As neoplasias neuroendócrinas (NEN) estão entre as mais heterogéneas dos tumores sólidos, tanto em termos de características biológicas como de apresentação clínica. Enquanto os tumores sólidos são geralmente nomeados de acordo com o órgão de origem e classificados patologicamente de acordo com as suas características histológicas, para os NEN, existe uma variedade de nomenclatura clínica e métodos de classificação. São classificados como NEN de foregut, midgut e hindgut baseados na sua origem embriológica; NEN de pulmão, pâncreas e gastrintestinais baseados no sítio anatómico de origem tumoral; insulinomas, gastrinomas, glucagonomas, tumores do péptido intestinal vasoactivo, tumores inibidores do crescimento e outros NEN baseados nos peptídeos secretados e neuraminas; e NEN funcionais e não funcionais baseados em se as hormonas secretadas causam sintomas clínicos.
Há muitos factores que influenciam o curso e o resultado dos tumores neuroendócrinos, incluindo o sítio anatómico de origem, tipo histológico, classificação, grau de diferenciação e secreção hormonal, etc. A OMS tem nomenclatura e classificação diferentes para os NENs torácicos (incluindo pulmão e timo) e NEN gastroenteropancreáticos de acordo com a histologia patológica, sendo os NENs torácicos nomeados como tumores típicos de carcinoides e tumores atípicos de carcinoides para aqueles com um grau de diferenciação de G1 e G2. As redes gastrenteropancreáticas são colectivamente referidas como tumores neuroendócrinos (NETs). A nomenclatura clínica e histológica dos pacientes com NECs é, portanto, crucial para a estratégia de tratamento do médico. Há muitos factores que os médicos precisam de considerar ao desenvolver uma estratégia de tratamento, tais como a biologia do próprio tumor, o estadiamento clínico e o objectivo do tratamento.
Especificamente, os factores a serem considerados incluem.
(1) O estádio do tumor: limitado ou extenso, apenas metástases hepáticas ou metástases sistémicas, resecáveis ou não, e carga tumoral grande ou pequena;
(2) A taxa de crescimento do tumor: se está numa fase estável ou progressiva, e se a taxa de crescimento é rápida ou lenta;
(3) O local principal é o pâncreas ou não pâncreas;
(4) Classificação do tumor: se é bem ou mal diferenciado;
(5) Estatuto hormonal: funcional ou não funcional;
(6) Objectivo do tratamento: abrandar a progressão ou reduzir a carga;
(7) Efeitos secundários do tratamento: suaves ou graves.
Controlo dos sintomas
Para o controlo dos sintomas em redes com sobreprodução hormonal, os analógicos inibidores de crescimento (SSAs) são os principais agentes terapêuticos. Estão disponíveis formulações de acção curta e longa de octreotídeo, que podem ser ajustadas aumentando a dose de octreotídeo e encurtando o intervalo entre doses, dependendo do alívio dos sintomas do doente. Lanreotide está também disponível em formulações de libertação prolongada e de longa duração. Ambos os tipos de SSA têm mecanismos de acção semelhantes, principalmente uma grande afinidade para o receptor inibidor de crescimento (SSTR) 2. Pareotide tem uma grande afinidade principalmente para SSTR1,2,3,5, com uma afinidade 30-40 vezes maior para SSTR1,5 do que o octreotídeo e o lanreotídeo. É importante notar que os análogos inibidores de crescimento têm o potencial de exacerbar os sintomas hipoglicémicos dos insulinomas através da inibição da secreção de glucagon.
Inibição do crescimento de tumores
A primeira coisa que os médicos precisam de esclarecer é a gravidade da doença, ou seja, a fase do tumor. A ressecção cirúrgica radical é a primeira escolha para tumores na fase limitada; para pacientes na fase extensa que não podem ser ressecados cirurgicamente ou que têm doença metastásica, depende do grau de diferenciação do tumor. Para pacientes bem diferenciados (G1 ou G2) metastáticos, a cirurgia subtotal pode ser considerada; para redes bem diferenciadas sintomáticas ou progressivas, a terapia sistémica é frequentemente a primeira escolha. A escolha da terapia medicamentosa baseia-se no local de origem do tumor, como o pâncreas ou o não pâncreas. Para pNETs com uma grande carga tumoral, progressão rápida, ou doença sintomática, a quimioterapia pode regredir o tumor em maior grau do que as SSAs e os medicamentos de alvo molecular, enquanto que para metástases confinadas ao fígado, a embolização da artéria hepática é também uma opção importante.
