As neuroendócrinas pancreáticas (pNENs), anteriormente conhecidas como tumores de células de ilhotas, são responsáveis por aproximadamente 3% dos tumores pancreáticos primários. Dependendo do estado de secreção hormonal e da apresentação clínica do paciente, existem tumores neuroendócrinos pancreáticos funcionais e não funcionais.
Os pNENs não funcionais representam cerca de 75%-85% dos pNENs; os pNENs funcionais incluem normalmente insulinomas e gastrinomas, com insulinomas geralmente localizados no pâncreas e gastrinomas encontrados principalmente no duodeno ou pâncreas; o resto dos pNENs funcionais são raros e são referidos colectivamente como tumores neuroendócrinos funcionais raros do pâncreas, incluindo tumores inibidores do crescimento, tumores hiperglicémicos do pâncreas e tumores das hormonas de crescimento; pNENs funcionais Os pNEN funcionais são responsáveis por aproximadamente 20% dos pNEN.
A maioria dos pNENs são disseminados e não funcionais, e são mais frequentemente encontrados como resultado de sintomas de pressão local ou exame físico do tumor, e alguns são encontrados como resultado de metástases no fígado e outros locais, e um exame posterior revela a lesão primária dos pNENs. Os pNEN funcionais apresentam frequentemente sintomas relacionados com hormonas, tais como hipoglicémia, múltiplas úlceras pépticas e diarreia, e são geralmente detectados mais cedo na prática clínica.
Um pequeno número de pNENs faz parte das manifestações de síndromes neuroendócrinas hereditárias, tais como múltiplos tumores neuroendócrinos tipo I e síndrome de VonHippel-Lindau. Estes pacientes são geralmente mais jovens e têm uma história familiar ou pessoal de outros tumores neuroendócrinos.
As manifestações clínicas dos pNEN são diversas, e as medidas de tratamento são complexas e prolongadas. Recomenda-se que sejam realizadas num modelo de colaboração multidisciplinar, com a participação de especialistas de cirurgia pancreática, endocrinologia, diagnóstico por imagem, endoscopia, oncologia médica, medicina intervencionista, patologia e enfermagem, e durante toda a consulta e gestão do paciente. Com base no estado de saúde subjacente do paciente, sintomas clínicos relacionados com secreção hormonal, estadiamento e classificação de tumores e outras informações, a medicina baseada em provas é utilizada para individualizar a aplicação de tratamentos multidisciplinares e múltiplos a fim de alcançar o melhor resultado possível para o paciente.
I. Encenação e classificação de pNENs
(i) Classificação dos pNEN
Os pNEN são graduados de acordo com o grau de diferenciação dos tecidos e a actividade proliferativa celular. A classificação recomendada da actividade proliferativa é o número de esquizogramas nucleares por alta ampliação e/ou índice de positividade Ki-67.
(ii) Encenação de pNENs
Recomenda-se a sétima edição da encenação TNM dos pNEN publicada pelo AJCC em 2010 (Quadro 2).
II. diagnóstico pré-operatório de pNENs
O diagnóstico pré-operatório do pNEN inclui o diagnóstico qualitativo e o diagnóstico local. O diagnóstico qualitativo é para clarificar a natureza da lesão, e a biopsia de perfuração é uma ferramenta comum, mas para tumores pancreáticos ressecáveis, não são necessárias provas patológicas pré-operatórias. Os níveis elevados sugerem a possibilidade de tumores neuroendócrinos. O estado funcional do pNEN funcional pode ser determinado pelos sintomas associados à secreção hormonal e níveis de hormona sérica, e pode orientar o tratamento sintomático dos sintomas relacionados com a hormona.
Estudos de imagem como a TC e a RM melhoradas são importantes no diagnóstico de pNEN, que frequentemente mostram lesões ricas em sangue na fase arterial. Para a gestão cirúrgica dos pNEN, a localização é um passo fundamental na identificação do local do tumor primário, bem como na avaliação do estado dos gânglios linfáticos em redor do tumor e da presença de metástases distantes.
