Com o desenvolvimento da cirurgia otorrinolaringológica de cabeça e pescoço e a melhoria do diagnóstico e tratamento, a compreensão dos tumores neuroendócrinos na cabeça e pescoço avançou ainda mais e ganhou gradualmente atenção. Palavras-chave: cabeça e pescoço, tumor neuroendócrino, tumor neuroendócrino nasal
Os tumores neuroendócrinos (amineprecursor uptake and decarboxylation, APUD) são um grupo de organismos neoplásicos capazes de tomar precursores de aminas e descarboxila-los para produzir produtos relacionados. Os tumores caracterizam-se por um padrão de crescimento organóide histopatológico, com uma natureza amante de prata das células; um conjunto de marcadores imuno-histoquímicos; e ultra-estruturais pelos seus grânulos secretos, que são grânulos densos em microscopia electrónica. Estes tumores podem ocorrer no tracto gastrointestinal, fígado, pâncreas, pulmão, pele, garganta, tiróide e seios nasais. Com o desenvolvimento da medicina, o nível de diagnóstico e tratamento destes tumores tem sido continuamente melhorado, e os métodos de tratamento incluem a cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia endócrina. Zhang Mei, Departamento de Cirurgia de Duas Glândulas, Hospital de Shandong Qianfo Mountain
As manifestações clínicas dos tumores neuroendócrinos na cabeça e pescoço são diversas, e o seu tratamento e prognóstico variam, pelo que um diagnóstico correcto é importante. O exame imuno-histoquímico desempenha um papel importante neste diagnóstico e diagnóstico diferencial. Os indicadores relevantes podem ser agrupados em três categorias: ① Marcadores para distinguir entre tumores de origem epitelial, tumores de tecidos moles e linfomas. CAM5.2; marcadores de tumor do tecido conjuntivo; proteínas em forma de onda; marcadores de linfoma: anticorpos para várias células B e T, antigénio comum de leucócitos (LCA). (ii) Marcadores neuroendócrinos: neuron specificenolase (NSE), proteína S-100, sinaptofisina, proteína glial fibrilariácida (GFAP), cromogranina, produto proteico genético 9.5, Leu7, etc. (Quadro 1). (iii) Marcadores para neuropeptídeos (Quadro 2). Não existem anticorpos para distinguir entre tumores benignos e malignos, pelo que o diagnóstico ainda se baseia no exame histológico.
Quadro 1 Marcadores imuno-histoquímicos seleccionados de tumores neuroendócrinos
Anticorpos
Paraganglioma
Tumor de carcinoide atípico
Carcinoma neuroendócrino de pequenas células
Carcinoma celular olfactivo
melanoma
CAM5.2
–
+
+
±
– + ±
EMA
–
+
+
–
–
CEA
–
+
+
–
–
Chromogranin
+
+
+
+
–
NSE
+
+
+
+
+
Proteína S-100
+
–
–
+ –
+
GFAP
+
–
–
–
– –
Calcitonin
–
+
+
±
–
Quadro 2 Neuropeptídeos associados a tumores neuroendócrinos da laringe
Típicos tumores de carcinoides
Peptídeo intestinal vasomotor
5-Hidroxi-cromos
Carcinoma neuroendócrino de pequenas células
Hormona inibitória do crescimento
beta-endorphin
Tumor de carcinoide atípico
Pigmento de pele de rã Han
Hormona adrenocorticotrópica
Calcitonin
Frogellin
Peptídeo relacionado com o género Calcitonin
Beta-endorphin
Polipéptido de libertação de gastrinas
Calcitonin
Neuropéptido Y
Peptídeo relacionado com o género Calcitonin
Neurohypocretin
Polipéptido de libertação de gastrinas
5-Hidroxipigmento
Glucagon
Hormona inibitória do crescimento
Gonadotropina coriónica humana
Paraganglioma
Glucagon
Peptídeo relacionado com o género Calcitonin
Neuropéptido Y
Metionina enkephalina
Neurohypocretin
Neuropéptido Y
5-Hidroxi-triptofano
5-Hidroxi-triptofano
Hormona inibitória do crescimento
Hormona inibitória do crescimento
Substância P
Substância P
