A talassemia é classificada de acordo com a cadeia de aminoácidos envolvidos, sendo os principais tipos a talassemia alfa (envolvimento da cadeia alfa) e a talassemia beta (envolvimento da cadeia beta). Pode também ser classificada de acordo com um ou dois defeitos genéticos como talassemia ligeira ou grave. α-a talassemia é maioritariamente observada em negros (25% dos negros têm pelo menos um defeito genético) e β-a talassemia é maioritariamente observada em regiões mediterrânicas ou no Sudeste Asiático. Tem sido relatado em todas as províncias a sul do rio Yangtze na China, com maior incidência em Guangdong, Guangxi, Hainan, Sichuan e Chongqing, e é menos comum no norte. Se um casal for homozigoto para portador de talassemia, cada gravidez tem 1/4 de probabilidade de a criança ser normal, 1/2 de probabilidade de ser portadora e outra 1/4 de probabilidade de ser uma pessoa com talassemia grave, tornando-a uma doença muito importante em termos de aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal.
Três tipos de talassémia.
(1) Pesado: anemia, agravamento progressivo da hepatoesplenomegalia, icterícia e displasia que ocorre nos primeiros dias de vida, com manifestações específicas tais como uma cabeça grande, espaçamento alargado dos olhos, um nariz de sela, uma testa proeminente, e bochechas proeminentes, tipificadas por uma cabeça de bochecha e fracturas dos ossos longos. As alterações esqueléticas são o resultado da hiper-hematopoiese, do alargamento da medula óssea e do afinamento do córtex. Em alguns doentes, ocorrem massas torácicas entre as costelas e a coluna vertebral, podendo também ser observadas úlceras de cálculos biliares e de membros inferiores. As complicações comuns incluem pericardite aguda, hipersplenismo secundário e hemocromatose secundária.
(2) Intermediário: anemia ligeira a moderada, a maioria dos doentes sobrevive até à idade adulta.
(3) Suave: anemia leve ou assintomática, geralmente detectada durante as investigações do historial familiar.
Etiologia e patogénese
A doença é devida a uma eliminação ou mutação pontual no gene da pérola. Existem quatro cadeias de peptídeos que compõem o pérola, nomeadamente as cadeias alfa, beta, gama e delta, que são codificadas pelos seus genes correspondentes. As deleções ou mutações pontuais nestes genes podem causar uma síntese deficiente das várias cadeias de peptídeos, resultando em componentes alterados da hemoglobina. A talassemia é geralmente classificada em quatro tipos: α, β, δβ e δ, sendo β e α a talassemia a mais comum.
1. talassemia beta: O agregado de genes da beta globina humana está localizado a 11p15, 5. talassemia beta (referida como talassemia beta) ocorre principalmente devido a mutações pontuais no gene e, em menor grau, a supressões genéticas. As supressões genéticas e algumas mutações pontuais podem resultar na supressão completa da produção em cadeia de β, chamada β0 talassemia, enquanto algumas mutações pontuais resultam na supressão parcial da produção em cadeia de β, chamada β+ talassemia.
Há muitas mutações no gene esgotado de β, com mais de 100 sítios de mutação identificados até à data, 28 dos quais foram identificados na China. Há seis mutações comuns: ① β41-42 (-TCTT ), representando cerca de 45%; ② IVS-Ⅱ654 ( C → T ), representando cerca de 24%; ③ β17 ( A → T ), representando cerca de 14%; ④ TATA box- 28 ( A → T ), representando cerca de 9%; ⑤ β71-72 ( +A ), representando cerca de 2%; ⑥ β26 ( G → A ), ou seja, HbE26, representando cerca de 2%.
O pesado β-depletion é um heterozigoto puro de β0 ou β+ depleção ou um heterozigoto duplo de β0 e β+ depleção, uma vez que a produção da cadeia β é completamente ou quase completamente inibida, de modo que a síntese de HbA contendo cadeias β é reduzida ou perdida, enquanto o excesso de cadeias α liga-se às cadeias γ e torna-se HbF ( a2 γ2), resultando num aumento acentuado de HbF. Devido à alta afinidade com o oxigénio da HbF, os tecidos do paciente tornam-se hipóxicos. O excesso de cadeias alfa é depositado em eritrócitos jovens e eritrócitos, formando corpos de inclusão de cadeias alfa que aderem à membrana eritrócita e a endurecem, causando “hematopoiese ineficaz” na medula óssea. Alguns dos glóbulos vermelhos que contêm corpos de inclusão amadurecem e são libertados na corrente sanguínea periférica, mas são facilmente destruídos quando passam pela microcirculação; afectam também a permeabilidade da membrana dos glóbulos vermelhos, levando a uma duração de vida mais curta. Por estas razões, a criança apresenta-se clinicamente com anemia hemolítica crónica. A anemia e a hipoxia estimulam o aumento da produção de eritropoietina, o que leva ao aumento da produção de sangue na medula óssea, causando assim alterações do esqueleto. A anemia aumenta a absorção de ferro do intestino e, juntamente com repetidas transfusões de sangue durante o tratamento, resulta num armazenamento maciço de ferro nos tecidos, levando a uma hemoglobinose contendo ferro.