Os testes comuns de localização incluem: (1) TAC e/ou RM do pâncreas; (2) ultra-sonografia endoscópica; (3) imagem do receptor inibidor de crescimento e 68G-PET-CT; (4) punção transhepática percutânea da veia esplénica para amostragem de sangue segmentar; (5) arteriografia; e (6) ultra-som intra-operatório.
III. tratamento cirúrgico dos pNENs
A cirurgia é o principal tratamento para pNENs e é actualmente a única cura possível para os pNENs. O objectivo da cirurgia é lutar pela ressecção RO.
(i) Tratamento cirúrgico de pNENs localmente ressecáveis
1. para insulinomas e pNENs não funcionais <2cm, a remoção de tumores ou excisão local pode ser considerada. Para pNENs >2cm, ou com tendência maligna, recomenda-se a ressecção cirúrgica independentemente de serem funcionais ou não, incluindo órgãos adjacentes se necessário, e a limpeza dos gânglios linfáticos regionais. Para pNENs na cabeça do pâncreas, recomenda-se a pancreaticoduodenectomia. Dependendo do tamanho da lesão e da extensão da infiltração local, podem ser realizados vários tipos de ressecção da cabeça do pâncreas com preservação dos órgãos.
2. para lesões recorrentes locais ressecáveis, metástases isoladas à distância ou pNEN inicialmente não ressecáveis que tenham sido convertidas em lesões ressecáveis após tratamento abrangente, a ressecção cirúrgica deve ser considerada se a condição física do paciente o permitir.
3. se todos os pNENs não funcionais detectados incidentalmente ≤2 cm requerem ressecção cirúrgica é controverso, e a escolha deve ser feita pesando os prós e os contras com base na localização do tumor, no grau de trauma cirúrgico, na idade do paciente, na condição física e no benefício da cirurgia para o paciente.
(ii) Tratamento cirúrgico dos pNENs localmente progressivos e metastáticos
A avaliação de imagens e os critérios para os pNENs localmente incontestáveis são referidos nas Guidelines for the Diagnosis and Management of Pancreatic Cancer (2014) do Grupo de Cirurgia Pancreática. Actualmente, considera-se que a redução ou a ressecção primária paliativa não prolonga a sobrevivência do paciente, mas pode ser considerada nas seguintes circunstâncias.
(1) Pacientes com pNENs não funcionais de grau G1/G2 localmente avançados ou metastáticos, onde a ressecção primária paliativa é viável para prevenir ou tratar complicações graves que ameaçam a vida e a qualidade de vida, tais como hemorragias, pancreatite aguda, icterícia, e obstrução gastrointestinal.
(2) Cirurgia de redução para pNENs funcionais: Em pacientes com pNENs funcionais, a cirurgia de redução (ressecção de >90% da lesão, incluindo metástases) pode ajudar a controlar a produção hormonal e a aliviar os sintomas associados à sobreprodução hormonal. Os tecidos e órgãos normais devem ser preservados o mais possível durante a cirurgia de redução.
(3) Cirurgia de redução para pNENs não funcionais: Nos pNENs metástáticos não funcionais, se apenas estiverem presentes metástases hepáticas não previsíveis, a ressecção dos focos primários pode facilitar a gestão das metástases hepáticas e a ressecção primária pode ser considerada.
(iii) Gestão de lesões pancreáticas em doentes com síndrome do tumor neuroendócrino familiar
Em pacientes com síndrome combinada de MEN-I e VonHippel-Lindau, o momento da cirurgia e a abordagem cirúrgica precisam de ser cuidadosamente julgados antes da cirurgia, uma vez que há frequentemente lesões múltiplas no pâncreas. O ultra-som intra-operatório é necessário para detectar todas as lesões possíveis. Recomenda-se a pancreatectomia distal + enucleação da cabeça do pâncreas a fim de preservar o máximo possível da função do pâncreas.
