A mucosa normal do tracto gastrointestinal é difusamente distribuída com muitas células endócrinas que secretam uma variedade de hormonas gastrointestinais, e também se pode dizer que o tracto gastrointestinal é o maior órgão endócrino do corpo. Os tumores malignos de origem endócrina no tracto gastrointestinal são colectivamente conhecidos como tumores neuroendócrinos gastrointestinais, incluindo os que ocorrem no estômago, intestino delgado, recto, cólon e outras partes do corpo. Os tumores neuroendócrinos gastrintestinais são patologicamente divididos em tumores neuroendócrinos altamente diferenciados (G1/G2) e carcinomas neuroendócrinos G3 pouco diferenciados, que diferem em malignidade e têm estratégias de tratamento muito diferentes.
Tumores neuroendócrinos gastrintestinais e síndromes de carcinoides
Os tumores neuroendócrinos gastrointestinais (tumores de carcinoides) podem secretar muitos tipos de hormonas, tais como gastrina, 5-hidroxitriptamina, histamina e taquicinina. Alguns doentes podem desenvolver sintomas relacionados com hormonas chamados síndrome de carcinoides, manifestando-se tipicamente como diarreia, episódios de rubor cutâneo, dores abdominais, etc. Os doentes com síndrome de carcinoides têm frequentemente metástases hepáticas significativas. Quando a diarreia de um doente permanece sem tratamento durante muito tempo, ele ou ela deve ser alertado para o tracto gastrointestinal carcinoide, e para além da gastroscopia e colonoscopia, deve ser dada atenção à verificação do intestino delgado e do fígado. Em contraste, cerca de 70% dos pacientes com tumores neuroendócrinos gastrointestinais não apresentam a síndrome de carcinóides.
Tracto gastrintestinal carcinoide, tumores neuroendócrinos gastrointestinais e carcinoma neuroendócrino
Os tumores carcinoides do tracto gastrointestinal, tumores neuroendócrinos gastrointestinais e carcinoma neuroendócrino são confusos para muitas pessoas, incluindo muitos pacientes e famílias, em parte devido à terminologia inconsistente utilizada nos relatórios patológicos.
Os tumores neuroendócrinos gastrintestinais, baseados na classificação patológica, são classificados como grau 1 (G1), grau 2 (G2) e grau 3 (G3). Os tumores neuroendócrinos gastrointestinais altamente diferenciados de grau 1, anteriormente conhecidos como tumores de carcinoides, ainda são utilizados, por exemplo, tumores de carcinoides gástricos, tumores de carcinoides rectos e tumores de carcinoides de intestino delgado enquadram-se nesta categoria. Os tumores neuroendócrinos gastrointestinais altamente diferenciados incluem o G1 e o G2, que têm um crescimento relativamente lento e menos maligno. Carcinoma neuroendócrino gastrointestinal G3 pouco diferenciado, com elevada malignidade e mau prognóstico. Isto significa que os tumores neuroendócrinos altamente diferenciados são, na maioria dos casos, os mesmos que os tumores carcinoides do tracto gastrointestinal, mas os carcinomas neuroendócrinos hipofraccionados não podem ser chamados tumores carcinoides. Os tumores neuroendócrinos altamente diferenciados G2, de acordo com os mais recentes critérios patológicos da OMS, também não podem ser chamados de tumores de carcinoides. Tanto os tumores neuroendócrinos G1G2 como o carcinoma neuroendócrino G3 são tumores malignos, apenas com diferentes graus de malignidade.
