Nos dois números anteriores, apresentámos as últimas informações sobre o tratamento cirúrgico, perioperatório e metastático do cancro gástrico. Como deve ter notado, estes avanços promissores não foram possíveis sem a exploração e os avanços dos investigadores em quimioterapia e imunoterapia. Os peritos em investigação estão agora a experimentar o uso de medicamentos imunológicos no tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado, encontrando as populações mais adequadas e melhorando ainda mais os regimes de quimioterapia.
P>Próximo, vejamos o ano de 2019 e concentremo-nos nas últimas realizações em quimioterapia e imunoterapia!
Imunoterapia de primeira linha para cancro gástrico avançado
Na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica de 2019, um estudo sobre o tratamento de primeira linha do cancro gástrico causou uma enorme agitação e controvérsia quando foi apresentado. O estudo é considerado por especialistas da indústria como um marco para a imunoterapia no cancro gástrico. Neste estudo, 763 pacientes HER2-negativos e PD-L1-positivos foram inscritos no ensaio. Foram aleatorizados para o grupo de imunoterapia pabolizumab, o grupo de quimioterapia, ou o grupo “pabolizumab + quimioterapia”. Os resultados mostraram que a combinação de quimioterapia e pabolizumabe teve um mau desempenho, com taxas de sobrevivência globais ainda piores do que as do pabolizumabe sozinho. Na realidade, o efeito da quimioterapia no sistema imunitário é muito complexo, e diferentes regimes de combinação, doses e tempo de administração podem afectar o resultado final. Há outro estudo em curso de imunoterapia em combinação com a quimioterapia XELOX, que pode alterar o regime de quimioterapia e alterar o resultado da combinação.
Por outro lado, embora o pabolizumab por si só tenha atingido o objectivo global “não pior que outros regimes” e a curva de sobrevivência tenha sido melhor após 12 meses devido a um efeito de arrastamento, houve um cruzamento significativo da curva de sobrevivência antes disso, o que significa que 46,9% dos pacientes tinham diminuído a sobrevivência inicial. Embora a sobrevida global no grupo pabolizumabe tenha sido melhor do que a dos pacientes do grupo de quimioterapia na população com uma pontuação positiva combinada (CPS, que reflecte o grau de expressão da PD-L1 nas células e está relacionada com a eficácia do tratamento) ≥10, ainda havia uma curva de sobrevida cruzada, cruzada aos 8 meses após o ensaio aleatório, de modo que mais de 1/3 dos pacientes do grupo pabolizumabe tiveram sobrevida inicial prejudicada. Possíveis explicações para isto são o início relativamente lento da hiperprogressão ou imunoterapia. Em conclusão, um “CPS ≥ 1” não é suficiente para rastrear aqueles que beneficiariam de imunoterapia, e um “CSP ≥ 10” pode ser melhor como ponto de corte, mas ainda não evita completamente a hiperprogressão. Por conseguinte, há uma necessidade urgente de identificar marcadores preditivos de eficácia mais precisos.
A população MSI-H domina em imunoterapia
No caminho para encontrar novas métricas, um estudo apresentado na Conferência Europeia de Oncologia Médica de 2019 fez bem, uma vez que utilizaram o estado de microssatélite MSI como um preditor.
O estudo mostrou que para pessoas com cancro gástrico avançado com um estado de micro-satélite “MSI-H”, os pacientes tratados com pabolizumabe tiveram sempre uma melhor sobrevivência global do que os tratados com quimioterapia na terapia de primeira linha, independentemente de o paciente ter uma pontuação de CPS >1 ou 10. Apesar da pequena dimensão da amostra, houve pouco cruzamento de curvas de sobrevivência nesta população, fornecendo fortes provas de que a população MSI-H é uma população superior para a imunoterapia no cancro gástrico. No grupo de quimioterapia, a sobrevivência global da população MSI foi de 8,5 meses, significativamente mais curta do que a população total de 11,1 meses. O benefício de sobrevivência da quimioterapia apenas na população MSI-H dominante da imunoterapia é, portanto, questionável.
Em conclusão, devemos provavelmente confiar mais no estado de MSI do que nos valores de CPS ao prever a eficácia da imunoterapia. Na população MSI-H, o benefício de sobrevivência do pabolizumab sozinho e a regressão tumoral foram melhores do que apenas a quimioterapia, que teve um benefício muito limitado. Além disso, o regime ‘pabolizumab + quimioterapia’ atinge a máxima regressão tumoral tanto na população total como na MSI-H, pelo que a estratégia de combinação permanece essencial na quimioterapia neoadjuvante e na terapia translacional.