(iv) Cholecistectomia
Em pacientes com pNEN progressivo que requerem uma terapia inibidora do crescimento a longo prazo, recomenda-se que a vesícula biliar seja removida ao mesmo tempo que a cirurgia para reduzir o risco de colestase e colecistite, especialmente em pacientes com pedras na vesícula biliar pré-existentes.
Avaliação pré-operatória e preparação para a ressecção de pNEN
(i) Avaliação pré-operatória
Sindromes genéticas como a síndrome MEN-I e VonHippel-Lindau precisam de ser excluídas, e estas condições genéticas requerem estratégias especiais de preparação pré-operatória, tratamento e acompanhamento. O foco primário deve ser cuidadosamente avaliado pré-operatoriamente, tais como a extensão da invasão local do tumor, a sua relação com os órgãos circundantes, metástases linfonodais, a presença de metástases distantes e o estado de secreção hormonal. É importante avaliar a relação risco-benefício do paciente submetido a cirurgia e desenvolver um plano cirúrgico individualizado.
Com base no curso natural dos tumores neuroendócrinos e no seu comportamento biológico de crescimento relativamente lento, a ressecção cirúrgica deve ser abandonada se os riscos da cirurgia superarem os benefícios. As alterações dos níveis séricos de CgA e NSE devem ser verificadas pré-operatoriamente. As alterações dos níveis séricos de CgA podem reflectir metástases e recorrência do tumor; têm também um importante valor preditivo para o prognóstico; a NSE é importante para o seguimento de tumores de grau G3.
(ii) Preparação pré-operatória
Os doentes com hiperglicemia pancreática são propensos à trombose e podem ser anticoagulados com pequenas moléculas de heparina. Os pacientes com síndrome carcinoide requerem infusão intravenosa de inibidores de crescimento de curta duração antes da anestesia para prevenir a crise carcinoide.
V. Tratamento exaustivo de pNENs avançados
(i) Tratamento de metástases hepáticas de pNENs
1) O fígado é o local onde o pNEN é mais susceptível de ter metástases distantes. Se a maioria das metástases puder ser removida cirurgicamente (>90% das lesões), pode ser considerada a ressecção simultânea ou faseada das metástases primárias e do fígado. Se o tumor estiver localizado na cabeça do pâncreas, recomenda-se primeiro a ressecção das metástases hepáticas, seguida de uma cirurgia secundária para remover o duodeno pancreático. Quando são propostas metástases hepáticas para ressecção, as seguintes condições devem ser satisfeitas.
(1) Tumor G1/G2 bem diferenciado.
(2) Ausência de metástases linfonodais distantes e metástases extra-hepáticas e metástases peritoneais difusas.
(3) Sem insuficiência cardíaca direita. A taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes com metástases hepáticas ressecadas é de 47%-76%, que é superior à de pacientes não ressecados em 30%-40%, mas a taxa de recorrência após a ressecção pode atingir 76%, e a maior parte deles recorre dentro de 2 anos.
2. tratamentos locais tais como ablação por radiofrequência, quimioterapia de embolização arterial e radioterapia selectiva interna podem ser utilizados para controlar as metástases hepáticas, reduzir eficazmente a carga tumoral e a secreção hormonal, melhorando assim a qualidade de vida dos pacientes. Não existem estudos clínicos prospectivos que demonstrem que o tratamento local do fígado melhora o prognóstico dos pacientes, mas na prática clínica, estes tratamentos locais são normalmente combinados com tratamentos sistémicos.
