As neuroendócrinas pancreáticas (pNENs), anteriormente conhecidas como tumores de células de ilhotas, são responsáveis por aproximadamente 3% dos tumores pancreáticos primários. Dependendo do estado de secreção hormonal e da apresentação clínica do paciente, existem neoplasias neuroendócrinas pancreáticas funcionais e não funcionais.
Os restantes pNEN funcionais são raros e são colectivamente referidos como tumores pancreáticos neuroendócrinos funcionais raros (RFT), incluindo tumores inibidores de crescimento, tumores glucagonais pancreáticos, tumores hormonais de crescimento, etc. Os pNEN funcionais representam aproximadamente 20% dos pNEN.
A maioria dos pNEN são disseminados e não funcionais, e são mais frequentemente encontrados como resultado de pressão tumoral local ou de exame físico, ou como resultado de metástases para o fígado ou outros locais, com exame posterior revelando os pNEN primários. Os pNEN funcionais apresentam frequentemente sintomas relacionados com hormonas, tais como hipoglicémia, múltiplas úlceras pépticas e diarreia, e são geralmente detectados precocemente na evolução clínica.
Um pequeno número de pNENs são manifestações de síndromes de tumores neuroendócrinos hereditários, tais como múltiplas neolasias neuroendócrinas I (MEN-I) e síndrome de Von Hippel-Lindau, e estes pacientes são geralmente jovens e têm uma história familiar ou pessoal de outros tumores neuroendócrinos.
A apresentação clínica do pNEN é diversificada e o tratamento é complexo e prolongado, pelo que se recomenda que seja realizado numa abordagem multidisciplinar, envolvendo cirurgia pancreática, endocrinologia, diagnóstico por imagem, endoscopia, oncologia médica, medicina intervencionista, patologia e enfermagem, ao longo de todo o percurso de tratamento do paciente. Com base no estado de saúde subjacente do paciente, sintomas clínicos relacionados com secreção hormonal, estadiamento e classificação de tumores, a medicina baseada em provas é utilizada para individualizar a aplicação de tratamentos multidisciplinares e múltiplos a fim de alcançar o melhor resultado possível para o paciente.
I. Encenação e classificação de pNENs
(i) Classificação dos pNEN
Os pNEN são graduados de acordo com o grau de diferenciação dos tecidos e a actividade proliferativa celular. A classificação recomendada da actividade proliferativa é baseada no número de esquizogramas nucleares por microscópio de alta potência e/ou índice de positividade Ki-67.
(ii) Encenação de pNENs
Recomenda-se a sétima edição da encenação TNM dos pNEN publicada pelo AJCC em 2010 (Quadro 2).
Diagnóstico pré-operatório de pNENs
O diagnóstico pré-operatório do pNEN inclui diagnósticos qualitativos e locorregionais. O diagnóstico qualitativo é para determinar a natureza da lesão, e a biopsia de perfuração é uma ferramenta comum, mas para tumores pancreáticos ressecáveis, não é necessária evidência patológica pré-operatória. pNENs são geralmente diagnosticados por indicadores serológicos como a cromogranina A (CgA) e a enolase específica dos neurónios (NSE), e elevações anormais sugerem a possibilidade de tumores neuroendócrinos.
O estado funcional do pNEN funcional pode ser determinado pelos sintomas associados à secreção hormonal e níveis de hormonas séricas, e pode orientar o tratamento sintomático dos sintomas relacionados com as hormonas.
Estudos de imagem como a TC e a RM melhoradas são importantes no diagnóstico de pNEN, que frequentemente mostram lesões ricas em sangue na fase arterial. Para a gestão cirúrgica dos pNEN, a localização é um passo fundamental na identificação do local do tumor primário, bem como na avaliação do estado dos gânglios linfáticos circundantes e da presença de metástases distantes.
Os testes comuns de localização incluem.
