Objectivo abstracto Os tumores neuroendócrinos pancreáticos são tumores de crescimento lento incomuns que se perdem frequentemente para a cirurgia depois de múltiplas metástases se terem desenvolvido e são mal tratados com quimioterapia e radioterapia. A terapia de radionuclídeos receptores de peptídeo é uma nova abordagem e a eficácia do inibidor análogo de crescimento 90Y ([90Y C(DOTA)0,Tyr3]octreotate, 90Y-DOTATATE) foi investigada neste artigo. Métodos Seis pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos progressivos, diagnosticados como receptores de inibidores de crescimento positivos por imagens de receptores de inibidores de crescimento, foram tratados com 90Y-DOTATATE a uma dose cumulativa de 7,4 MBq/m2 e cada um completou três a cinco tratamentos em intervalos de seis a nove semanas. 90Y-DOTATATE é administrado durante 30 minutos como uma dose intravenosa e a lisina é infundida antes e depois da dosagem. Os efeitos adversos foram avaliados após cada curso de tratamento, utilizando a escala de classificação do Instituto Nacional do Cancro. A eficácia foi avaliada pelos critérios da OMS 8 semanas após a conclusão do tratamento final. Um paciente tinha insuficiência renal, um paciente tinha leucocitose, e três pacientes tinham náuseas. Conclusão O PPRT é eficaz em tumores neuroendócrinos metastáticos e inoperantes do pâncreas. Foram identificados cinco subtipos de receptores inibidores de crescimento (SSTR), nomeadamente SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 e SSTR5, e a maioria das células neuroendócrinas do pâncreas sobreexpressoras dos receptores inibidores de crescimento, sendo a SSTR2 a mais abundante [1]. Os inibidores naturais de crescimento têm a mesma afinidade para os cinco SSTR, mas o octreotídeo tem a mais forte afinidade para o SSTR2, e os radioisótopos 111In, 99Tcm, 90Y e 177Lu-labelados têm também uma forte afinidade para o SSTR2. 111In ou 99Tcm-labelados como inibidores de crescimento podem ser usados para localizar e diagnosticar tumores neuroendócrinos, e 90Y ou 177Lu-lu-labelados inibidores de crescimento analógicos podem tratar tumores neuroendócrinos [2]. A terapia do receptor de peptídeo radionuclídeo (PPRT) para tumores neuroendócrinos é uma nova terapia, e utilizámos [90Y C(DOTA)0,Tyr3]octreotate pela primeira vez na China para tratar seis casos de tumores neuroendócrinos pancreáticos. 1. Metodologia 1. 1 Dados clínicos Seis pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos, idade média 47,7 anos. Todos os 6 casos tinham metástases hepáticas, 2 das quais eram acompanhadas por metástases ósseas e 1 por metástases abdominais. Três casos tinham sido tratados com quimioterapia com embolização arterial, todos com 5-fluorouracil, mitomicina e epi-amicina. um caso tinha sido tratado com microesferas de octreotídeos (selénio). 1.2 Critérios de inclusão Em primeiro lugar, a presença de metástases distantes foi confirmada por ultra-sons, TAC, ou cintilografia receptora de somatostatina (SRS) e não foi passível de tratamento cirúrgico. Em segundo lugar, um resultado positivo do SRS antes do tratamento mostrou que o tumor exagerou SSTR2. 1.3 Tratamento O paciente assinou um consentimento informado por escrito antes do tratamento. 90Y-DOTATATE dose cumulativa foi calculada a 7,4 MBq/m2 e dividida em 3-5 tratamentos com um intervalo médio de 6 a 9 semanas. O método foi o seguinte: 9g de lisina foi adicionado a 500ml de soro fisiológico por via intravenosa e doseado durante aproximadamente 1,5 horas. Segue-se 90Y-DOTATATE dissolvido em 100 ml de soro fisiológico e terminado durante 30 minutos com um gotejamento intravenoso. Finalmente, foram adicionados 15 g de lisina a 750 ml de soro fisiológico e o gotejamento foi concluído em aproximadamente 2 horas. Observar numa ala de isolamento durante 2 dias e observar as mudanças de estado. 1.4 Acompanhamento Antes do tratamento foram efectuados testes de rotina ao sangue e à urina, função hepática e renal e os correspondentes marcadores tumorais séricos. Após o tratamento, a rotina de sangue e urina foi verificada semanalmente, a função hepática e renal foi verificada de 2 em 2 semanas, e foram medidos marcadores tumorais séricos. A eficácia do tratamento foi determinada de acordo com as normas da OMS e os efeitos adversos foram avaliados de acordo com os Critérios de Classificação do Instituto Nacional do Cancro (NCIGC). 