1. hipertensão
A hipertensão é uma das reacções tóxicas mais comuns associadas à terapia com medicamentos específicos e é comum à classe de inibidores VEGR/VEGFR (Tabela 9). A incidência de hipertensão associada ao tratamento com inibidores de tirosina quinase VEGFR foi relatada na literatura como sendo de 24-40, sendo que 8-16 destes pacientes têm hipertensão de grau III ou superior. A incidência de hipertensão na China é semelhante à que é registada no estrangeiro, com uma incidência de 15-37 para todos os graus de hipertensão. A tensão arterial de base deve ser avaliada antes de se iniciar a terapia orientada, e em doentes com hipertensão pré-existente a tensão arterial alvo deve ser mantida abaixo de 140/90 mmHg durante o tratamento. Quando a hipertensão atinge grau II ou superior ou grau I com sintomas, deve ser controlada com medicação. A melhor escolha de medicamento anti-hipertensivo é um inibidor de enzimas de conversão de angiotensina. Evitar os antagonistas do cálcio que inibem o CYP3A4 para evitar interacções medicamentosas e considerar o ajustamento da dose se for necessária a administração concomitante com drogas que afectam o CYP3A4. Suspender ou reduzir a dose de medicamentos anti-hipertensivos entre tratamentos e controlar de perto a tensão arterial.
Tabela 9 Classificação da hipertensão associada a terapias específicas para o carcinoma de células renais
2. toxicidade hematológicaToxicidades hematológicas comuns associadas à terapia orientada para o carcinoma renal avançado são neutropenia, trombocitopenia e anemia (Quadro 10). Sunitinib tem uma elevada incidência de toxicidade hematológica e é a principal causa de redução ou descontinuação da dose em pacientes chineses. O controlo de rotina do sangue e a atenção aos sinais de infecção são necessários antes e durante o tratamento.
Se a neutropenia for de ≥ grau I, devem ser administrados medicamentos para a elevação de leucócitos até atingirem níveis normais. Para trombocitopenia, é indicada a terapia de rotina para a elevação de plaquetas. Os doentes com tonturas, visão turva, falta de ar ou outros sinais de anemia devem ser levados a sério e, se necessário, ser-lhes administrada vitamina B12 e ferro. As doses-alvo de medicamentos devem ser reduzidas em casos de toxicidade hematológica de grau I ou superior. A toxicidade hematológica de grau III/IV deve ser interrompida até que a toxicidade hematológica seja reduzida a níveis de base antes de se reiniciar o tratamento. Se o paciente recuperar rapidamente da toxicidade hematológica de grau III/IV durante a terapia convencional, não é necessário um ajustamento da dose, mas é necessário um controlo rigoroso e pode ser considerado um ajustamento do regime de dosagem.
Tabela 10 Toxicidade hematológica das terapias específicas para o carcinoma das células renais
3. síndrome de mão-pé e toxicidade da peleA síndrome do pé direito (HFS) apresenta-se geralmente como uma erupção palmo-plantar bilateral com dor e tédio, com hiperqueratose, eritema e descamação de áreas mecanicamente esticadas (Quadro 11). Foi relatada na literatura uma elevada incidência de HFS induzida por Sorafenib, com uma incidência de 51,0 para todos os graus de HFS e 16,1 para o grau ≥III. As reacções cutâneas às mãos e pés são mais comuns em doentes chineses, com uma incidência de 55-68 para todos os graus de HFS relatados na literatura. Os sinais clínicos de toxicidade cutânea são pele seca, erupção cutânea, prurido, vesiculação, bolhas, dermatite localizada de queratina cutânea, ou dermatite seborreica com flacidez cutânea. Normalmente aparece 3 a 8 semanas após o início do tratamento. Em terapia orientada, a incidência de todas as erupções cutâneas classificadas é de 13 a 37 , com sintomas de 0,1 a 4,0 acima do grau III. Examinar as palmas das mãos e plantas dos pés antes do tratamento para excluir áreas de queratinização da pele pré-existente. Intervir imediatamente no início dos sintomas com um óleo ou loção contendo 10 ureia ou, se estiver presente hiperqueratose, esfoliar com um óleo contendo 35 a 40 ureia. Para grau II e superior, usar uma pomada contendo 0,05 clobetasol; para a dor, usar um analgésico tópico tal como 2 lidocaína. Para sintomas graves, recomenda-se a consulta dermatológica. No caso de HFS de grau II ou superior, considerar interromper a dose até que a gravidade dos sintomas diminua abaixo do grau I. Reduzir ou reiniciar o tratamento com a mesma dose.