Patologia e encenação de tumores neuroendócrinos nasais] Silva [1] classificou os tumores neuroendócrinos nasais em dois subtipos: neuroblastoma com/sem diferenciação olfactiva e carcinoma neuroendócrino nasal. A histogénese do neuroblastoma olfactivo foi sugerida como sendo neurogénica, enquanto outros sugeriram uma patogénese neuroendócrina baseada em estudos imuno-histoquímicos, ultra-estruturais e oncogenéticos. O exame histológico revelou um arranjo lobulado de células tumorais, com células neuronais e massas fibrosas neurogénicas separadas por um estroma vascular e rico em fibras, e uma estrutura de roseta rodeada por células colunares. As manifestações citogenéticas são: o cromossoma 8 é trisómico e a translocação recíproca dos cromossomas 11 e 22, t(11,22)(q24,q12) [2,3], Szymas [4] e outros aplicaram um método citogenético molecular, a hibridação genómica comparativa (CGH), que também demonstrou a presença do cromossoma 8 trisómico, t(11,22)(q24,q12 ) é altamente favorável ao neuroblastoma olfactivo como tumor neuroectodérmico primário periférico (pPNET) [5], mas o gene MIC-2 expresso na maioria das pPNETs não é encontrado no neuroblastoma olfactivo. papdaki [6] et al. sugeriram que as variantes do gene P53 não estão estreitamente associadas ao desenvolvimento inicial e progressão do neuroblastoma olfactivo, enquanto em algumas das suas subpopulações de células tumorais recorrentes A sobreexpressão do gene P53 foi observada em certas subpopulações celulares dos seus tumores recorrentes, e a imunoglobulina para a proteína P53 em amostras foi ligeiramente positiva, de modo que a sobreexpressão do gene P53 pode estar associada à alta susceptibilidade à recorrência e agressividade de certos neuroblastomas olfactivos.
O estadiamento clínico, classificação e prognóstico] Kadish [7] classificou o neuroblastoma olfactivo em três estágios. estágio A, a massa é confinada à cavidade nasal; estágio B, a massa desenvolve-se nos seios nasais; estágio C, a massa desenvolve-se ainda mais na órbita, base do crânio, linfonodos intracranianos, cervicais ou metástases distantes. morita et al. classificaram os linfonodos cervicais ou metástases distantes como estágio D. A classificação Hyams foi proposta com base na estrutura lobulada do tecido tumoral, fase citolítica, pleomorfismo nuclear, estruturas semelhantes a grinaldas e necrose tumoral: os tumores com diferenciação elevada foram classificados nos graus I e II e os com diferenciação baixa nos graus III e IV, mas o seu prognóstico de retorno não pôde ser efectivamente avaliado com base no estadiamento/classificação, Morita e Foote et al. consideraram a classificação patológica como o único factor fiável que afectava o prognóstico, enquanto Polin levine et al. da Universidade da Virgínia[8] não reportaram qualquer diferença estatística na taxa de sobrevivência dos doentes com tumores patológicos de grau II e III, respectivamente; 6 dos 9 casos de Hyams de grau II eram de grau B e 3 de grau C. 75% responderam à terapia adjuvante, 89% não houve recorrência e não houve mortes devido a tumores; 1 dos 10 casos de Hyams III era de grau B e 9 eram de grau C, Dos 10 casos de Hyams III, um foi a fase B e nove foram a fase C. 62,5% responderam eficazmente à terapia adjuvante, 50% não tiveram recorrência, e houve duas mortes devido a tumores. A diferença não foi estatisticamente significativa. Kadish e Elkon et al. sugeriram que a fase clínica era um factor de prognóstico mais importante.
[Carcinoma neuroendócrino nasal] O neuroendócrino nasal também pode ter origem no mesmo neuroepitélio que os neuroblastos olfactivos, mas é relativamente pouco diferenciado histologicamente. Imunohistoquímica: NSE (+), sinaptofisina (+), cromogranina principalmente (+), ocasionalmente proteína neurofilamentar (+), Leu (+). pensa-se agora que os carcinomas indiferenciados de pequenas células dos seios nasais relatados em alguma da literatura podem cair nesta categoria. min[9] sugeriu que os neuroblastomas olfactivos exibem células nucleadas redondas consistentes em dendritos contendo muitos grânulos densos de aproximadamente 150-350 nm de diâmetro e tubos neuronais dispostos longitudinalmente, com ligações sinápticas ocasionais. os carcinomas neuroendócrinos consistem em pequenas células redondas sem citoplasma dispostas em estreita proximidade e sem adultos O carcinoma neuroendócrino consiste em pequenas células redondas sem citoplasma num arranjo apertado, sem aparência de neuroblasto e com uma aparência epitelial. A principal diferença entre este neuroblastoma e olfactivo é a ausência de células de suporte no carcinoma neuroendócrino nasal, tais como a citoceratina(+).