1. redes bem diferenciadas
(1) Para além de controlar os sintomas devido à sobreprodução hormonal, dois estudos clínicos fase III, PROMID e CLARINET, demonstraram que os SSA têm um efeito inibidor no crescimento do tumor.
(2) A terapia de radionuclídeos receptores de peptídeos (PRRT) tem sido aprovada na Europa desde os anos 90 para o tratamento de redes inoperáveis e metastáticas, com estudos clínicos retrospectivos mostrando uma eficiência de 0-37%, mas as pNETs são mais eficazes do que as redes de midgut. .
(3), tratamento com interferão, interferão alfa sozinho ou em combinação com octreotídeo para o tratamento de redes progressivas tem sido estudado em muitos estudos e tem alguma eficácia clínica, mas devido à toxicidade, especialmente para pacientes com metástases hepáticas, é normalmente utilizado em pacientes que falharam na terapia padrão.
(4), sunitinib, que visa o VEGF, e everolimus, que visa a via mTOR, demonstraram que cada um deles prolonga significativamente o PFS nos doentes. ambos são aprovados para pNETs localmente avançadas ou metastáticas não previsíveis. porque o prolongamento do PFS é extremamente semelhante para ambas as classes de fármacos, com ambos prolongando o PFS por cerca de 6 meses em comparação com o placebo, a escolha clínica para as pNETs só pode ser mais paciente tolerada de forma diferente. Recentemente, o estudo RADIANT-4 demonstrou que a everolimus prolongou significativamente a PFS em redes GI e pulmonares não funcionais.
(5), a quimioterapia pode ser utilizada para redes com elevada carga tumoral, progressão rápida, ou redes sintomáticas. para pNETs, após falha de tratamento com agentes-alvo e SSAs, uma vez que a quimioterapia é mais eficiente e tem o potencial de controlar melhor os sintomas através da redução da carga tumoral. Para as nãoNET progressivas, a quimioterapia também pode ser considerada quando não houver outras opções de tratamento disponíveis. A estreptomicina e a temozolomida são os agentes quimioterápicos mais comummente utilizados. A estreptozotocina não está disponível em muitos países fora da Europa e é mais tóxica. Portanto, a temozolomida combinada com capecitabina é mais comumente utilizada para tratar pNETs e tem demonstrado uma melhor eficácia e segurança.
(6), as intervenções de embolização arterial no fígado são normalmente utilizadas para tratar redes confinadas às metástases hepáticas. Estes incluem apenas a terapia de embolização, a quimioembolização e a irradiação interna selectiva da microesfera 90Y.
2. NECs mal diferenciados O actual tratamento de escolha é ainda platina combinada com VP-16 (por exemplo, regime EP). Embora este regime tenha um início rápido e alta eficiência, o período de remissão é curto. A quimioterapia tem sido relatada como sendo menos eficaz em NECs com Ki-67<55% em comparação com NECs com Ki-67≥55% (15% vs. 42%), mas os pacientes têm uma sobrevida mais longa (14 vs. 10 meses). Temozolomida em combinação com capecitabina é também uma opção de tratamento eficaz para este tipo de tumor. No entanto, há uma falta de resultados de estudos clínicos comparando os dois regimes acima mencionados.
O número crescente de opções de tratamento para as NEN progressivas apresenta actualmente tanto oportunidades como desafios para os clínicos. Como desenvolver uma estratégia de tratamento adequada para cada paciente? Só compreendendo plenamente o local de origem do doente, a carga tumoral, a taxa de crescimento, o estado de secreção hormonal, a classificação patológica, e as características das várias opções terapêuticas, poderemos adaptar o tratamento ao doente e transformar o desafio numa oportunidade de benefício para o doente.