Com o progresso da investigação sobre a fisiopatologia e o tratamento da insuficiência cardíaca, foi estabelecido o princípio do tratamento baseado em inibidores neuroendócrinos, o que resultou numa diminuição do estatuto dos fármacos cardiotónicos, que visam o enfraquecimento da contratilidade do miocárdio na insuficiência cardíaca. No entanto, os fármacos cardiotónicos continuam a ser uma ferramenta importante e indispensável no tratamento da insuficiência cardíaca em determinadas circunstâncias. Por exemplo, quando acompanhada de fibrilhação auricular rápida, digitálicos; quando acompanhada de baixo débito cardíaco grave, dobutamina ou dobutamina, etc. Além disso, os fármacos cardíacos podem melhorar significativamente os sintomas e a qualidade de vida. 1, digitálicos A história dos digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca tem mais de 200 anos, é o fármaco mais utilizado no tratamento da insuficiência cardíaca. Os digitálicos podem inibir seletivamente a atividade da Na+-K+-ATPase da membrana celular do miocárdio e aumentar o fluxo de entrada de Ca2+ através do mecanismo bifásico de troca Na+-Ca2+, aumentando assim a concentração de Ca2+ citoplasmático intracelular e exercendo um efeito inotrópico positivo, aumentando assim o débito cardíaco. Após o aumento do débito cardíaco, a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo é reduzida e o consumo de oxigénio do miocárdio é assim reduzido; após o aumento do volume por batimento, os receptores de pressão do seio carotídeo e do arco aórtico são estimulados, resultando no aumento da excitabilidade vagal, o que leva ao abrandamento da frequência cardíaca; além disso, após o aumento do volume por batimento, a perfusão renal é aumentada, o que inibe a libertação de renina. Além disso, os efeitos da digitálica acima mencionados podem estar relacionados com a sua associação com a inibição da Na+-K+-ATPase em tecidos não cardíacos. Na insuficiência cardíaca, a sensibilidade reflexa dos receptores de pressão do seio carotídeo e do arco aórtico diminui, ocorre ativação simpática e as concentrações plasmáticas de norepinefrina e renina aumentam. Os digitálicos inibem a Na+-K+-ATPase da membrana celular dos receptores de pressão e dos nervos aferentes, aumentando a sua sensibilidade e diminuindo a excitabilidade simpática do sistema nervoso central a jusante, pelo que a excitabilidade vagal é aumentada; além disso, ao inibir a Na+-K+-ATPase do rim, reduz a reabsorção de Na+ do túbulo renal, aumenta a libertação de sódio para o túbulo contorcido distal renal e diminui a secreção de renina pelos rins. Assim, a ação dos digitálicos na insuficiência cardíaca não se resume a um efeito inotrópico positivo, mas actua também através da redução da atividade neuroendócrina. 1.1 O lugar dos digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca Embora o lugar dos digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca seja controverso, o seu papel na melhoria significativa dos sintomas em doentes que cumprem as indicações não pode ser questionado, especialmente em doentes com aumento acentuado do diâmetro interno do ventrículo esquerdo e aumento da frequência cardíaca. Uma influência importante na avaliação da digoxina foi o ensaio DIG de 1997. Este foi um grande ensaio clínico aleatório, em dupla ocultação e controlado por placebo. Foram incluídos 7.788 doentes, incluindo 6.800 doentes em ritmo sinusal com uma FE <0,45 (3.397 com digoxina e 3.403 com placebo), com diuréticos e IECA concomitantes em ambos os grupos. Foram incluídos mais 988 doentes com uma FE >0,45 (492 no grupo da digoxina e 496 no grupo do placebo). O endpoint primário de observação foi a mortalidade por todas as causas. Um seguimento médio de 37 meses não resultou numa diferença significativa na mortalidade entre os dois grupos. As taxas de mortalidade nos grupos digoxina e placebo foram de 34,8 por cento e 35,1 por cento, respetivamente (P=0,80). No entanto, verificou-se uma tendência para um menor número de mortes devido ao agravamento da insuficiência cardíaca no primeiro grupo (P=0,06); enquanto que as pessoas que necessitaram de hospitalização devido ao agravamento da insuficiência cardíaca foram significativamente menores, 26,8% e 34,7% nos grupos digoxina e placebo, respetivamente (P<0,001). Na análise de subgrupo, as taxas de mortalidade e de hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca atingiram 45,3% nos doentes que tinham interrompido a toma prévia de digoxina e que foram admitidos no grupo placebo, em comparação com 32,0% nos doentes que não tinham tomado anteriormente digoxina. Estes resultados mostram que a digoxina melhora os sintomas e a função cardíaca, aumenta a tolerância ao exercício, melhora a qualidade de vida e reduz a hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca, mas não afecta a mortalidade global. Embora o efeito sobre a mortalidade tenha sido neutro, foi o único dos agentes inotrópicos positivos que não aumentou a mortalidade com o tratamento a longo prazo e ao qual não se registou resistência. 1.2 Utilização clínica dos digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca Atualmente, considera-se que os digitálicos são utilizados principalmente em doentes com insuficiência cardíaca congestiva com hipocontractilidade ventricular esquerda sintomática, particularmente em doentes com insuficiência cardíaca associada a taquicardia ou fibrilhação auricular rápida. Tem benefícios importantes no controlo da frequência ventricular, no alívio dos sintomas, na melhoria da capacidade de exercício e na melhoria da qualidade de vida. As directrizes chinesas para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica, publicadas em 2007, referem que o objetivo da digoxina é melhorar o estado clínico da insuficiência cardíaca sistólica, sendo adequada para doentes com sintomas persistentes de insuficiência cardíaca que já tenham utilizado diuréticos, IECA (ou BRA) e bloqueadores beta. A digoxina pode também ser utilizada em doentes com fibrilhação auricular associada a uma frequência ventricular rápida. A aplicação precoce de digoxina não é recomendada porque não reduz significativamente a mortalidade em doentes com insuficiência cardíaca e não é recomendada para utilização em doentes com classe I da NYHA. Deve ser utilizada com precaução ou não deve ser utilizada em doentes na fase aguda do enfarte agudo do miocárdio e em doentes com isquémia progressiva do miocárdio. As Directrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia para o Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca Crónica de 2005 recomendam que os glicosídeos cardíacos sejam utilizados em doentes com fibrilhação auricular e qualquer grau de insuficiência cardíaca sintomática para abrandar a frequência ventricular e melhorar a função cardíaca e os sintomas (recomendação de Classe I, Nível de Evidência B); que a combinação de digoxina e um beta-bloqueador em doentes com fibrilhação auricular é preferível a qualquer um dos agentes isoladamente (recomendação de Classe IIa, Nível de Evidência C); que a digoxina não afecta as taxas de mortalidade As directrizes da ESC de 2008 continuam a sugerir que a digoxina pode ser utilizada em doentes com sintomas persistentes com base noutros medicamentos e em combinação com bloqueadores beta para controlar a frequência ventricular em doentes com insuficiência cardíaca combinada com fibrilhação auricular. As directrizes americanas revistas de 2005 para o diagnóstico e tratamento da insuficiência cardíaca crónica em adultos recomendam que a digoxina seja utilizada em combinação com diuréticos, IECA (ou BRA) e beta-bloqueadores para melhorar o estado clínico dos doentes com insuficiência cardíaca e que a digoxina pode ser utilizada em doentes com insuficiência cardíaca combinada com fibrilhação auricular, beta-bloqueadores e os sintomas de insuficiência cardíaca