(1) TAC melhorado e/ou RM do pâncreas;
(2) Ultra-sonografia endoscópica;
(3) imagem do receptor inibidor de crescimento e 68G-PET-CT;
(4) Punção transhepática percutânea da veia esplénica para amostra de sangue segmentar;
(5) Arteriografia;
(6) Ultra-som intra-operatório.
III. tratamento cirúrgico dos pNENs
A cirurgia é a base do tratamento para os pNEN e é a única cura possível para os pNEN.
(a) Tratamento cirúrgico de pNENs localmente ressecáveis
1. para insulinomas e pNENs não funcionais <2 cm, a remoção de tumores ou excisão local pode ser considerada. Para pNENs >2 cm, ou aqueles com tendência maligna, recomenda-se a ressecção cirúrgica independentemente de serem funcionais ou não, incluindo órgãos adjacentes se necessário, e a limpeza dos gânglios linfáticos regionais. Para pNENs na cabeça do pâncreas, recomenda-se a pancreaticoduodenectomia. Dependendo do tamanho da lesão e da extensão da infiltração local, podem ser realizados vários tipos de ressecção da cabeça do pâncreas com preservação dos órgãos.
2. para lesões recorrentes locais ressecáveis, metástases isoladas à distância ou pNEN inicialmente não ressecáveis que tenham sido convertidas em lesões ressecáveis após tratamento abrangente, a ressecção cirúrgica deve ser considerada se a condição física do paciente o permitir.
3. se todos os pNENs não funcionais detectados incidentalmente ≤2 cm requerem ressecção cirúrgica é controverso e a escolha deve ser feita com base na localização do tumor, no grau de trauma cirúrgico, na idade do paciente, na condição física e no benefício da cirurgia para o paciente, pesando os prós e os contras.
(ii) Tratamento cirúrgico dos pNENs localmente progressivos e metastáticos
A avaliação imagiológica e os critérios para os pNENs localmente incontestáveis baseiam-se nas Guidelines for the Management of Pancreatic Cancer (2014) do Grupo de Cirurgia Pancreática. Actualmente, não se considera que a redução ou a ressecção primária paliativa prolongará a sobrevivência do paciente, mas pode ser considerada nas seguintes circunstâncias.
(1) Pacientes com pNEN não funcional G1/G2 localmente avançados ou metastáticos, onde a ressecção primária paliativa é viável para prevenir ou tratar complicações graves que ameaçam a vida e a qualidade de vida, tais como hemorragia, pancreatite aguda, icterícia e obstrução gastrointestinal.
(2) Redução de pNEN funcionais: Em pacientes com pNEN funcionais, a cirurgia de redução (remoção de >90% da lesão, incluindo metástases) pode ajudar a controlar a produção hormonal e aliviar os sintomas associados à sobreprodução hormonal. Os tecidos e órgãos normais devem ser preservados o mais possível durante a cirurgia de redução.
(3) Redução dos pNEN não funcionais: Nos pNEN não funcionais metástáticos, se apenas estiverem presentes metástases hepáticas não previsíveis, a ressecção dos focos primários pode facilitar a gestão das metástases hepáticas e pode ser considerada.
(iii) Gestão de lesões pancreáticas em doentes com síndrome do tumor neuroendócrino familiar
Em pacientes com síndrome combinada MEN-I e Von Hippel-Lindau, o momento da cirurgia e a abordagem cirúrgica precisam de ser cuidadosamente julgados no pré-operatório, uma vez que há frequentemente lesões múltiplas no pâncreas. O ultra-som intra-operatório é necessário para detectar todas as lesões possíveis. A pancreatectomia distal + enucleação da cabeça do pâncreas é recomendada para preservar o máximo possível da função do pâncreas.
(iv) Cholecistectomia
Em pacientes com pNEN progressivo que requerem uma terapia inibidora do crescimento a longo prazo, recomenda-se que a vesícula biliar seja removida ao mesmo tempo que a cirurgia para reduzir o risco de colestase e colecistite, especialmente em pacientes com pedras na vesícula biliar pré-existentes.
