China, muitos médicos ainda não têm conhecimento da doença, e o sub-diagnóstico e o subtratamento ainda são comuns. Além disso, embora a investigação básica e clínica sobre a DLB tenha feito grandes progressos nos últimos anos, o diagnóstico e tratamento da doença ainda se encontram ao nível do consenso de especialistas. A exploração aprofundada de novas técnicas de diagnóstico, estudos randomizados extensivos controlados em dupla ocultação, acompanhamento a longo prazo para compreender o prognóstico a longo prazo dos pacientes, melhoria do sistema médico baseado em provas científicas, e o estabelecimento de normas de tratamento científico para a prática clínica são ainda questões que precisam de ser abordadas em trabalhos futuros.