Tabela 11 Síndrome de mão-pé e toxicidade cutânea com terapia orientada para o carcinoma de células renais
4. reacções adversas gastrintestinaisDiarreia, náuseas e vómitos são comuns (Quadro 12). A diarreia ligeira pode ser tratada com substituição do electrólito; a diarreia grave deve ocorrer com fluidos intravenosos e substituição do electrólito, juntamente com loperamida e difenoxilato. A utilização de inibidores da bomba de protões ou antagonistas dos receptores de H2 pode ser benéfica na prevenção de dispepsia semelhante à náusea, mas deve ser evitada enquanto os pacientes estiverem em axitinibe. O tratamento antiemético é recomendado com antagonistas da dopamina como a metoclopramida ou o alizapride. Reacções gastrointestinais adversas estão associadas a hábitos alimentares e os pacientes são aconselhados a comer refeições pequenas e frequentes, assegurar uma ingestão adequada de líquidos, comer uma dieta leve, evitar especiarias, evitar laxantes e evitar aditivos alimentares hipertónicos. Não é normalmente necessário ajustar a dose do medicamento alvo para as reacções adversas gastrointestinais de Graus I e II; no caso de reacções adversas de Graus III e IV, a dose deve ser reduzida ou descontinuada.
Tabela 12 Cadeia de reacções adversas gastrointestinais à terapia orientada para o carcinoma de células renais
5. hipotiroidismoO hipotiroidismo ocorre em graus variáveis em 12 a 19 dos doentes com carcinoma renal avançado tratados com inibidores VEGFR (Tabela 13), e a incidência aumenta progressivamente com a duração do tratamento. Estudos domésticos têm mostrado uma incidência ligeiramente mais elevada de hipotiroidismo do que nas populações ocidentais, variando de 14,0 a 24,9. O hipertiroidismo transitório pode ocorrer em alguns pacientes e geralmente não requer intervenção, com a maioria a progredir para o hipotiroidismo em relação ao tratamento subsequente. Os testes de função tiroideia são realizados no início do tratamento e a hormona estimuladora da tiróide (TSH) é monitorizada de perto durante a terapia orientada. Os doentes com TSH ligeiramente elevada sem sintomas só devem ser monitorizados, enquanto os doentes com TSH>10 mU/L ou sinais clínicos de hipotiroidismo devem ser tratados com terapia de reposição da hormona tiroidiana. Na maioria dos casos, a terapia de reposição hormonal da tiróide é eficaz no controlo dos sintomas e não requer a suspensão da terapia com medicamentos específicos ou ajuste da dose.
Tabela 13 Grading of hypothyroidism for targeted therapy in renal cell carcinoma
6. HepatotoxicidadeA função hepática deve ser acompanhada de perto durante o tratamento com pegaptanibe. Para os doentes com deficiências hepáticas, são recomendados medicamentos hepatoprotectores, e para os doentes em risco de danos hepáticos, é necessário um tratamento agressivo para a doença hepática primária (por exemplo, hepatite B, cirrose, etc.) antes de iniciar uma terapia orientada. No caso de um aumento da ALT acima de 8 vezes o limite superior do normal durante o tratamento, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente e retomado até voltar aos níveis de base; no caso de um novo aumento da ALT acima de 3 vezes o limite superior do normal após retomar o tratamento, o medicamento deve ser descontinuado permanentemente; no caso de um aumento simultâneo da ALT acima de 3 vezes o limite superior do normal e da bilirrubina acima de 2 vezes o limite superior do normal, o medicamento deve ser descontinuado permanentemente.
7. doença pulmonar intersticial
A doença pulmonar intersticial (DPI) é um grupo de doenças pulmonares difusas envolvendo principalmente doença pulmonar intersticial, alveolar ou bronquial fina, com uma incidência elevada de 19,8 na terapia inibidora de mTOR de segunda linha. Os inibidores de mTOR devem ser utilizados com especial atenção às co-morbidades de DPI e infecção, e com cautela nos casos de múltiplas metástases em ambos os pulmões, má função pulmonar, doença pulmonar obstrutiva, e na presença de múltiplas metástases. Deve ser utilizado com precaução em doentes com múltiplas metástases em ambos os pulmões, função pulmonar deficiente, pneumonia obstrutiva ou outras infecções activas. Antes de iniciar o tratamento, os doentes com carcinoma renal avançado com sintomas respiratórios devem ser avaliados e as imagens pulmonares e a função pulmonar devem ser monitorizadas regularmente. Nas formas mais suaves de DPI, não é necessária qualquer acção e um controlo rigoroso é suficiente. Em DPI grave, a terapia com medicamentos específicos deve ser interrompida e a terapia de choque com hormonas (por exemplo, metilprednisolona) deve ser administrada.
8. cardiotoxicidade
A incidência de eventos adversos cardíacos associados aos inibidores VEGFR varia de 2 a 10, como evidenciado pela diminuição da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo (1 fracção de ejecção do ventrículo esquerdo (FEVE) e isquemia miocárdica. Em doentes sem factores de risco cardíaco, os testes LVEF de base devem ser considerados. Os doentes com factores de risco cardíaco ou eventos cardiovasculares adversos recentes devem ser monitorizados de perto para sinais vitais e FEVE; se ocorrer insuficiência cardíaca congestiva, a terapia orientada deve ser suspensa; se não ocorrer insuficiência cardíaca congestiva sintomática, mas FEVE<50, ou uma diminuição de 20 a partir da FEVE basal, a dose de medicamento orientada deve ser reduzida ou o tratamento suspenso. Os doentes com antecedentes de longos intervalos Q-T, medicamentos antiarrítmicos, bradicardia e anomalias electrolíticas devem fazer regularmente electrocardiogramas e testes de potássio e magnésio no sangue.