2. resultados Seis casos de tumores neuroendócrinos pancreáticos foram examinados por TC ou ultra-som após o último tratamento, e foram julgados de acordo com os critérios da OMS. As alterações nos marcadores tumorais do soro são apresentadas no Quadro 2. Caso 1 Mulher, 38 anos, internada no hospital com diarreia persistente. Após diagnóstico clínico, foi submetida a “cauda do pâncreas e esplenectomia” e foi diagnosticada como carcinoma endócrino altamente diferenciado da cauda do pâncreas com metástases dos gânglios linfáticos peripancreáticos. O tratamento DOTATATE resultou numa perda de peso de 2 kg e num aumento da gastrina sérica de 180 ng/L para 389 ng/L, mas a TC não mostrou qualquer alteração nas lesões intra-hepáticas. Caso 2 Mulher, 38 anos de idade, com vómitos recorrentes como primeiro sintoma. A gastroscopia fibroscópica revelou uma úlcera no bulbo do duodeno e a ressonância magnética (RM) mostrou uma sombra de massa de 5,3 cm de diâmetro no segmento medial do lobo esquerdo do fígado. O nível sérico de gastrina era de 1000ng/L e foi feito o diagnóstico clínico de gastrinoma com metástases intra-hepáticas. O SRS mostrou múltiplos receptores inibidores de crescimento que exprimem lesões na cabeça do pâncreas, fígado, caixa torácica esquerda e fémur direito. 5 cursos de tratamento 90Y-DOTATATE resultaram numa perda de peso de 4 kg e a RM mostrou uma metástase intra-hepática alargada de 11,5 cm de diâmetro com um nível sérico de gastrina de 1000 ng/L. O paciente foi tratado com um inibidor da bomba de protões. Progressão da doença. Caso 3 Mulher, 48 anos de idade, admitida com diarreia, a TAC mostra múltiplas metástases no fígado e um trombo tumoral na veia porta, portanto inoperável. O diagnóstico clínico: gastrinoma com metástases hepáticas. Recebeu 4 cursos de 90Y-DOTATATE juntamente com inibidores de bomba de prótons para supressão de ácido e ganhou 4 kg. Os níveis de gastrina eram de 155ng/L e o TAC não mostrou qualquer alteração no tamanho da lesão intra-hepática metastática. Caso 4 Mulher, 46 anos de idade, com erupção cutânea nas duas extremidades inferiores como primeiro sintoma. O abdómen CT mostrou múltiplas lesões intra-hepáticas metastáticas. O diagnóstico histopatológico foi: carcinoma neuroendócrino altamente diferenciado do corpo pancreático e metástase dos gânglios linfáticos caudal e peripancreático. 4 vezes de quimioterapia com perfusão da artéria celíaca, artéria hepática e artéria mesentérica superior com 5-Fu, mitomicina, epinefrina Adriamycin e IL-2, mas o tratamento não foi eficaz. Após 4 cursos de 90Y-DOTATATE, aumento de peso de 2 kg, desaparecimento do eritema necrosante, redução significativa do prurido, descontinuação da insulina e nível satisfatório de glicose no sangue apenas com controlo da dieta, o TAC mostrou uma redução do diâmetro da maior metástase intra-hepática de 3,0 cm para O TAC mostrou que o diâmetro da maior metástase intra-hepática diminuiu de 3,0 cm para 1,8 cm, e o glucagon diminuiu de 580 ng/L para 402 ng/L. A doença estava em ligeira remissão. Caso 5 Fêmea, 51 anos de idade, com erupções nas extremidades inferiores, inflamação da língua e orquite como primeiros sintomas. O tumor localizava-se na cauda do corpo pancreático, aderia aos tecidos circundantes e era exófito em crescimento com abundante fornecimento de sangue. Patologia pós-operatória: glucagonoma pancreático (corpo do pâncreas). Ecografia pós-abdominal: 3 ocupações intra-hepáticas hiper-ecóicas, metástases hepáticas foram consideradas. Duas sessões de quimioterapia de embolização de artérias hepáticas foram realizadas com o seguinte regime: 5-Fu, mitomicina e epi-amicina. TC do abdómen superior: desaparecimento de múltiplas metástases intra-hepáticas. 