A osteoporose é uma doença metabólica óssea caracterizada pela redução da massa óssea e destruição da microarquitectura óssea, resultando na redução da força óssea, aumento da fragilidade e susceptibilidade à fractura. À medida que a população mundial envelhece, a osteoporose tornou-se uma questão de saúde global. O Livro Azul de 2013 sobre Prevenção e Tratamento das Fraturas Osteoporóticas na China afirma que a prevalência de fracturas vertebrais nas mulheres chinesas com mais de 50 anos é de 15%, e a prevalência de osteoporose em pessoas com mais de 60 anos é também significativamente mais elevada, especialmente nas mulheres.
Isto não só afecta a saúde fisiológica e psicológica dos pacientes e reduz grandemente a qualidade de vida, mas também impõe um sério fardo económico à sociedade. Como o início da osteoporose é insidioso e muitas vezes só é diagnosticado após a ocorrência de uma fractura, a prevenção terciária é particularmente importante. Compreender a patogénese da osteoporose e os factores que afectam o metabolismo ósseo é essencial para a prevenção da osteoporose.
I. Situação actual da osteoporose na China e normas de referência
A densidade mineral óssea (DMO) é actualmente o melhor indicador quantitativo para o diagnóstico da osteoporose, prevendo o risco de fractura osteoporótica, monitorizando o curso natural da doença e avaliando a eficácia dos fármacos, mas este indicador varia por sexo, idade, historial genético, estado nutricional, actividade física e ambiente.
De acordo com os critérios de diagnóstico da Organização Mundial de Saúde (OMS), um diagnóstico é estabelecido se a DMO estiver abaixo de 2 desvios padrão do pico da DMO. Por conseguinte, o estabelecimento de padrões de referência adequados da DMO para diferentes populações é de relevância clínica para a prevenção, diagnóstico precoce e estratégias de tratamento da osteoporose.
Num estudo de 16.019 chineses Han adultos em Changchun, os resultados sugeriram que o pico da densidade mineral óssea do rádio distal e do ulna do antebraço não dominante em adultos ocorreu entre os 30 e 34 anos de idade, com uma média de (0,625±0,109) g/cm2 em homens e (0,506±0,058) g/cm em mulheres. No grupo etário 50-59 anos, a prevalência da osteoporose foi de 7,70% nos homens e 6,97% nas mulheres; contudo, na faixa etária dos 60-69 anos, a prevalência foi de 18,13% nos homens e aumentou significativamente para 35,95% nas mulheres;
Com o aumento da idade, a taxa de prevalência atinge 59,55% para as mulheres e 36,41% para os homens na idade de 70-79 anos. Além disso, houve diferenças significativas nos níveis de BMD entre os diferentes grupos étnicos do país. Este estudo fornece, portanto, dados de referência para a BMD de pico e critérios de diagnóstico para a população local.
Num outro estudo, estudiosos chineses estabeleceram um conjunto de avaliação de prevalência e base de dados de referência para a osteoporose na população adulta chinesa, abrangendo um total de 51.906 fêmeas e 8.8066 machos de 38 cidades na literatura publicada antes de 2013. Os dados resultantes sugerem que o pico da coluna lombar BMD nas mulheres ocorre entre os 30 e 39 anos de idade a 1,088 g/CII12; enquanto nos homens é relativamente mais cedo, atingindo um pico de 1,066 g/cm2 entre os 20 e 29 anos de idade.
O ponto de corte recomendado para o diagnóstico da osteoporose com base num valor T inferior a 2,5 desvios padrão é de 0,746 g/cm2 nas mulheres e 0,680 g/cm2 nos homens. Portanto, o estabelecimento de gamas de referência para o pico da DMO em diferentes populações é de grande significado clínico para o diagnóstico e avaliação precoce da osteoporose.
II. avaliação das fracturas e predição do risco
Os resultados de um estudo sobre a avaliação das fracturas vertebrais sistémicas foram apresentados na Reunião Anual da ASBMR em 2013. O estudo comparou a incidência de fracturas vertebrais previstas por novas fracturas não vertebrais antes e depois da utilização da Ferramenta de Avaliação Sistemática de Fractura Vertebral numa população de 1370 pessoas com 50 anos de idade ou mais.
Os resultados mostraram que a taxa de imagens vertebrais aumentou de 16,5% para 95,4%, como exigido pela ferramenta de avaliação, e que 26,3% dos pacientes com novas fracturas não vertebrais tiveram uma ou mais fracturas vertebrais recentemente diagnosticadas após avaliação adequada, incluindo 44,6% dos pacientes com fracturas da anca, 33% dos pacientes com osteoporose e 21,4% dos pacientes com níveis normais de densidade óssea.