persistirem, a digoxina pode ser adicionada. Os doentes que estão a utilizar digoxina também não devem ser retirados aleatoriamente. As doses terapêuticas e de manutenção da digoxina são geralmente de 0,125 a 0,25 mg/dia; os doentes com mais de 70 anos, com função renal comprometida e emaciados devem receber uma dose baixa (0,125 mg/dia ou em dias alternados) na administração inicial. A dose pode ser aumentada se o objetivo terapêutico for o controlo da frequência ventricular na fibrilhação auricular. Ao aplicar digoxina, é necessário ter em atenção as suas contra-indicações: por exemplo, bradicardia, bloqueio sinusal de II° e superior ou bloqueio atrioventricular; a alergia aos digitálicos é uma contraindicação absoluta à aplicação de digitálicos. Os efeitos adversos comuns dos digitálicos são arritmias cardíacas (por exemplo, contracções ventriculares prematuras, bloqueio da condução), sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos) e perturbações neurológicas (por exemplo, tonturas, visão amarela e verde). A hipocalemia e o hipomagnésio aumentam o risco de arritmias graves causadas pelos digitálicos. Os digitálicos são medicamentos eficazes, seguros, práticos e baratos para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica, que podem melhorar os sintomas e as condições clínicas, mas devem ser utilizados de forma racional para evitar os seus efeitos adversos. 2. fármacos inotrópicos positivos não-digitais 2.1 Fármacos inotrópicos positivos não-digitais comummente utilizados 2.1.1 Dobutamina: A dobutamina é o precursor da catecolamina endógena norepinefrina e os seus efeitos farmacológicos são dependentes da dose. Pequenas doses (<3 μg/kg/min) podem ser usadas em pacientes com hipotensão e diminuição do débito urinário, o que pode melhorar o fluxo sanguíneo renal e o débito urinário; doses médias (3-5 μg/kg/min) têm efeitos inotrópicos positivos; e grandes doses (>5 μg/kg/min) podem ser usadas em pacientes com insuficiência cardíaca aguda com hipotensão. Existe uma grande variação individual na utilização do fármaco nos doentes, geralmente começando com uma dose pequena e aumentando gradualmente a dose. As reacções adversas são principalmente palpitações e arritmias ventriculares. 2.1.2 Dobutamina: A dobutamina é um derivado da dopamina, que produz efeitos inotrópicos positivos e cronotrópicos positivos dependentes da dose, principalmente através da excitação dos receptores β1 e β2. Tem um efeito vasodilatador ligeiro em pequenas doses; em doses elevadas provoca vasoconstrição. O estudo FIRST mostrou um aumento da taxa de mortalidade em doentes com insuficiência cardíaca grave devido a arritmias letais associadas à infusão intravenosa contínua de dobutamina. Aplicação: Comece com 2-3 μg/kg/min, até uma dose máxima de 20 μg/kg/min. Certifique-se de que ajusta a dose de acordo com a eficácia do tratamento e evite utilizar grandes doses se pequenas doses forem eficazes, uma vez que isso pode aumentar os efeitos secundários. Não deve ser utilizado em doentes que estejam a receber beta-bloqueadores. Os efeitos adversos são os mesmos que os da dopamina. 2.1.3 Inibidores da fosfodiesterase: (PDEI) O mecanismo de ação consiste em inibir a atividade da fosfodiesterase, de modo a bloquear a degradação intracelular do GMPc, elevando assim a concentração de GMPc, de modo a que a atividade da proteína quinase na membrana celular seja elevada para promover a ativação do canal de Ca2+, de modo a aumentar o fluxo de entrada de cálcio e a força de contração do miocárdio; e há um efeito de vasodilatação periférica, reduzindo a resistência à circulação física. Pode ser utilizado em doentes em tratamento com beta-bloqueantes. O fármaco habitualmente utilizado é a milrinona, cuja primeira dose é de 25 μg/kg, diluída, administrada por via intravenosa durante 16-20 minutos, seguida de 0,375-0,75 μg/kg/min de manutenção por gotejamento intravenoso. A perfusão de doses elevadas