A talassemia do tipo lácteo é um estado heterozigótico de β0 ou β+ talassemia em que a síntese das cadeias de β é apenas ligeiramente reduzida, pelo que as suas alterações fisiopatológicas são extremamente leves. Intermédio β-talassemia é um duplo estado heterozigótico de cerca de β+-talassemia e estado heterozigótico puro de algumas variantes de β-talassemia, ou duplo estado heterozigótico de duas variantes diferentes de anemia dislipoproteinogénica, e as suas alterações fisiopatológicas situam-se entre o estado pesado e o leve.
2. Talassemia alfa: O aglomerado de genes de alfa-perlinhas humanas situa-se em 16Pter -p13,3. 2 genes de alfa-perlinhas estão presentes em cada cromossoma e existem 4 genes de alfa-perlinhas num par de cromossomas. A maioria das talassemias alfa (talassemia alfa) deve-se a supressões do gene da globina alfa, com algumas causadas por mutações pontuais. Se apenas um gene alfa estiver ausente ou defeituoso num cromossoma, a síntese da cadeia alfa é parcialmente suprimida e a condição é chamada talassemia alfa+; se dois genes alfa estiverem ausentes ou defeituosos em cada cromossoma, a condição é chamada talassemia alfa0.
Severa α-dysplasia é uma forma pura de α0-dysplasia, na qual os quatro genes da α-zymoglobina estão ausentes ou defeituosos, resultando numa ausência completa da produção da cadeia α e numa redução da síntese de HhA, HbA2 e HbF, que contém a cadeia α. Um grande número de cadeias gama são sintetizadas no feto (Hb Bart’s), que tem uma afinidade muito elevada com o oxigénio, causando hipoxia dos tecidos e síndrome de edema fetal. As formas intermediárias e alfa são um estado heterozigótico de α0 e α+, causado pela eliminação ou defeito de três genes alfa globina, em que apenas um pequeno número de cadeias alfa são sintetizadas e o excesso de cadeias beta são sintetizadas em HbH (β4).
Tem apenas 2 genes de globina alfa em falta ou defeituosos, pelo que existe uma quantidade considerável de síntese em cadeia alfa e as alterações fisiopatológicas são suaves. O estado de repouso dos genes alfa, que tem apenas uma supressão ou defeito do gene alfa, tem uma ligeira redução na síntese da cadeia alfa e alterações fisiopatológicas muito ligeiras.
Manifestações clínicas e testes laboratoriais
(i) Talassemia Beta
Dependendo da gravidade da doença, está dividida em 3 tipos, como se segue.
1. pesado: também conhecido como anemia de Cooley. A criança é assintomática ao nascimento, mas o início da doença começa aos 3 a 12 meses de idade, com anemia progressiva crónica, palidez, fígado e baço grandes, crescimento fraco e xantogranuloma frequentemente suave, que se torna mais pronunciado com a idade. Os ossos são aumentados e a cavidade medular é alargada devido à hiperplasia compensatória da medula óssea, primeiro nos metacarpos e mais tarde nos ossos longos e costelas; as alterações cranianas são evidentes após a idade de 1 ano, manifestadas por um crânio maior, uma testa elevada, maçãs do rosto altas, uma ponte nasal colapsada e uma distância alargada entre os olhos, resultando numa face talassémica distinta. A criança é frequentemente afectada por bronquite ou pneumonia. Quando a doença é complicada pela hemoglobinemia férrica, o excesso de ferro depositado no músculo cardíaco e noutros órgãos como o fígado, o pâncreas e a hipófise provoca sintomas de lesão destes órgãos, o mais grave dos quais é a insuficiência cardíaca, que é o resultado de lesão do músculo cardíaco causada pela anemia e deposição de ferro e é uma das causas mais importantes de morte em crianças. Se a doença não for tratada, é mais provável que a morte ocorra antes dos 5 anos de idade.