Regretfully defeated, Avelumab maintenance therapy not very useful
Avelumab é um inibidor de PD-L1 que tem estado progressivamente disponível na Europa e nos EUA desde 2017, e foi inicialmente utilizado para tratar o cancro do pulmão. Então, até que ponto funciona bem na terapia de manutenção do cancro gástrico?
Um estudo da fase III publicado em 2019 respondeu a esta pergunta. Os investigadores incluíam 805 pacientes que nunca tinham recebido quimioterapia e eram HER-2 negativos para a junção gástrica ou esofagogástrica progressiva (GEJ) adenocarcinoma (inoperável, localmente avançado ou metastático) e cujo estado de expressão PD-L1 não foi tido em conta. Após um total de 12 semanas de quimioterapia de indução com FOLFOX ou XELOX, 499 pacientes sem progressão da doença foram designados aleatoriamente para receber o braço de manutenção de Avelumab ou para continuar o tratamento de acordo com o regime original até à progressão da doença. A avaliação primária do estudo foi o ponto final da sobrevivência global na população com intenção de tratar e na população PD-L1-positiva (≥1%).
Os resultados mostraram que embora se tenha observado um benefício clínico para Avelumab na população com intenção de tratar a terapia de manutenção, esta não atingiu um nível de diferença estatisticamente significativo. Nos 54 pacientes PD-L1 positivos, verificou-se mesmo que o tratamento de manutenção com Avelumab era menos eficaz do que a continuação da quimioterapia. Uma Meta-análise recente mostrou que os anticorpos monoclonais PD-1 eram geralmente mais eficazes do que os anticorpos monoclonais PD-L1, mas o fracasso deste estudo deveu-se mais a vários factores, tais como a heterogeneidade do cancro gástrico, a falta de rastreio da população de doentes, possíveis alterações na expressão da PD-L1 após o tratamento, e o impacto da quimioterapia na imunoterapia. Isto implica que as populações de rastreio para imunoterapia precisam de olhar não só para as alterações genéticas do tumor e do microambiente tumoral, mas também para a função imunológica do próprio organismo.
REGONIVO a investigação tem sido excelente, a saga pode ser renovada?
Na reunião da Sociedade Americana de Oncologia Clínica de 2019, outro estudo chamado REGONIVO fez um grande esforço, experimentando um regime “multi-target TKI regorafenib + Nivolumab”. Nesta fase do estudo Ib, foram inscritos um total de 25 pacientes cada um com cancro gástrico e do intestino metastásico, dos quais apenas um tinha o estatuto de micro-satélite MSI-H e os restantes eram MSS. Na fase de creep, Nivolumab foi administrado a uma dose fixa de 3 mg/kg cada 2 semanas, e a dose final de regorafenib foi determinada como sendo de 80 mg/d.
Os resultados do ensaio mostraram uma taxa de remissão objectiva de 44% em doentes com cancro gástrico e 36% em doentes com cancro do intestino, sendo este valor de 33% em doentes com cancro do intestino tipo MSS. Ainda mais surpreendente, sete dos doentes com cancro gástrico no ensaio já tinham sido tratados com anticorpo monoclonal PD-1 e falhado, enquanto três deles conseguiram uma remissão parcial neste ensaio. Em termos de sobrevivência sem progressão, foram 5,8 meses para os doentes com cancro gástrico e 6,3 meses para os doentes com cancro colorrectal.
A razão pela qual o estudo REGONIVO se saiu tão bem em doentes com cancro gastrointestinal de MSS endline pode estar relacionada com os alvos de acção do regorafenibe, incluindo o CSF1R, que modula a função macrofágica associada ao tumor. Claro que isto também pode estar relacionado com o elevado nível de rastreio de doentes em pequenos estudos de amostras. Além disso, embora se note que a eficácia final é independente da expressão do PD-L1, ainda se pode observar uma diminuição das células semelhantes a Treg- nos linfócitos que infiltram tumores nos doentes eficazes. Está actualmente em curso um estudo de acompanhamento da fase III e esperamos que este confirme ainda mais a impressionante eficácia destas duas classes de medicamentos. Entretanto, existem estudos clínicos de anti-PD-1/PD-L1 em combinação com furoquinitinibe, apatinibe e anlotinibe, e ainda não é possível dizer qual a opção que acabará por vencer.
