O Soventinib é um fármaco orientado para pequenas moléculas administrado oralmente que inibe a actividade cinase VEGFR1, 2, 3 e FGFR e inibe a fosforilação VEGFR2 e a sua sinalização a jusante para conseguir a inibição vascular tumoral. Após anos de estudos clínicos de Fase I e Fase II confirmando a eficácia do soventinib em tumores neuroendócrinos, está agora a ser conduzido um ensaio clínico de Fase III para recrutar pacientes com tumores neuroendócrinos.
Principais critérios para a inscrição.
Principalmente tumores neuroendócrinos inscritos de diferentes locais (G1/G2), com pelo menos uma lesão mensurável presente, e essencialmente função hepática e renal normal e quadro sanguíneo.
A matrícula é gratuita para tratamento com sovalteinib ou placebo (sovalteinib: placebo = 2:1) e gratuita para alguns testes e exames.
195 casos inscritos no programa nacional para as redes pancreáticas
273 casos de redes não-pancreáticas estão planeados para serem inscritos a nível nacional
Os critérios de entrada específicos são os seguintes.
Critérios de matrícula
1. informado sobre o estudo e assinado voluntariamente o termo de consentimento informado;
2. idade > 18 anos;
3) Pacientes com metástases de baixo ou médio grau (G1 ou G2) avançadas (metástases localmente avançadas ou distantes que não podem ser ressecadas cirurgicamente) NETs confirmadas histopatologicamente. Para a rede de origem pancreática ou gastrintestinal, o grau baixo (G1) é definido como uma contagem de cariótipo <2/10 campo de alta ampliação [HPF] e/ou índice de diferenciação Ki-67 <3%; o grau intermédio (G2) é definido como uma contagem de cariótipo de 2-20/10 campo de alta ampliação [HPF] e/ou índice de diferenciação Ki-67 3-20%.
Se os esquizogramas nucleares e os índices Ki-67 corresponderem a graus diferentes para o mesmo tecido tumoral, o grau mais elevado é seguido. Para as redes de origem pulmonar e tímica, G1 é definido como uma contagem de esquizonte nuclear <2/10 campo de alta ampliação [HPF] sem focos necróticos; G2 é definido como uma contagem de esquizonte nuclear 2-10/10 campo de alta ampliação [HPF] com ou sem focos necróticos. Para as redes de outra origem ou de origem desconhecida, consultar os critérios de classificação das redes de origem pancreática ou gastrintestinal. (Sujeito a auditoria central de patologia);
4. tratamento prévio com ≤2 terapia sistémica antitumoral (SystemicAnti-tumor Therapy), quer um analógico inibidor de crescimento de acção prolongada, interferão, PRRT (terapia peptídeo receptor de radionuclídeos), inibidor de mTOR ou quimioterapia; os pacientes com tratamento primário avançado que não possam receber ou se recusem a receber o acima referido podem também ser inscritos;
5. os doentes devem ter uma progressão de doença tumoral confirmada por imagem nos 12 meses anteriores à aleatorização;
6. pacientes com lesões mensuráveis (de acordo com o critério RECIST 1.1);
7. contagem de neutrófilos absolutos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L e hemoglobina ≥ 9 g/dL;
8, bilirrubina sérica total do paciente ≤ 1,5 vezes o limite superior do intervalo de referência dos valores normais (ULN);
9. na ausência de metástases hepáticas sem terapia de suporte, glutatião (ALT), glutatião (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 vezes ULN; no caso de metástases hepáticas ALT, AST e ALP ≤ 5 vezes ULN;
10.Serum creatinina ≤1.5 vezes ULN e depuração de creatinina ≥60ml/min;
11, International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 vezes ULN e Tempo de Tromboplastina Activada Parcialmente (APTT) ≤ 1,5 vezes ULN;
12. pontuação de estado físico ECOG de 0 ou 1;
13. sobrevivência prevista para além de 12 semanas;
14. pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial de procriação utilizam voluntariamente um método contraceptivo eficaz, tal como um método de barreira dupla, preservativo, contraceptivo oral ou injectável, DIU, etc., durante o período de estudo e no prazo de 90 dias após a última dose do estudo. Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas férteis, a menos que a paciente do sexo feminino seja espontaneamente menopausada, tenha sofrido menopausa artificial ou esterilização (por exemplo, histerectomia, ressecção ad anexial bilateral ou irradiação ovariana radioactiva).