Prognóstico e sobrevivência
O estadiamento clínico e a classificação patológica de um paciente determina o prognóstico e a sobrevivência do paciente. O estadiamento clínico baseia-se no tamanho do tumor no momento do diagnóstico, na presença de propagação dos gânglios linfáticos e metástases ósseas do fígado e pulmão, etc. O estadiamento clínico é dividido em 4 fases, sendo as fases 1 e 2 consideradas como fases iniciais e as fases 3 e 4 como fases intermédias a finais. De um modo geral, quanto mais tardia for a fase do tumor, mais curto será o período de sobrevivência do paciente. No entanto, o prognóstico e a sobrevivência do paciente dependem também da classificação patológica do tumor. Os tumores neuroendócrinos gastrointestinais são classificados como Grau 1 (G1), Grau 2 (G2) e Grau 3 (G3), quanto mais alto o grau, maior a malignidade. Para ilustrar, um tumor neuroendócrino do intestino delgado de grau 1, ou tumor do intestino delgado, é lento a desenvolver-se e pode alcançar sobrevivência a longo prazo com tratamento padrão, mesmo que o paciente tenha desenvolvido metástases hepáticas significativas. O mesmo é válido para um tumor neuroendócrino intestinal pequeno com metástases hepáticas, se a classificação patológica for de grau 3, o prognóstico é pobre e a sobrevivência do paciente é de apenas cerca de 1 ano.
Programas de diagnóstico, encenação e rastreio
Exames de rotina como a gastroscopia, colonoscopia, ultra-som, TAC e RM são amplamente realizados para esclarecer o local primário do tumor e se existem metástases distantes. Para pacientes suspeitos de tumor de carcinoide de intestino delgado, recomenda-se a endoscopia em cápsulas ou a microscopia de intestino delgado.
Os marcadores de tumores sanguíneos como CEA, CA125, CA19-9 e AFP são de pouco valor para tumores neuroendócrinos gastrointestinais. Os testes laboratoriais para tumores neuroendócrinos incluem soro CgA, soro NSE e urina 24h 5-HIAA, que são úteis para monitorizar o estado de pacientes com doença avançada e avaliar a eficácia do tratamento. O soro CgA e a urina 24h 5-HIAA estão actualmente disponíveis apenas em alguns hospitais.
Os testes de medicina nuclear incluem a imagem do receptor inibidor de crescimento (octreotídeo) e PET-CT. Octreotide scan é um scan a todo o corpo para tumores neuroendócrinos e é adequado para pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos altamente diferenciados e é particularmente relevante para a detecção de lesões metastáticas. Os exames de octreotídeos são apenas cerca de 80% sensíveis à detecção de tumores neuroendócrinos e podem dar resultados falsos negativos para tumores inferiores a 1cm no tracto gastrointestinal.
O PET-CT não é adequado para todos os tumores neuroendócrinos; é apenas adequado para pacientes com cancros neuroendócrinos pouco diferenciados. O PET-CT não é recomendado para tumores neuroendócrinos altamente diferenciados, incluindo tumores de carcinoides, uma vez que o PET-CT convencional não é sensível a tumores de carcinoides. O PET-CT que utiliza marcadores especiais (cultura 68 octreotídeo rotulado) é mais sensível aos tumores neuroendócrinos no estrangeiro, mas ainda se encontra na fase de investigação na China.
Diagnóstico patológico
Os médicos recebem a fase clínica do tumor com base em endoscopia, ultra-som, TAC, RM, etc. No entanto, para confirmar um diagnóstico de tumor neuroendócrino é necessário um diagnóstico patológico de um patologista. A imuno-histoquímica para CgA e Syn é essencial para o diagnóstico patológico de tumores neuroendócrinos gastrointestinais. O relatório patológico deve também indicar o grau do tumor, que é determinado como grau 1, 2 ou 3 com base no índice Ki-67 e na contagem de fendas nucleares. A classificação patológica é portanto dada pelo patologista e reflecte-se no relatório patológico. Alguns pacientes ou famílias confundem sempre a classificação patológica com o estadiamento clínico. O tecido patológico pode ser obtido a partir de biópsias endoscópicas, amostras de ressecção cirúrgica, ou de lesões metastáticas tais como biópsias de gânglios linfáticos supraclaviculares, biópsias de punção hepática, etc.