De acordo com a escala de classificação semi-quantitativa Genant para fracturas vertebrais, a percentagem de fracturas vertebrais com Genant grau 1 (compressão vertebral de 20-25%), grau 2 (compressão vertebral de 25-40%) e grau 3 (compressão vertebral >40%) era de 1,4%, 0,5% e 0,1% respectivamente antes da avaliação, e aumentou significativamente para 11,2%, 12,3% e 2,8% respectivamente após a avaliação.
Isto mostra que uma avaliação sistemática abrangente das fracturas vertebrais aumenta a taxa de imagem da coluna vertebral por um factor de 20 e o diagnóstico das fracturas vertebrais por um factor de 10. Por conseguinte, a utilização de instrumentos de avaliação de fracturas vertebrais em doentes pós-fractura pode ajudar a definir com precisão aqueles que correm um risco elevado de fracturas vertebrais e que necessitam de tratamento.
Além disso, no congresso, o estudo OLEFY de pessoas em alto risco de fractura deu um relatório sobre a avaliação do risco de fractura em mulheres com mais de 40 anos de idade aos 10 e 20 anos mais tarde. O estudo incluiu 868 mulheres com uma idade média de (59±10) anos na linha de base, 78% das quais na menopausa, e avaliou a densidade mineral óssea através de testes DXA, bem como radiografias dos membros e coluna vertebral para identificar a ocorrência de fracturas de fragilidade.
Durante um seguimento médio de 19,7 anos, um total de 245 mulheres desenvolveram fracturas de fragilidade. Os níveis de BMD na linha de base em diferentes locais foram significativamente associados ao risco de fractura: para cada desvio padrão, os níveis de BMD no colo do fémur, quadril, coluna vertebral e extremidade radial do antebraço durante os primeiros 10 anos de seguimento, o risco de fractura correspondente aumentou 61%, 69%, 67% e 79%, respectivamente;
Para cada desvio padrão, os níveis de BMD no colo do fémur, quadril, coluna vertebral e raio do antebraço diminuem durante todo o período de seguimento de 20 anos, o risco de fractura correspondente aumentou 49%, 54%, 47% e 72%, respectivamente. Isto mostra que o poder preditivo dos níveis de BMD na linha de base para o risco de fractura não diminui com o tempo e, portanto, BMD é um preditor fiável do risco de fractura a longo prazo nas mulheres.
III. sistema ósseo e cardiovascular
As doenças cardiovasculares e a osteoporose são condições comuns e prevalecentes nos idosos, e a descoberta de que tanto a calcificação vascular como a osteoporose estão presentes nos doentes sugere que pode haver pontos comuns na patogénese dos dois. Os tecidos ósseos e vasculares partilham as mesmas características a nível celular molecular: a medula óssea contém células endoteliais, osteoblastos precursores, e osteoclastos de origem monocitária, enquanto células semelhantes estão também presentes na parede arterial.
Além disso, tanto as artérias ósseas como as calcificadas contêm substâncias tais como proteínas de ponte óssea, proteínas morfogenéticas ósseas, proteínas de matriz Cla, colagénio tipo I, osteonectina, osteocalcina e vesículas de matriz. Há evidência de uma correlação entre osteoporose, doença cardiovascular e mortalidade. A perda óssea demonstrou até estar significativamente associada à mortalidade cardiovascular.
Mesmo em pessoas sem doença cardiovascular, constatou-se que níveis baixos de BMD eram um factor importante no desenvolvimento da doença cardiovascular após 5 anos de seguimento, com resultados que mostram um risco 3,5 vezes maior de doença cardiovascular no quartil mais baixo de BMD em comparação com o quartil mais alto, e um risco 2,9 vezes maior de doença cardiovascular com grave perda óssea.
O estudo LURIC mostrou uma associação em forma de “U” entre a sequência especial do peptídeo beta-carboxi-terminal de colagénio tipo I (beta-CTX) e a mortalidade nos homens com elevado risco cardiovascular, enquanto nas mulheres também confirmou que níveis elevados de 3-CTX estavam independentemente associados a todas as causas e à mortalidade cardiovascular nas mulheres com elevado risco cardiovascular, enquanto as concentrações de osteocalcina eram Foi encontrada uma associação negativa em forma de J com mortalidade não-cardíaca.