Avaliação pré-operatória e preparação para a remoção de pNEN
(i) Avaliação pré-operatória
Sindromes genéticas como a síndrome MEN-I e Von Hippel-Lindau precisam de ser excluídas, e estas condições genéticas requerem estratégias especiais de preparação pré-operatória, tratamento e acompanhamento. O local primário deve ser cuidadosamente avaliado pré-operatoriamente, tal como a extensão da invasão local do tumor, a sua relação com os órgãos circundantes, metástases linfonodais, a presença de metástases distantes e o estado de secreção hormonal. É importante avaliar a relação risco-benefício do paciente submetido a cirurgia e desenvolver um plano cirúrgico individualizado.
Com base no curso natural dos tumores neuroendócrinos e na sua biologia de crescimento relativamente lento, a ressecção cirúrgica deve ser abandonada se os riscos da cirurgia superarem os benefícios. As alterações nos níveis séricos de CgA podem reflectir metástases e recorrência do tumor; são também importantes na previsão do prognóstico; a NSE é importante no seguimento de tumores G3.
(ii) Preparação pré-operatória
Para pacientes com pNEN funcional, os níveis de hormonas séricas devem ser medidos e os sintomas causados pela produção excessiva de hormonas devem ser controlados; por exemplo, o gotejamento de glucose deve ser utilizado para controlar a hipoglicemia no insulinoma; os inibidores da bomba de prótons devem ser utilizados para controlar a diarreia e a hemorragia da úlcera no gastrinoma; os inibidores do crescimento devem ser utilizados para controlar a diarreia e o desequilíbrio água-electrolito no tumor do péptido intestinal vasoactivo; os pacientes com hiperglicemia pancreática são propensos à trombose, pelo que podem ser utilizados pequenos coágulos sanguíneos. são propensos à trombose e podem ser anticoagulados com uma pequena molécula de heparina.
Os doentes com síndrome de carcinóides devem receber inibidores de crescimento de curta duração por via intravenosa antes da anestesia para prevenir a crise de carcinóides.
V. Tratamento exaustivo de pNENs avançados
(a) Tratamento de metástases hepáticas de pNENs
O fígado é o local onde os pNENs têm maior probabilidade de ter metástases à distância. Se a maioria das metástases pode ser removida cirurgicamente (>90% das lesões), pode ser considerada a ressecção simultânea ou faseada das metástases primárias e do fígado. Se o tumor estiver localizado na cabeça do pâncreas, recomenda-se primeiro a ressecção das metástases hepáticas, seguida de uma cirurgia secundária para remover o duodeno pancreático. Quando são propostas metástases hepáticas para ressecção, as seguintes condições devem ser satisfeitas.
(1) Tumor G1/G2 bem diferenciado;
(2) Sem metástases linfonodais distantes ou metástases extra-hepáticas, sem metástases peritoneais difusas;
(3) ausência de insuficiência cardíaca direita. A taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes com metástases hepáticas ressecadas é de 47%-76%, que é superior à dos pacientes não ressecados (30%-40%), mas a taxa de recorrência após a ressecção pode atingir 76%, e a maior parte deles recorre dentro de 2 anos.
2. tratamentos locais tais como ablação por radiofrequência, quimioterapia de embolização arterial e radioterapia selectiva interna podem ser utilizados para controlar as metástases hepáticas, reduzir eficazmente a carga tumoral e a secreção hormonal, melhorando assim a qualidade de vida dos pacientes. Não existem estudos clínicos prospectivos que demonstrem que o tratamento local do fígado pode melhorar o prognóstico dos pacientes, mas na prática clínica, estes tratamentos locais são normalmente utilizados em combinação com tratamentos sistémicos.