O quadro do sangue periférico mostra uma anemia hipocrómica de pequenas células com tamanho variável de glóbulos vermelhos, áreas centrais ligeiramente manchadas, glóbulos vermelhos anómalos, em forma de alvo e fragmentados, glóbulos vermelhos nucleados, glóbulos vermelhos pontilhados, glóbulos vermelhos policromáticos, e vesículas de Howe; os reticulócitos são normais ou aumentados. O quadro da medula óssea mostra uma proliferação marcadamente activa do sistema eritróide, com uma predominância de eritrócitos juvenis intermédios e tardios, e as mesmas alterações nos eritrócitos maduros que no sangue periférico. O nível de HbF está significativamente aumentado, na sua maioria >0,40, o que constitui uma base importante para o diagnóstico de graves danos em β. A radiografia do crânio mostra o afinamento das placas internas e externas do crânio, o alargamento das barreiras das placas e o aparecimento de esporões verticais de cabelo curto entre o córtex ósseo.
2. leve: O paciente é assintomático ou ligeiramente anémico, com um baço pequeno ou ligeiramente aumentado. A doença tem um bom curso e sobrevive até à velhice. A doença é facilmente negligenciada e é mais frequentemente detectada durante investigações familiares em pacientes pesados.
Testes laboratoriais: Os eritrócitos maduros apresentam ligeiras alterações morfológicas, osmolalidade eritrocitária normal ou reduzida, e a electroforese de hemoglobina mostra um aumento do conteúdo de HbA2 (0,035-0,060), que é característico deste tipo.
3. tipo intermediário: os sintomas aparecem sobretudo na primeira infância. as suas manifestações clínicas situam-se entre leves e pesadas, com anemia moderada, baço leve ou moderadamente grande, pode ou não ter xantogranuloma, e alterações esqueléticas leves.
Testes laboratoriais: alterações no sangue periférico e imagem da medula óssea, tais como em casos graves, redução da permeabilidade eritrocitária, níveis de HbF de aproximadamente 0,40-0,80, e níveis de HbA2 normais ou aumentados.
(ii) Talassemia alfa
1. tipo de repouso: O paciente é assintomático. A morfologia dos eritrócitos é normal e o nível de Hb Bart no sangue do cordão umbilical ao nascimento é de 0,01-0,02, mas desaparece após 3 meses.
2. suave: O paciente é assintomático. Há ligeiras alterações na morfologia dos glóbulos vermelhos, tais como tamanho desigual, coloração de luz central, heterogeneidade, etc.; a permeabilidade dos glóbulos vermelhos é reduzida; as vesículas de proteína de esferas degeneradas são positivas; os níveis de HbA2 e HbF são normais ou ligeiramente inferiores. O nível de Hb Bart’s no sangue do cordão umbilical da criança é de 0,034 a 0,140 e desaparece completamente aos 6 meses após o nascimento.
3. tipo intermediário: Também conhecido como doença da hemoglobina H. As manifestações clínicas deste tipo variam muito, e o tempo de aparecimento da anemia e a gravidade da anemia varia. A maioria deles desenvolve gradualmente anemia, fadiga e fraqueza, hepatoesplenomegalia e xantogranuloma ligeiro após a infância; os pacientes mais velhos podem desenvolver uma aparência peculiar semelhante à do beta-gee pesado. A hemólise aguda pode ser desencadeada por infecções respiratórias combinadas ou pelo uso de medicamentos oxidantes ou antimaláricos, o que pode agravar a anemia e até levar a uma crise hemolítica.
Testes laboratoriais: alterações no sangue periférico e no quadro da medula óssea assemelham-se às de anemia grave β; diminuição da fragilidade osmótica eritrócita; degeneração positiva dos grânulos; níveis normais de HbA2 e HbF. O sangue contém cerca de 0,25 Hb Bart’s e uma pequena quantidade de HbH ao nascimento; com a idade, HbH substitui gradualmente Hb Bart’s e o seu nível é de cerca de 0,024 a 0,44. O teste de produção corporal de inclusão é positivo.
4, Heavy: também conhecido como síndrome de edema fetal de Hb Bart. O feto é frequentemente abortado às 30-40 semanas, natimorto ou morre meia hora após o parto. O feto é severamente anémico, xantogranuloma, edema, hepatoesplenomegalia, ascite e líquido pleural. A placenta é grande e quebradiça.