3. transplante de fígado: O transplante de fígado é uma das opções de tratamento das metástases hepáticas dos pNEN, mas as indicações precisam de ser rigorosamente controladas. As indicações para transplante hepático são pNENs com metástases múltiplas não previsíveis no fígado sem metástases extra-hepáticas ou metástases linfonodais regionais; ressecção completa do sítio primário e biópsia de Ki67<
(ii) Tratamento farmacológico dos pNEN metastásicos
1. inibidores de crescimento: A eficiência objectiva dos inibidores de crescimento no tratamento de pNEN é inferior a 10%, mas a taxa de controlo de doenças pode atingir 50%-60%. Numerosos estudos retrospectivos e estudos prospectivos randomizados demonstraram que os inibidores de crescimento podem ser utilizados para o tratamento de pNENs de progresso lento (grau G1 e G2) e pNEC receptor de inibidor de crescimento positivo (grau G3) com efeitos menos adversos.
2. fármacos com objectivos moleculares: Estudos clínicos prospectivos demonstraram que o sunitinib e o everolimus têm boa eficácia e tolerabilidade em pNENs avançados e metastáticos. Sunitinib é um inibidor de tirosina quinase com múltiplos alvos; everolimus é um inibidor oral de mTOR, ambos prolongando significativamente a sobrevivência sem progressão tumoral dos pNENs.
3. quimioterapia: a estreptozotocina em combinação com 5-FU e/ou epi-amicina tem as melhores provas para o tratamento de Gl e G2 pNEN, com taxas de eficácia objectivas de 35%-40%. Pequenos estudos retrospectivos recentes sugerem que a temozolomida sozinha ou em combinação com capecitabina também é eficaz em pNENs metastásicos. regimes como o 5-Fu ou capecitabina em combinação com oxaliplatina ou irinotecan também podem ser uma opção para o tratamento de segunda linha de pNENs.
VI. Acompanhamento pós-operatório e terapia adjuvante
(i) Acompanhamento pós-operatório
Todos os pNENs têm um potencial maligno e devem, portanto, ser acompanhados ao longo do tempo. Para pNENs após ressecção radical, recomenda-se um acompanhamento a cada 6-12 meses durante 10 anos, com revisão em qualquer altura se os sintomas se desenvolverem. Para pacientes de baixo risco sem ressecção cirúrgica, o seguimento deve ser de 3 em 3 meses durante o primeiro ano, depois de 6 em 6 meses durante pelo menos 3 anos, e anualmente a partir daí.
Os doentes com pNEN com metástases distantes devem ser acompanhados a cada 3-6 meses, ou menos frequentemente se forem tratados. Os doentes com pNEC devem ser acompanhados de acordo com os requisitos para adenocarcinoma ductal. O acompanhamento deve incluir pelo menos o soro CgA e NSE, imagens como a TC ou a RM, e para pNENs que expressem receptor inibidor de crescimento 2a, combinado com imagens inibidoras de crescimento.
(ii) Terapia adjuvante
Não há provas de alta qualidade da medicina baseada em provas para apoiar que a terapia adjuvante, tal como inibidores de crescimento de acção prolongada, quimioterapia ou medicamentos de alvo molecular após ressecção R0 ou Rl, possa beneficiar os pacientes com pNEN, pelo que não se recomenda que a terapia adjuvante seja rotineiramente administrada a pacientes G1 e G2 após cirurgia radical; para pacientes com factores de alto risco de recorrência de tumores, tais como metástases dos gânglios linfáticos, trombos de cancro intravascular e margens de corte positivas, a terapia adjuvante pode ser considerada para Estudos clínicos. Para pacientes com um relatório de patologia G3 após cirurgia radical, a terapia sistémica adjuvante e/ou tratamento local pode ser dada de acordo com os princípios de tratamento do adenocarcinoma ductal.
(iii) Outros
Para pNENs com metástases iniciais combinadas, se a ressecção RO for obtida tanto para metástases como para o local primário, recomenda-se a terapia adjuvante para prevenir a recorrência devido à alta taxa de recorrência. Contudo, não existem protocolos estabelecidos para o tipo de tratamento ou medicamento a ser utilizado, e recomenda-se a realização de estudos clínicos prospectivos controlados.