Tratamento
Os tumores neuroendócrinos gastrointestinais precoces podem ser ressecados endoscopicamente ou cirurgicamente dependendo da situação. Após a ressecção, os tumores neuroendócrinos altamente diferenciados (incluindo os tumores carcinoides) não requerem quimioterapia e são monitorizados regularmente; os cancros neuroendócrinos pouco diferenciados requerem quimioterapia após a cirurgia para evitar metástases.
O tratamento de tumores neuroendócrinos gastrointestinais avançados varia de acordo com a classificação patológica do tumor do paciente. O carcinoma neuroendócrino com baixa diferenciação (classificação patológica de grau 3) tem elevada malignidade e mau prognóstico. A quimioterapia é preferível ao tratamento, que é sensível e tem uma eficiência de cerca de 70%, mas a manutenção da eficácia é curta. Os tumores neuroendócrinos com alta diferenciação (classificação patológica de grau 1 ou 2) têm um desenvolvimento relativamente lento do tumor e são tratados com octreotídeo e everolimus, bem como a terapia intervencionista para metástases hepáticas e fitoterapia chinesa, etc. A quimioterapia não é a primeira escolha e só pode ser escolhida quando outros tratamentos falharam.
Octreotide
Octreotídeo é o tratamento de primeira linha de escolha para tumores neuroendócrinos gastrintestinais avançados altamente diferenciados, com ou sem síndrome carcinoide. Octreotídeo não faz parte da quimioterapia, é um análogo inibidor de crescimento que actua para controlar a síndrome carcinoide ligando-se aos receptores inibidores de crescimento em tumores neuroendócrinos e actuando para inibir a secreção patológica de outras hormonas gastrointestinais. Para além do controlo eficaz dos sintomas, o octreotídeo tem um efeito inibidor no crescimento do tumor, com a maioria dos doentes com doença avançada a conseguir uma estabilização a longo prazo da doença (SD) e apenas cerca de 10% dos doentes com encolhimento do tumor.
Para tumores neuroendócrinos gastrointestinais avançados, octreotídeo de acção prolongada (santoprene), 20-40mg, é dado por injecção intramuscular profunda de 4 em 4 semanas, a dose e intervalo de santoprene pode ser ajustado de acordo com a condição. Pela primeira vez, octreotídeo de curta duração (Sunnin) pode normalmente ser utilizado durante 7-14 dias para observar a eficácia e os efeitos secundários. O Zanlon é bem tolerado pela maioria dos pacientes.
Vale a pena mencionar que o Zanlon não é adequado para o tratamento de pacientes com carcinoma neuroendócrino hipofraccionado.
Everolimus
A everolimus pertence à classe dos agentes terapêuticos alvo, que são inibidores de mTOR. A FDA dos EUA e a União Europeia aprovaram a everolimus para o tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados, o que pode prolongar significativamente a sobrevivência sem progressão dos pacientes. Para tumores neuroendócrinos gastrointestinais avançados, está actualmente em curso um estudo clínico internacional multicêntrico de fase 3.
Medicina Tradicional Chinesa (MTC)
A fitoterapia chinesa é eficaz para melhorar a imunidade do próprio paciente e inibir o crescimento do tumor, e é adequada para tumores neuroendócrinos gastrointestinais avançados altamente diferenciados, que progridem lentamente e, na ausência de acesso ao tratamento com Zanlon e everolimus, a fitoterapia chinesa pode ser experimentada, e estamos actualmente a realizar investigação sobre a aplicação da fitoterapia chinesa para controlar este aspecto dos tumores neuroendócrinos.
Quimioterapia
A quimioterapia pode ser considerada para pacientes com carcinoma neuroendócrino hipofractor avançado e alguns tumores neuroendócrinos altamente diferenciados G2. Vale a pena mencionar que a quimioterapia não é defendida para tumores gastrintestinais avançados de carcinoides devido à baixa eficiência e altos efeitos secundários da quimioterapia para este tipo de tumor, enquanto que a medicina à base de plantas Sunlong, everolimus e chinesa pode controlar eficazmente o crescimento de tumores de carcinoides, manter a qualidade de vida do paciente e prolongar a sua progressão sem doenças.