está contra-indicada em pessoas com tensão arterial baixa. A milrinona é metabolizada pelos rins e a dose deve ser reduzida em caso de insuficiência renal. Os principais efeitos adversos são hipotensão e arritmia cardíaca. No estudo OPTIME-CHF, 951 doentes com insuficiência cardíaca crónica na fase aguda de descompensação tinham uma FEVE média <23%. A sedação com milrinona durante 48-72 horas não reduziu a mortalidade hospitalar ou a mortalidade aos 60 dias, nem reduziu o número de dias de internamento e de readmissões. A hipotensão e as arritmias foram mais frequentes no grupo tratado com milrinona. 2.1.4 Levosimendan: O levosimendan é um sensibilizador de cálcio de nova geração, cujo mecanismo de ação inclui principalmente: 1) Aumento da sensibilidade das proteínas contrácteis do miocárdio ao Ca2+ . Liga-se seletivamente à troponina C (cTNC) e promove a contração do miocárdio sem aumentar o consumo de oxigénio do miocárdio ou afetar a função diastólica. Quando a concentração diastólica de Ca2 + diminui, a droga pode ser dissociada do cTNC, por isso não afeta a concentração intracelular de Ca2 +, por isso não afeta a eletrofisiologia dos cardiomiócitos e não é fácil causar arritmia. ② Vasodilatação: dilata os vasos sanguíneos abrindo canais K sensíveis ao ATP na membrana celular, reduzindo a carga anterior e posterior do coração. Além disso, pode aumentar a atividade da óxido nítrico sintase (eNOS) para aumentar a produção de NO e desempenhar um papel vasodilatador. (iii) Tem um certo efeito inibitório da fosfodiesterase III em doses elevadas, o que promove ainda mais o seu efeito inotrópico positivo. No entanto, a dose precisa de ser muito maior do que a aplicação geral da dose, pelo que este efeito é raramente observado. Outros: anti-inflamatório, anti stress oxidativo. Aplicação clínica: as indicações para a aplicação do levosimendan são principalmente a insuficiência sistólica descompensada da insuficiência cardíaca aguda e a má resposta ao tratamento de doentes com outras causas de insuficiência cardíaca. Dose recomendada: Quando a pressão arterial sistólica >100mmHg pode ser administrada uma dose de carga de 12～24 ug/kg, 10 minutos por via intravenosa. As doses de manutenção subsequentes são de 0,05 a 0,2 ug/kg, com a dose ajustada de acordo com a pressão arterial. A duração recomendada do tratamento é de 24 horas, mas o efeito hemodinâmico pode ser mantido durante vários dias. Em doentes com insuficiência cardíaca, o levosimendan pode atuar de forma dependente da dose, não só aumentando o débito cardíaco, mas também reduzindo a pressão pulmonar bruta em cunha. A semi-vida de eliminação do levosimendan é de 1 hora, mas após acetilação in vivo para formar os metabolitos activos OR-1896, OR-1855, a semi-vida pode ser aumentada para 70 ~ 80 horas. Por conseguinte, após a interrupção do fármaco, os efeitos hemodinâmicos podem ser mantidos durante vários dias. Este medicamento pode ser combinado com outros medicamentos para a insuficiência cardíaca (por exemplo, dopamina, IECA, beta-bloqueadores, etc.). Segurança e reacções adversas: a cefaleia e a hipotensão são reacções adversas comuns com uma incidência de 2-9% e 5%. Ocorrem frequentemente na aplicação de doses elevadas. O aumento da frequência cardíaca com a administração precoce está relacionado com os reflexos dos receptores de pressão induzidos pelos vasodilatadores, e o aumento da frequência cardíaca após sedação contínua ou descontinuação está relacionado com os metabolitos. A ocorrência de hipotensão está frequentemente associada a vasodilatação sistémica e é particularmente provável que ocorra em doentes com hipovolemia. Podem ocorrer taquiarritmias ventriculares com aplicações de doses elevadas. Outras reacções adversas são a taquicardia e a diminuição da pressão eritrocitária, da hemoglobina e do potássio sanguíneo. O efeito prognóstico do levosimendan é controverso. O ensaio LIDO, o ensaio CASINO e o ensaio RUSSLAN demonstraram uma redução da mortalidade, para além de uma melhoria da hemodinâmica e dos sintomas em doentes com insuficiência cardíaca aguda descompensada; contudo, o ensaio REVIVE e o ensaio SURVIVE não demonstraram uma redução da mortalidade. 