Os mecanismos de redução da patogénese da DMO e da doença cardiovascular ainda não estão totalmente elucidados, mas podem estar relacionados com os dois pontos seguintes: (1) as placas ateromatosas calcificadas e as áreas de lesão calcificadas contêm uma variedade de proteínas de matriz óssea e marcadores osteoblastos, e o mineral hidroxil fosfolima de placas ateroscleróticas calcificadas também está presente no osso, e as vesículas de matriz, local de iniciação da agregação mineral hidroxil fosfolima no osso, também podem ser encontradas em ateromatosa Isto leva à hipótese de que existe uma ligação intrínseca entre a calcificação vascular e a aterosclerose.
(2) A eliminação genética de certas proteínas específicas (por exemplo, osteoprotegerina e proteína gla de matriz) pode aumentar o risco de calcificação coronária e osteoporose.
IV. Ossos e obesidade
A gordura castanha, que tem vindo a ganhar atenção nos últimos anos, tem um efeito no metabolismo ósseo. As mulheres saudáveis são capazes de activar mais gordura castanha do que os homens após a estimulação do frio, e o seu conteúdo está significativamente correlacionado positivamente com a densidade mineral óssea total e a densidade mineral óssea lombar, e como um preditor independente da densidade mineral óssea total e da densidade mineral óssea da coluna vertebral, sugerindo que o tecido adiposo castanho pode estar relacionado com a regulação da densidade mineral óssea.
Devido ao microambiente único da medula óssea, onde a gordura coexiste com as células e vasos mesenquimais do osso, o processo de formação de tecido adiposo castanho gera um gradiente hipóxico, o que cria condições para a condrocitose e formação óssea.
Assim, indivíduos com níveis mais elevados de gordura castanha activa podem ter um microambiente de medula óssea com maior capacidade de osteocitose, levando a um maior conteúdo de densidade mineral óssea. Estas descobertas não foram observadas em homens e, por conseguinte, são necessários mais estudos com amostras maiores para confirmar se a gordura castanha tem realmente um efeito positivo no metabolismo ósseo.
V. O efeito do peso corporal no osso
Estudos epidemiológicos anteriores mostraram que o aumento do peso corporal está associado a um aumento da massa óssea e que a perda de peso pode causar vários graus de perda óssea. O peso corporal é composto principalmente por massa muscular e tecido adiposo, e os efeitos metabólicos dos dois diferem muito, pelo que os efeitos nos ossos precisam de ser analisados em relação aos diferentes componentes do peso corporal. O excesso de tecido adiposo é prejudicial para a manutenção da densidade óssea. A obesidade é acompanhada de um aumento correspondente do teor de gordura da medula óssea, o que aumenta a fragilidade óssea.
Um recente inquérito coreano sobre saúde e nutrição descobriu que o excesso de tecido adiposo aumentou o risco de osteoporose em 3,69 vezes, e até 5,64 vezes em pessoas com um índice de massa corporal >25kg/m2, enquanto que a massa corporal magra mostrou um efeito protector na saúde óssea.
Enquanto que a obesidade aumenta o risco de osteoporose, a perda de peso sustentada também acarreta o risco de deformidade óssea, particularmente a perda óssea nas zonas que suportam peso. Com a crescente disponibilidade da cirurgia bariátrica, os seus benefícios para as complicações da obesidade são cada vez mais reconhecidos, mas os pacientes submetidos a cirurgia estão expostos à possibilidade de risco de osteoporose nos locais onde suportam peso.
Estudos recentes descobriram que uma perda de peso média de 28kg por desvio de Roux-en-Y resulta numa diminuição de 23% nos níveis de hormona paratiróide (PTH), um aumento de 144% nos níveis de peptídeo terminal de colagénio tipo I C, e uma diminuição de 5,2% e 4,5% na densidade mineral óssea de área na anca e no colo do fémur, respectivamente. A tomografia computadorizada periférica quantitativa de alta resolução (HR-pQCT) mostrou alterações significativas no osso cortical, particularmente na tíbia, com diferentes graus de redução na área cortical (-2,7%), espessura (-2,1%) e densidade (-1,7%).
A análise de regressão múltipla mostrou que a perda de peso era um preditor de perda óssea na anca e no colo do fémur. Em contraste, apenas o elevado PTH previu a decomposição cortical óssea na região tibial. Assim, a perda óssea na anca após a cirurgia bariátrica reflecte a libertação de carga esquelética, enquanto que a perda óssea no osso cortical reflecte o hiperparatiroidismo secundário, que pode ser um novo mecanismo para a perda óssea após a cirurgia bariátrica.