3. transplante de fígado: O transplante de fígado é uma das opções de tratamento das metástases hepáticas dos pNEN, mas as indicações precisam de ser rigorosamente controladas. As indicações para transplante hepático são pNENs com metástases múltiplas não previsíveis no fígado sem metástases extra-hepáticas ou metástases linfonodais regionais; ressecção completa do sítio primário e biopsia de Ki67<< span="">10% do tumor (Ki67<5% tem melhor prognóstico); presença de sintomas que não podem ser controlados por medicamentos e que afectam a qualidade de vida do paciente; e nenhuma contra-indicação para transplante hepático.
(ii) Tratamento farmacológico dos pNEN metastásicos
1. inibidores de crescimento: A eficiência objectiva dos inibidores de crescimento no tratamento de pNEN é inferior a 10%, mas a taxa de controlo de doenças pode atingir 50%-60%. Vários estudos retrospectivos e estudos prospectivos randomizados demonstraram que os inibidores de crescimento podem ser utilizados no tratamento de pNENs (G1 e G2) de progressão lenta e pNEC (G3) receptor de inibidor de crescimento positivo com efeitos menos adversos.
2. fármacos com alvo molecular: Estudos clínicos prospectivos mostraram que o sunitinib e o everolimus têm boa eficácia e tolerabilidade em pNENs avançados e metastáticos. Sunitinib é um inibidor de tirosina quinase com múltiplos alvos; everolimus é um inibidor oral de mTOR, ambos podem prolongar significativamente a sobrevivência sem progressão tumoral dos pNENs.
Quimioterapia: a estreptozotocina em combinação com 5-FU e/ou epi-amicina tem as melhores provas para o tratamento de Gl e G2 pNEN, com taxas de eficácia objectivas de 35%-40%. Estudos retrospectivos recentes sugerem que a temozolomida sozinha ou em combinação com capecitabina também pode ser eficaz em pNENs metastásicos. 5-Fu ou capecitabina em combinação com oxaliplatina ou irinotecano também pode ser uma opção para o tratamento de segunda linha de pNENs.
Acompanhamento pós-operatório e terapia adjuvante
(i) Acompanhamento pós-operatório
Todos os pNENs têm um potencial maligno e devem, portanto, ser acompanhados ao longo do tempo. Para pNENs após ressecção radical, recomenda-se um acompanhamento a cada 6-12 meses durante 10 anos, com revisão em qualquer altura se os sintomas se desenvolverem. Para pacientes de baixo risco sem ressecção cirúrgica, o seguimento deve ser de 3 em 3 meses durante o primeiro ano, depois de 6 em 6 meses durante pelo menos 3 anos, e anualmente a partir daí.
Os doentes com pNEN com metástases distantes devem ser acompanhados a cada 3-6 meses, ou menos frequentemente se estiverem a receber tratamento. Os doentes com pNEC devem ser acompanhados de acordo com os requisitos para adenocarcinoma ductal. O acompanhamento deve incluir pelo menos o soro CgA e NSE, imagens como a TC ou a RM, e para pNENs que expressem receptor inibidor de crescimento 2a, combinado com imagens inibidoras de crescimento.
(ii) Terapia adjunta
Não há provas de alta qualidade que sustentem que a terapia adjuvante, tal como inibidores de crescimento de acção prolongada, quimioterapia ou medicamentos de alvo molecular após ressecção R0 ou Rl, possa beneficiar pacientes com pNEN, pelo que a terapia com medicamentos adjuvantes não é rotineiramente recomendada para pacientes G1 e G2 após cirurgia radical; estudos clínicos de terapia adjuvante podem ser considerados para pacientes com factores de alto risco de recorrência de tumores, tais como metástases linfonodais, trombose intravascular e margens positivas. Para pacientes com patologia G3 após cirurgia radical, a terapia adjuvante sistémica e/ou tratamento local pode ser dada de acordo com os princípios de tratamento do adenocarcinoma ductal.