O primeiro caso relatado (Ray chowdhuri, 1965) foi uma autópsia de uma mulher que morreu de abcesso do lóbulo frontal com meningite e descobriu-se que tinha um pequeno carcinoma celular do seio septal frontal. Devido à raridade do caso e à falta de reconhecimento, quando os pacientes apresentam sintomas precoces como sangue na expectoração, ou quando são encontradas células cancerosas, os médicos concentram-se frequentemente nos pulmões e negligenciam o exame detalhado do tracto respiratório superior até que sintomas como congestão nasal, sangue na expulsão nasal, e alterações da visão ocorram. Neste momento a sua extensão é relativamente grande, embora a sua patologia seja semelhante à do carcinoma pulmonar de pequenas células; com núcleos densamente corados, pequeno citoplasma e células dispostas num padrão reticular, semelhante a um cordão. No entanto, o carcinoma celular supratentorial tem as características de não ser facilmente metástase precoce e de não ser facilmente metástase em grande escala, mas tende a repetir-se localmente. Portanto, o tratamento é a ressecção cirúrgica, a radioterapia e a quimioterapia são viáveis para alguns pacientes [11, 13].
As opções de tratamento do neuroblastoma olfactivo] Polin levine da Universidade da Virgínia analisou 34 pacientes tratados entre 1976 e 1994 e concluiu que a taxa de sobrevivência dos pacientes com neuroblastoma olfactivo tinha aumentado de 37,5% para 82% desde a introdução da cirurgia craniofacial e com o desenvolvimento da radioterapia e da quimioterapia. Os pacientes tratados actualmente em Kaclish stage a e B têm uma elevada taxa de sobrevivência, Spaulding et al. defendem a radioterapia pré-operatória (50Gy) mais a cirurgia craniofacial para melhores resultados, mas Elkon et al. argumentam que há mais debate sobre a combinação versus opções de tratamento autónomo; Levine, spaulding et al. propõem a quimioterapia adjuvante pré-operatória e pós-operatória com radioterapia pré-operatória mais cirurgia craniofacial, (com As evidências sugerem que o neuroblastoma olfactivo também é sensível à quimioterapia e tem mais probabilidades de ser eficaz após um tratamento, e que a quimioterapia de alta dose mais o transplante autólogo de medula óssea pode ser utilizada para melhorar os resultados). medida que o número de casos de quimioterapia aumenta e são propostos novos regimes de quimioterapia, o melhor regime de quimioterapia pode ser identificado e adoptado no futuro. A análise da resposta tumoral à radioterapia pré-operatória revela que 2/3 dos pacientes têm uma redução de 20% ou mais no seu intervalo de variação e quase 1/2 dos pacientes têm uma redução de 50% ou mais no seu intervalo de variação. No entanto, a terapia adjuvante por si só não pode tratar completamente a doença, uma vez que a terapia adjuvante pode reduzir as lesões da fase C à fase B, facilitando a ressecção cirúrgica completa. Além disso, mesmo que a terapia adjuvante resulte numa regressão completa da lesão intracraniana, a cirurgia exploratória deve ser realizada e a placa óssea na base anterior do crânio, onde as células tumorais podem estar latentes, deve ser removida.
