Pabrolizumab (pembrolizumab) é um medicamento de imunoterapia que pertence à família dos inibidores de PD-L1. Quando a PD-L1 é expressa na superfície das células cancerosas, liga-se à PD-1 na superfície dos linfócitos T, que são responsáveis pela monitorização e destruição dos tumores, induzindo assim a morte dos linfócitos T e inibindo a sua função. É ao evitar que a PD-L1 se ligue à PD-1 que o pabrolizumabe restabelece a capacidade dos linfócitos T de atacar tumores. Pabrolizumab foi aprovado para comercialização nos EUA em 2014, e em Maio de 2017, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou o pabrolizumab para o tratamento de todos os tumores sólidos com elevada instabilidade por microssatélite (MSI-H) ou reparação de má articulação (dMMR), que é o caso em alguns casos de cancro gástrico. Esta é a primeira vez que a FDA aprovou um tratamento contra o cancro não para um tipo de tumor, mas apenas para um marcador tumoral. Isto significa que o pabrolizumabe pode ser considerado para qualquer tumor sólido que tenha progredido após tratamento prévio, independentemente do tipo de tumor, desde que seja detectado MSI-H ou dMMR. Subsequentemente, em Julho de 2017, a FDA aprovou uma indicação específica para o cancro gástrico, onde o pabrolizumabe pode ser utilizado em cancro gástrico recorrente localmente avançado ou metastático ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica, e estes pacientes podem escolher o pabrolizumabe para tratamento para além da segunda linha, se o seu tumor for testado e for encontrado para expressar PD-L1. As directrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) fazem recomendações claras para o uso de pabrolizumab no cancro gástrico, e o pabrolizumab pode ser considerado na segunda linha e mais além para tumores com MSI-H/dMMR, e na terceira linha e mais além para adenocarcinoma PD-L1-positivo. Por conseguinte, os doentes com cancro gástrico precisam geralmente de ser testados para mutações MSI-H/dMMR e expressão PD-L1 antes de escolherem o tratamento de pabrolizumabe, e os médicos só considerarão pabrolizumabe se estes testes forem positivos. A análise de dados de múltiplos estudos reunidos mostrou que a proporção de MSI-H em doentes com cancro gástrico variava de 11,68% a 33,82%. A detecção da expressão PD-L1, por outro lado, resultou em diferentes definições dos níveis de expressão PD-L1 devido aos diferentes anticorpos e técnicas utilizadas para o ensaio, com taxas positivas que vão de 14% a 69%. Pabrolizumab foi aprovado pela FDA para o tratamento do cancro gástrico com base no seu excelente desempenho numa série de estudos. No estudo KEYNOTE-016, publicado em 2015, 71% dos pacientes com cancro não-colorrectal metastático dMMR, incluindo cancro gástrico, experimentaram remissão de tumores com pabolizumabe, e quase 70% dos tumores dos pacientes não tinham progredido às 20 semanas de tratamento, representando uma taxa de sobrevivência sem progressão (PFS) de 67%. A aprovação pela FDA de uma indicação específica para o cancro gástrico baseou-se no estudo KEYNOTE-012, no qual 22% dos pacientes com adenocarcinoma de junção gástrica ou gastrestroesofágica PD-L1 positivo ou metastático responderam ao pabrolizumabe e dois dos quatro pacientes que também tinham MSI-H obtiveram remissão parcial (ou seja, 50% dos pacientes responderam ao tratamento). O tratamento de reacções adversas moderadas a graves Os efeitos adversos moderados a severos no tratamento foram principalmente fadiga, aspergilose, hipotiroidismo, e neuropatia sensorial periférica. No estudo subsequente KEYNOTE-059, 11,6% dos doentes que tinham progredido em dois ou mais regimes anteriores responderam ao pablizumab, com 15,5% dos doentes PD-L1 positivos e 2% a obterem uma remissão completa. Nestes estudos, o pabolizumab mostrou eficácia e um bom perfil de segurança no cancro gástrico avançado. Contudo, deve notar-se que no estudo recentemente publicado KEYNOTE-061, o pablizumab não melhorou a sobrevivência global (OS) e a sobrevivência sem progressão (PFS) em comparação com o paclitaxel como terapia de segunda linha em doentes com cancro gástrico avançado PD-L1-positivo. Por conseguinte, é necessária mais investigação para determinar quais os cancros gástricos mais susceptíveis de beneficiar do tratamento com pabolizumabe. Os investigadores estão actualmente a explorar o papel do pabrolizumabe, bem como da quimioterapia combinada e da terapia orientada, no tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado. Pabrolizumab foi aprovado para o tratamento de alguns cancros gástricos avançados nos EUA e a sua utilização foi recomendada pelas directrizes dos EUA, e o medicamento será em breve aprovado para comercialização na China, aumentando as expectativas para o tratamento do cancro gástrico avançado. Elevantamentos deste artigo:
Pabrolizumab está disponível nos EUA, que cancros estomacais estão disponíveis? Teste primeiro!
Pabrolizumab para o cancro gástrico, como é que funciona?
Sumário