2.2 Indicações 2.2.1 Insuficiência cardíaca aguda: A ESC de 2005 recomendou a utilização em doentes com insuficiência cardíaca esquerda aguda (tanto de início recente como de descompensação aguda de insuficiência cardíaca crónica) com débito cardíaco diminuído, hipoperfusão periférica (hipotensão, insuficiência renal) com ou sem estase circulatória ou edema pulmonar, e com uma resposta terapêutica fraca apesar do controlo do volume com doses óptimas de diuréticos e vasodilatadores. As orientações da ESC de 2008 continuam a sugerir que estes agentes cardiotónicos podem ser utilizados em doentes com insuficiência cardíaca esquerda aguda hipotensiva ou com hematomas pulmonares apesar da utilização de vasodilatadores e/ou diuréticos. Deve ter-se o cuidado de assegurar a monitorização contínua do ECG, bem como a deteção precoce de arritmias graves para um tratamento precoce. 2.2.2 Insuficiência cardíaca crónica: Nas orientações para o diagnóstico e tratamento da insuficiência cardíaca crónica publicadas na China em 2007, não é recomendada a aplicação intravenosa de rotina de fármacos inotrópicos positivos. Para os doentes com insuficiência cardíaca em fase terminal refractária, podem ser utilizados como tratamento paliativo para aliviar os sintomas (recomendação de classe IIb, nível de evidência C); após o transplante cardíaco, os doentes com insuficiência cardíaca aguda devida a depressão do miocárdio podem ser medicados durante um curto período de 3 a 5 dias. As directrizes de 2005 da ACC/AHA para a insuficiência cardíaca crónica recomendam que os fármacos inotrópicos positivos só devem ser utilizados em doentes que aguardam um transplante cardíaco ou com insuficiência cardíaca refractária. As directrizes de 2009 da ACC/AHA continuam a não defender infusões intermitentes e de rotina de fármacos inotrópicos positivos no tratamento a longo prazo da insuficiência cardíaca ou em doentes com insuficiência cardíaca em fase terminal; estes fármacos devem ser considerados apenas quando outros tratamentos falharam. Resumo: Os fármacos cardíacos, incluindo os digitálicos e não digitálicos, continuam a ser uma medida importante no tratamento da insuficiência cardíaca, embora não haja provas de que algum deles possa melhorar o prognóstico dos doentes com insuficiência cardíaca ou mesmo aumentar a mortalidade. A chave é dominar as indicações, individualizar o tratamento e monitorizar de perto o ECG, a tensão arterial e os efeitos secundários. Os medicamentos cardiotónicos podem melhorar significativamente os sintomas e a qualidade de vida. Os digitálicos são muito eficazes para as pessoas que apresentam um aumento significativo do endocárdio do ventrículo esquerdo com aumento da frequência cardíaca. Raramente ocorrem arritmias graves, desde que se evite a ingestão de potássio e magnésio em quantidades reduzidas. A dopamina e a dobutamina têm uma excelente eficácia em doentes com contratilidade gravemente reduzida com baixo débito cardíaco e perfusão. A sua utilização clínica é segura, desde que seja efectuada uma monitorização cardíaca apertada, as arritmias ventriculares sejam detectadas precocemente e a amiodarona seja aplicada profilaticamente ou descontinuada atempadamente. Do mesmo modo, os inibidores da fosfodiesterase têm uma forte indicação para utilização em doentes com insuficiência cardíaca que apresentam hipocontractilidade com uma frequência cardíaca rápida ou lenta. É necessário prestar atenção à monitorização cardíaca e da tensão arterial para evitar arritmias e hipotensão. O levosimendan é mais caro, mas é seguro de utilizar e tem uma eficácia fiável em doentes com insuficiência cardíaca esquerda aguda com hipocontractilidade.