Critérios de exclusão
1. carcinoma neuroendócrino de alta qualidade (G3), tumor carcinoide, carcinoma de células de ilhotas, tumor carcinoide de células cupulares, carcinoma neuroendócrino de células grandes e carcinoma de células pequenas;
2. redes funcionais que requerem o uso concomitante de análogos inibidores de crescimento de acção prolongada para controlo dos sintomas, por exemplo insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, tumor inibidor de crescimento, tumor ACTH, tumor VIP, com síndrome de carcinoides, síndrome de zoai ou sintomas activos específicos de doenças;
3. doentes previamente tratados com medicamentos anti-VEGF/VEGFR visados, que tenham experimentado a progressão da doença durante o tratamento;
4, proteína da urina ≥2+ ou quantificação da proteína da urina 24 horas ≥1 grama;
5, soro de potássio, cálcio (ionizado ou com albumina corrigida) ou magnésio fora da gama normal e clinicamente significativo;
6. hipertensão arterial não controlada de forma estável por medicação, definida como: tensão arterial sistólica > 140 mmHg ou tensão arterial diastólica > 90 mmHg;
7. doença ou condição gastrointestinal que, no julgamento do investigador, pode interferir com a absorção de drogas, incluindo mas não se limitando à hemorragia activa de úlceras gástricas e duodenais activas, colite ulcerosa ou tumores GI não afectados, ou outras condições que, no julgamento do investigador, podem causar hemorragia ou perfuração GI;
8. hemorragia grave anterior ou actual (>30ml dentro de 3 meses), tosse de sangue (>5ml de sangue fresco dentro de 4 semanas) ou eventos tromboembólicos (incluindo ataque isquémico transitório) dentro de 12 meses;
9. doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo mas não limitada a enfarte agudo do miocárdio, angina grave/estável ou revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição; insuficiência cardíaca congestiva classe da New York Heart Association (NYHA) ≥ 2; arritmias ventriculares que requerem tratamento farmacológico; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE).
10. intervalo QT ≥ 480 milissegundos (ms) sobre electrocardiograma (ECG);
11. outra malignidade nos últimos 5 anos, excepto carcinoma de células basais ou escamosas da pele após cirurgia radical, ou carcinoma in situ do colo do útero;
12. terapia anti-tumoral, incluindo mas não limitado à quimioterapia, radioterapia radical, terapia biologicamente orientada, imunoterapia, terapia anti-tumoral à base de ervas, embolização interventiva da artéria hepática, crioablação das metástases hepáticas ou ablação por radiofrequência, no prazo de 4 semanas antes do início do tratamento de estudo;
13. recebeu radioterapia paliativa para metástases ósseas no prazo de 2 semanas antes do início do tratamento de estudo;
14, tenham tomado uma droga contendo Guangyan nas 3 semanas anteriores à primeira dose de estudo, ou tenham tomado outro indutor ou inibidor forte de CYP3A4 nas 2 semanas anteriores;
15. qualquer infecção activa clinicamente significativa, incluindo mas não se limitando à infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH);
16. história de doença hepática significativa conhecida, incluindo mas não limitada à infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) com ADN positivo do HBV (≥1 x 104/ml); infecção conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) com RNA positivo do HCV (≥1 x 103/ml), ou cirrose;
17. procedimento cirúrgico (que não biopsia) realizado nos 28 dias anteriores à inscrição neste estudo ou incisão cirúrgica não totalmente curada;
18. metástases cerebrais ou compressão da medula espinal sem tratamento cirúrgico e/ou radiológico, ou metástases cerebrais ou compressão da medula espinal previamente tratadas sem evidência de estabilidade por imagem clínica;
19. a resposta tóxica ao tratamento anti-câncer anterior não regressou ao grau 0 ou 1 (excepto para a alopecia);
20. participou num ensaio clínico de outro medicamento nas últimas 4 semanas e foi tratado com o medicamento em estudo correspondente;
21, Grávidas (teste de gravidez positivo antes da administração) ou mulheres a amamentar;
22. qualquer outra doença, anomalia metabólica, anormalidade de exame físico ou de teste laboratorial que, no juízo do investigador, dê razão para suspeitar que o paciente tem uma doença ou condição inadequada para o uso do fármaco de investigação ou que afecte a interpretação dos resultados do estudo.