A causa exacta do MDS não é conhecida até à data. Algumas evidências sugerem que algumas pessoas estão predispostas a desenvolver MDS à nascença. Esta condição pode ser vista como um interruptor desencadeado por um factor externo. Se este factor externo não puder ser identificado, a doença é referida como “MDS primário”. A radioterapia e a quimioterapia para o cancro são factores desencadeadores conhecidos para o desenvolvimento do MDS. Quando as pacientes tomam medicamentos de quimioterapia ou recebem radioterapia para tratar cancros potencialmente curáveis (tais como cancro da mama ou dos testículos, doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin), correm o risco de desenvolver MDS durante até 10 anos após o tratamento. O MDS que se desenvolve após quimioterapia ou radioterapia para o cancro é chamado “MDS secundário” e está geralmente associado a múltiplas anomalias cromossómicas nas células da medula óssea. Embora a utilização do benzeno esteja agora altamente regulamentada, não é claro que outras substâncias químicas possam predispor as pessoas ao MDS, e certas profissões foram rotuladas como “susceptíveis” ao MDS ou AML. Certas profissões foram rotuladas como “susceptíveis” ao MDS ou AML, tais como pintores, mineiros de carvão e embalsamadores. Não existem alimentos ou produtos agrícolas conhecidos que possam causar MDS. Embora o consumo diário de álcool possa diminuir a contagem de glóbulos vermelhos e plaquetas, o álcool não causa MDS, e não há dados suficientes para provar que fumar aumenta o risco de desenvolvimento de MDS. No entanto, sabe-se que os fumadores têm 1,6 vezes o risco de desenvolver AML como não fumadores. Os pacientes e as suas famílias preocupam-se frequentemente com o facto de o MDS ser ou não contagioso. Não há provas de que os vírus possam causar MDS; por conseguinte, o MDS não é contagioso para os entes queridos. O MDS não é hereditário. De facto, é muito raro que membros da família (incluindo irmãos) sejam diagnosticados com MDS ao mesmo tempo.