VI. a relação entre inflamação e osso
Nos últimos anos descobriu-se que a inflamação crónica tem um efeito prejudicial na saúde óssea. Um número crescente de estudos encontrou uma correlação entre a proteína C-reactiva, um dos marcadores da inflamação sistémica, e fracturas de fragilidade, mas os resultados dos relatórios actuais sobre a correlação entre a proteína C-reactiva e os níveis de BMD, tal como medidos por DXA, são inconsistentes.
Dados do estudo SWAN, revelados no JBMR 2013, mostraram que um índice composto de força óssea relacionado com o colo do fémur estava negativamente correlacionado com os níveis de proteína C-reactiva, implicando que um aumento nos níveis de proteína C-reactiva poderia aumentar o risco de fractura, mas não correlacionado com os níveis de BMD.
Os dados são do estudo SWAN, um estudo de coorte multicêntrico, multi-étnico e prospectivo de 1872 de mulheres comunitárias em idade fértil e menopausa precoce. Os índices relacionados com a força óssea foram calculados a partir da largura do colo femoral, do comprimento da haste do colo femoral, da densidade mineral óssea no colo femoral e do tamanho do corpo medido por DXA e analisado para correlação com os níveis de proteína C-reativa.
Isto foi calculado como: resistência à compressão = BMD x largura do colo femoral/ peso do corpo, resistência à flexão = BMD x largura do colo femoral2/(comprimento do colo femoral x peso do corpo) e resistência ao impacto = BMD x largura do colo femoral x comprimento do colo femoral/(altura x peso do corpo).
Durante o período de seguimento de 9 anos, um total de 194 mulheres sofreram fracturas (10,4%). Após correcção para idade, sexo, etnia, diabetes, índice de massa corporal, histórico de tabagismo e álcool, exercício, medicação e histórico anterior de fracturas, verificou-se que os níveis de proteína C-reactiva estavam negativamente correlacionados com os coeficientes de força óssea, mas não com os níveis de densidade óssea do colo do fémur ou da coluna lombar.
Um aumento linear do risco de fractura com o nível de proteína C-reactiva foi encontrado apenas na proteína C-reactiva ≥3 mg/L pela análise proporcional ao risco COX, mas não foi sugerida qualquer correlação com os níveis de BMD. Este estudo confirma pela primeira vez a presença de inflamação crónica na presença de baixa força óssea e clarifica a magnitude do peso da redução da força óssea e, portanto, a ocorrência de fractura devido à inflamação na relação inflamação-fractura global.
Além disso, as primeiras mulheres menopausadas incluídas neste estudo ainda não tinham experimentado uma diminuição significativa dos níveis de estrogénio, reforçando assim a importância da inflamação na avaliação da força óssea.
VII. factor de crescimento ósseo e insulínico (IGF) e a sua globulina de ligação (IGFBP)
IGF-1, um dos factores de crescimento mais abundantes em osteoblastos, desempenha um papel importante no metabolismo ósseo regulando a função osteoblastos de forma autocrina e parácrina.
Contudo, ainda há controvérsia sobre a relação entre o IGF-1 e os marcadores de rotação óssea. Um estudo revelou que a ICF-I mostrou uma associação positiva com os marcadores de formação óssea tipo I procollagen amino-terminal peptide (PINP) e β-CTX em homens com menos de 55 anos e mulheres na pré-menopausa, mas nenhuma associação foi encontrada na população idosa, sugerindo que o efeito da IGF-I no metabolismo ósseo pode ser mais forte na população jovem e de meia-idade do que na população idosa.
O IGFBP-2 liga o IGF-1 na circulação, inibindo assim os seus efeitos fisiológicos e reduzindo a ocorrência de rotação óssea. Em mulheres normais, os níveis de IGFBP-2 estão negativamente correlacionados com o teor de gordura castanha e os níveis de BMD da anca activados pela estimulação do frio, e tem demonstrado ser um regulador negativo da gordura castanha e da BMD, independentemente da ICF-1.
VIII. vias de sinalização fisiológica óssea e loci genética
Notch é um caminho de sinalização evolutivamente conservado envolvido na regulação da proliferação e diferenciação celular, e desempenha um papel importante na formação dos ossos e no prognóstico das fracturas. Funciona através da hidrólise de uma proteína secundária que liberta o domínio estrutural intracelular de Notch e transloca-a para o núcleo, onde se liga à proteína recombinante de ligação ao sinal (RBPjk) e à proteína de tipo Mastermind-like (MAML) na região kj da imunoglobulina. Em particular, o MAML actua como um andaime estrutural para recrutar outros co-activadores para iniciar a transcrição de Hes e Hey na clássica família genética alvo Notch.