O diagnóstico de tumores neuroendócrinos do pescoço inclui tumores laríngeos, carcinomas neuroendócrinos de pequenas células, paragangliomas (os dois primeiros têm uma origem epitelial, enquanto os paragangliomas têm uma origem neurológica) e carcinomas celulares Merkel, etc. O diagnóstico destes tumores pode ser feito utilizando as suas características inibitórias de crescimento e realizando cintilografia, ou seja, utilizando Os resultados são consistentes com os da RM e têm alta sensibilidade e especificidade, e podem detectar pequenas lesões e metástases que não são facilmente identificadas pela RM, e podem mostrar massas até 5 mm de diâmetro. Além disso, os inibidores de crescimento e os seus análogos, como o Octreotídeo, podem ser utilizados no tratamento de tumores neuroendócrinos no pescoço. Além do seu efeito inibidor no sistema endócrino, têm também um efeito inibidor no crescimento do próprio tumor, e é possível que o Octreotídeo se ligue a receptores que têm um papel na regulação da sinalização e do crescimento celular, e que a resposta terapêutica seja dependente da dose e relacionada com o subtipo do receptor inibidor de crescimento [16]. Os casos relatados não mostraram sinais de crescimento contínuo do tumor durante o tratamento, e a RM mostrou substituição parcial da lesão por cicatrizes, tornando-o um tratamento eficaz para pacientes que não podem ser removidos cirurgicamente e têm recidivas após a cirurgia. Os efeitos secundários podem manifestar-se como fezes gordurosas e diarreia, uma vez que afecta parcialmente a absorção do ácido de suor da bílis e produz má absorção de gordura.
Os tumores carcinoides atípicos da laringe são os tumores neuroendócrinos da laringe mais frequentemente notificados, sobretudo nos homens, frequentemente originários da região supraglótica, com 22% associados a metástases cutâneas. Patologicamente, os tumores carcinoides atípicos da laringe são tumores neuroendócrinos moderadamente diferenciados: as células estão dispostas numa estrutura reticulada, em forma de banda, que pode mostrar padrões organóides ou pseudoglandulares, com células poligonais, coloração eosinofílica do citoplasma, células de fase mitótica são comuns, e o muco é visível. Alguns espécimes têm depósitos amilóides no estroma (semelhante ao carcinoma medular da tiróide). Imuno-histoquímica: EMA (+), CEM (+), queratina (+), por vezes calcitonina (+), também hormona inibidora do crescimento, 5-hidroxitriptamina, ACTH e outros peptídeos. Deve ser diferenciado do paraganglioma e do carcinoma medular da tiróide: o paraganglioma tem melhor prognóstico do que o tumor carcinoide e o carcinoma medular da tiróide; o paraganglioma tem melhor prognóstico do que o tumor carcinoide, pelo que o diagnóstico diferencial é importante: queratina (-), EMA (-), CEA (-), calcitonina (-); o carcinoma medular da tiróide é semelhante ao tumor carcinoide em termos de microscopia ligeira e histoquímica, e precisa de ser combinado com estudos clínicos e de imagem da glândula tiróide A diferenciação baseia-se em estudos clínicos e de imagem da tiróide. O tratamento actual de tumores carcinoides atípicos com ressecção prolongada, tais como radioterapia e quimioterapia, não é eficaz; Milroy relatou um caso de sobrevivência a longo prazo com lesões metastáticas e recorrentes tratadas por ressecção prolongada [17, 18].
Com uma maior compreensão dos tumores neuroendócrinos de cabeça e pescoço e o surgimento de novos meios técnicos, a sua gestão continuará a melhorar.
Referências
1 Silva EG er al. Cancer 1982;50:2388-2405
2 Whang-Peng J et al. Cancer Genet Cytogenet, 1987;29:155-157
3 Van Devanter DR et al. CancerGenet Cytogenet,1991;57:133-136
4 Szymas J et al. Acta Neurochir(Wien),1997;139:839～844
5 SorensenP et al. Proc Natl Acad Sci USA.1996;93:1038-1043
6 papdaki H et al. Am J Surg Pathol. 1996;20;715-721
7 kadish S et al. Cancer ,1976;37:1571-1576
8 Polin Levine RS et al. Neurocirurgia,1998;42:1029-1037
9 Min KW .Ultrastruct Pathol.1995;Set:19:347-363
10 Koss LG et al. Cancer ,1972;30:737-741
11 Weiss M et al. Arch Otolaryngol,1983;109:341-343
12 Rejowski JE et al. Otloaryngol Head Neck Surg,1982;90:516-517
13 Soussi ACet al. Acta Otolaryngol,1996;116:345-349
14 Kau R et al. Acta Otolaryngol, 1996;116:345-349
15 Ramsay H et al. J Laryngol Otol,1996;110:1161-1163
16 Bajetta E etal. Tumori, 1993;79:380-388
17 Batsakis JG et al,Ann Otol Rhinol Laryngol,1992;101:710-714
18 Ereno C et al. J Laryngol Otol,1997:111:89-91