Gestão óptima dos regimes de quimioterapia e ajustamentos de dose baseados em provas para doentes idosos e frágeis
Na prática clínica, os regimes de quimioterapia para doentes idosos ou frágeis são subjectivamente influenciados. Isto deve-se em grande parte à falta de provas de ensaios nesta área, e à necessidade de confiar na experiência do médico e na opinião da família do paciente para a discrição. Está a ser realizado um estudo de fase III em 61 centros no Reino Unido para informar a dosagem de quimioterapia para pacientes frágeis. Com base na Escala de Avaliação Geriátrica Integral, a equipa incluiu 514 pacientes frágeis não tratados que não podiam tolerar quimioterapia com agente triplo. Tinham cancro gástrico avançado ou adenocarcinoma da junção esofagogástrica e foram aleatorizados para quimioterapia nos grupos de dose completa, dose de 80% e dose de 60%.
A média de sobrevivência global para os três grupos foi de 7,5 meses, 6,7 meses e 7,6 meses, respectivamente. A sobrevivência sem progressão dos pacientes em dose mais baixa não foi tão longa como a dos restantes pacientes em dose completa, e os pacientes do grupo de dose 60% tinham uma melhor qualidade de vida e uma deterioração mais lenta dos sintomas. Pode argumentar-se que este estudo fornece um quadro de referência mais objectivo e uma base para o ajustamento proactivo da dose em pacientes frágeis mais velhos, o que creio que se poderia reflectir em actualizações das directrizes de tratamento medicamentoso. Contudo, devemos também notar que, para além da avaliação da escala CGA 9 latitude, a terapia antitumoral deve ter em conta factores como o comportamento biológico do tumor, a carga tumoral, o estadiamento patológico, o estado de instabilidade dos microssatélites ou a expressão do biomarcador, como o HER2.
Como escolher um medicamento à base de platina?dactilografia Lauren para guiar
O cancro gástrico é um tumor altamente heterogéneo e o seu estadiamento é extremamente importante. Uma dessas abordagens, a tipagem Lauren, representa informação sobre os diferentes locais de desenvolvimento, comportamento biológico e padrões de recorrência metastática do cancro gástrico. Em geral, o cancro gástrico pode ser classificado como cancro gástrico difuso e cancro gástrico intestinal, de acordo com o método de tipagem Lauren.
Câncer gástrico difuso tende a ser associado à alta expressão da enzima DPD, e um pequeno estudo de fase II sugeriu que a oxaliplatina era mais eficaz e melhor tolerada do que a cisplatina neste grupo de pacientes. Num outro estudo aleatório aberto de fase III, 558 pacientes com adenocarcinoma de junção gastro/gastro-esofágica difusa ou mista foram recrutados para tratamento de primeira linha a fim de comparar a sobrevivência global mediana das modalidades de quimioterapia SOX versus SP. Os resultados mostraram que o tratamento SOX resultou numa sobrevivência global mais longa do que o tratamento SP (13 meses vs 11,8 meses), uma ligeira melhoria da sobrevivência sem progressão e tempo para o insucesso do tratamento tumoral (5,7 meses vs 4,9 meses e 5,2 meses vs 4,7 meses, respectivamente), e uma menor incidência de eventos adversos que não a neurotoxicidade. A incidência de reacções adversas foi muito menor. Embora este estudo mostre que a oxaliplatina tem uma vantagem sobre a cisplatina se o paciente não tiver cancro gástrico intestinal, também temos de considerar que a tipagem Lauren ainda é relativamente grosseira e o diagnóstico da forma mista pode mudar com o tratamento. Por conseguinte, a gestão precisa dos medicamentos para o cancro gástrico precisa ainda de ser orientada por marcadores moleculares mais definitivos.
Conclusão
Levando o ano de 2019, vemos o campo do cancro gástrico a progredir constantemente no sentido da terapia de precisão. Os investigadores médicos estão a tentar primeiro obter um diagnóstico preciso, passar de um estadiamento preciso para um estadiamento preciso, padronizar diferentes procedimentos e aperfeiçoar a gestão da cirurgia radical D2, e estabelecer e validar um modelo de quimioterapia neoadjuvante, tudo isto estabelecendo uma base sólida para a investigação subsequente.
Na terapia de precisão, precisamos de examinar activamente as populações MSI-H e HER2-positivas, geri-las individualmente, e utilizar a terapia combinada para optimizar os resultados. No futuro, espera-se que a procura de outras populações e alvos nunca termine, e que seja dada mais atenção à avaliação precisa do cancro gástrico e à monitorização precisa da recorrência.