Exame laboratorial: o sangue periférico alterou a morfologia dos glóbulos vermelhos maduros como na anemia grave β-, com um aumento acentuado dos glóbulos vermelhos nucleados e dos reticulócitos. A hemoglobina é quase exclusivamente de Hb Bart ou com uma pequena quantidade de HbH, sem HbA, HbA2 ou HbF.
Diagnóstico e diagnóstico diferencial
O diagnóstico pode normalmente ser feito com base em características clínicas e testes laboratoriais, combinados com uma história familiar positiva. O diagnóstico genético pode ser feito quando disponível. A doença deve ser diferenciada das seguintes doenças.
1. anemia por deficiência de ferro: As manifestações clínicas e as alterações morfológicas dos glóbulos vermelhos na talassemia menor são semelhantes às da anemia por deficiência de ferro e são, portanto, facilmente mal diagnosticadas. Contudo, a anemia por deficiência de ferro pode ser diferenciada pela presença de desencadeadores de deficiência de ferro, níveis reduzidos de ferritina sérica, granulócitos de ferro extracelulares reduzidos, aumento de glóbulos vermelhos protoplasmáticos livres e terapia eficaz com ferro.
2. hepatite infecciosa ou cirrose: Como a doença HbH é menos anémica, está também associada à hepatoesplenomegalia e ao xantogranuloma, e em alguns casos pode haver comprometimento da função hepática, pelo que é facilmente mal diagnosticada como hepatite xantogranulomatosa ou cirrose. No entanto, isto pode ser diferenciado através da recolha da história, investigação familiar e observação da morfologia dos eritrócitos e da electroforese da hemoglobina.
Tratamento
Não é necessário tratamento específico para formas leves de talassemia. As formas intermédias e graves de talassemia devem ser tratadas de uma ou mais das seguintes formas
1. tratamento geral: Prestar atenção ao repouso e à nutrição, e prevenir activamente a infecção. Tomar suplementos apropriados de ácido fólico e vitamina E.
2. transfusão de sangue e terapia de remoção de ferro: este método é ainda um dos tratamentos importantes.
Transfusão de glóbulos vermelhos: O método da transfusão de pequenas quantidades só é aplicável à alfa intermédia e à talassemia beta, e não é defendido para a talassemia beta pesada. As transfusões de volume médio e alto devem ser feitas desde uma fase inicial em grave β talassemia, a fim de aproximar o crescimento da criança do normal e de prevenir lesões ósseas. Isto é feito por repetidas transfusões de glóbulos vermelhos concentrados para atingir um nível de hemoglobina de 120-150g/L, seguido de 10-15ml/kg de glóbulos vermelhos concentrados a cada 2-4 semanas para manter um nível de hemoglobina de 90-105g/L ou mais. No entanto, este método pode facilmente conduzir a hemoglobinose contendo ferro, pelo que os agentes quelantes do ferro devem ser administrados ao mesmo tempo.
Agentes quelantes do ferro: a deferoxamina é normalmente utilizada para aumentar a excreção de ferro da urina e das fezes, mas não impede a absorção de ferro do tracto gastrointestinal. A carga de ferro é normalmente avaliada após 1 ano ou 10-20 unidades de infusão regular de glóbulos vermelhos e os queladores de ferro são iniciados se houver sobrecarga de ferro (por exemplo, SF >1000μg/L). Desferrioxamina 25-50mg/kg diariamente, uma vez por noite como injecção subcutânea contínua durante 12 horas, ou adicionada à solução isotónica de glucose como via intravenosa durante 8-12 horas; 5-7 dias por semana para uso prolongado. Ou adicionar à suspensão de glóbulos vermelhos para uma infusão lenta. A desferrioxamina tem poucos efeitos secundários; ocasionalmente são observadas reacções alérgicas. A utilização a longo prazo do corno pode ocasionalmente causar cataratas e prejudicar o desenvolvimento ósseo longo, e doses excessivas podem causar perda de visão e audição. A combinação de vitamina C e quelação pode aumentar o efeito da deferoxamina na excreção de ferro da urina numa dose de 200rng/dia. O Agaricus é uma fórmula tónica tradicional para o sangue na China e o lactato ferroso é uma boa preparação tónica bivalente de ferro e muitos produtos tónicos para o sangue no mercado utilizam-nos como formulações separadas. Os comprimidos Iron Edge, contudo, utilizam Lactato Ferroso, Colla Corii Asini e Proteína de Zinco como ingredientes eficazes, proporcionando um triplo efeito de suplementação com ferro, produção de sangue mais nutrição, o que pode prevenir e melhorar melhor a anemia e reforçar a imunidade do organismo.