1 ano mais tarde reaparece a linguite, estomatite e perda de peso. Após 4 cursos de tratamento 90Y-DOTATATE, ganho de peso de 6 kg, resolução completa da ceratite e linguite, e descontinuação da insulina. /L a 816 ng/L, com ligeira remissão. Devido ao desaparecimento das 2 pequenas lesões abdominais, foi ganha a oportunidade de intervenção cirúrgica e a lesão de 2,7 cm foi removida por laparoscopia. Caso 6 Homem, 64 anos de idade, apresentado com diabetes mellitus. Foi-lhe clinicamente diagnosticado glucagonoma, com múltiplas metástases no fígado na TC abdominal e metástases ósseas claras na cintilografia óssea. SRS mostrou múltiplas lesões hiperexpressoras do receptor do inibidor de crescimento intra-hepático. Foi escolhido um regime de 4 cursos de 90Y-DOTATATE devido ao fraco resultado das terapias acima referidas, mas a perda de peso e a TC mostraram um número crescente de lesões intra-hepáticas metastáticas após o tratamento. O caso 2 foi tratado com 5 pratos de 90Y-DOTATATE a uma dose cumulativa de 18,7 GBq. 3 meses após o último tratamento, BUN e Cr começaram a subir, com BUN a 255 mg/L e Cr a 17 mg/L, consistente com nefrotoxicidade de grau 2 de acordo com os critérios NCIGC. Os leucócitos eram 3,5 x 109/L após o 4º tratamento e voltaram ao normal às 9 semanas. Além disso, foram observadas náuseas em 3 pacientes nas 24 horas seguintes à dosagem e nenhum dos pacientes desenvolveu uma função hepática anormal. As células tumorais neuroendócrinas do pâncreas tendem a exagerar os receptores inibidores de crescimento, e o diagnóstico e tratamento de tumores neuroendócrinos mediados por receptores de crescimento tornou-se uma nova técnica para o diagnóstico e tratamento de tumores pancreáticos neuroendócrinos, e estudiosos estrangeiros defendem activamente a PPRT para tumores neuroendócrinos metastáticos e inoperáveis como método preferido. Embora a maioria dos tumores neuroendócrinos sejam raros, a maioria deles desenvolve-se lentamente e carece de tratamento eficaz uma vez que se metástase. Nos últimos 6 anos, tratámos um total de 25 casos de tumores neuroendócrinos, com 1 caso em remissão parcial, 3 casos em remissão ligeira e 16 casos em estado estável. Dos seis casos de tumores neuroendócrinos pancreáticos neste trabalho, dois estavam em ligeira remissão, dois estavam em estado estável, mas dois continuaram a progredir. Embora o tamanho da amostra fosse pequeno, o tratamento PPRT alcançou alguma eficácia. O PPRT estrangeiro passou por uma história de 30 anos. Inicialmente, foram utilizadas doses elevadas de [111InCDTPA0]octreotídeo para tratar tumores neuroendócrinos metastáticos em doses cumulativas de até 20-100 GBq. Embora se tenha conseguido alguma eficácia, surgiram complicações tais como leucemia e síndromes mielodisplásicas e a natureza física do 111In não era adequada para o tratamento [7]. O análogo inibidor de crescimento 90Y mais utilizado, 90YCDOTA0-Tyr3-octreotide (90Y-DOTATOC) [2], deve-se às propriedades físicas de 90Y. 90Y emite radiação beta pura com uma meia-vida física de 2,7 dias e um intervalo intra-tissue de 1,2 cm e uma energia máxima de 2284 KeV. 90Y-DOTATOC é mais eficaz do que 90Y. DOTATOC é mais eficaz que [111InCDTPA0]octreotide, com CR e PR em 10-30% dos casos. Contudo, a nefrotoxicidade e a hematotoxicidade continuam a ser possíveis complicações. 177Lu é mais adequado para lesões menores do que 90Y. 177Lu emite tanto radiação beta como gama e tem uma meia-vida física de 6,7 dias. A sua energia de radiação beta máxima é de 497 keV e a sua gama de intra tecidos é de 2 mm. 504 pacientes com tumores neuroendócrinos foram tratados com [177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate (177Lu-DOTATATE) no Centro Médico Erasmus, nos Países Baixos. Destes, 131 pacientes foram avaliados quanto à eficácia. 3 pacientes (2%) tinham RC, 32 pacientes (26%) tinham RP, 24 pacientes (19%) tinham MR, 44 pacientes (35%) tinham SD e 22 pacientes (18%) tinham DP. Foram analisados efeitos secundários em 504 pacientes e o efeito secundário comum permaneceu hematotóxico, com hepatotoxicidade reversível a ocorrer em 2 pacientes e síndrome mielodisplásica diagnosticada mais tarde em 3 pacientes. Os análogos de inibidores de crescimento com rótulo de radionuclídeo oferecem um tratamento eficaz para tumores neuroendócrinos progressivos e, se se tornar amplamente disponível, tornar-se-á o tratamento de escolha para tumores neuroendócrinos metastáticos e inoperáveis. Contudo, a medula óssea e os rins tornam-se órgãos importantes para limitar a dose de radioactividade, e devem ser efectuados estudos clínicos controlados para diferentes regimes de tratamento, bem como diferentes radionuclídeos, a fim de tomar novas medidas para reduzir os efeitos secundários e melhorar a eficácia.