Um estudo realizado num modelo de rato transgénico induzido por tempo controlado (Mxl-Cre;dnMAMLf/-) descobriu que a inibição da via de sinalização Notch prolongou a expressão de factores inflamatórios na sarna óssea, bem como a inflamação neutrofílica, reduzindo ao mesmo tempo a proporção de componentes da cartilagem na sarna óssea 10 d após a fractura. Embora não tenha afectado a formação óssea precoce 10 d após a fractura, alterou significativamente a maturação e reconstrução óssea 20 d mais tarde: a fracção de volume ósseo aumentou e as trabéculas ósseas engrossaram mas a densidade articular diminuiu.
A inibição da via de sinalização do Notch resultou numa diminuição dos osteoblastos em geral, o que significa que estavam presentes mais osteócitos do que osteoblastos no novo osso. Estes resultados sugerem que o efeito da via de sinalização Notch no prognóstico da fractura é dividido num efeito directo sobre diferentes células e num efeito indirecto desencadeado pela sinalização temporária a montante durante a resposta em cascata do prognóstico da fractura.
Este estudo confirma que as cascatas temporais de sinalização de Notch ainda são necessárias durante o prognóstico da fractura, pelo que os autores sugerem que uma única inibição desta via de sinalização pode não ser a opção terapêutica ideal para promover a regeneração óssea.
Uma meta-análise genómica de uma população europeia publicada em 2012 descobriu 56 loci associados à densidade óssea. Uma análise genética subsequente de 2670 casos numa população do sul da China replicou com sucesso 27 destes loci, sugerindo a presença dos mesmos genes de susceptibilidade à osteoporose tanto na população chinesa como na europeia.
Foi também encontrada uma interacção significativa entre os níveis de MARK3 e AIP de plasma, com o locus MARK3rs11623869 a ter um efeito mais significativo na BMD na presença de níveis elevados de ALP de plasma, sugerindo que os níveis de ALP de plasma poderiam modificar o efeito de MARK3 na BMD.
IX. Terapia anti-osteoporose/prevenção de fracturas
Nakano et al. publicaram um relatório sobre a eficácia da injecção de teriparatídeos (56,5 mgqw) contra a osteoporose. Este estudo randomizado controlado por placebo duplo cego foi realizado em 542 pacientes japoneses (65-95 anos) com osteoporose. Os resultados encontraram uma incidência significativamente menor de fracturas vertebrais no grupo de tratamento em comparação com o grupo de controlo (2,7% vs. 13,2%, RRO.20).
Além disso, os pacientes com uma ou mais fracturas vertebrais anteriores também tiveram uma redução variável do risco de recidiva (RR 0,08 e 0,29 respectivamente, p<0,01), com um RR de 0,26 para fracturas vertebrais de grau 3. Isto sugere que as injecções semanais de teriparatídeos podem reduzir significativamente o risco de fractura vertebral em diferentes populações e alcançar a prevenção da fractura.
Uma vez que se descobriu anteriormente que as injecções de teriparatidos ao longo da vida causavam um aumento dependente da dose na incidência de osteosarcoma num estudo toxicológico em ratos. Contudo, em aplicações adultas, a incidência de osteossarcoma foi de 2,7 casos por milhão de pessoas-1 por ano-1 e dos 26810 pacientes do 3º Registo Oncológico dos EUA para uso teriparatido, um total de 1641 casos de osteossarcoma ocorreu de 1 de Janeiro de 2009 a Dezembro de 2012. Assim, ao avaliar os dados dos 3 anos anteriores, o fármaco não tem agora qualquer associação significativa com o osteosarcoma.
Em 2003, o New England Journal publicou 2 estudos sobre como a combinação de drogas anti-resorptivas com PTH diminuiu os efeitos positivos do PTH na densidade óssea e nos marcadores reconstrutivos, principalmente porque os efeitos anabólicos do PTH se baseiam mais na remodelação do que na modelação. A inibição da remodelação por bisfosfonatos diminuiria, portanto, a eficácia do PTH. Os investigadores pensaram que tal terapia combinada poderia ser ineficaz ou menos eficaz que a monoterapia na redução das taxas de fractura.
No entanto, muitos estudos subsequentes não observaram resultados semelhantes, pelo que esta visão foi contestada e questionada. Um estudo comparou o conteúdo e espessura óssea cortical após a passagem do tratamento com raloxifeno ou adiponectina durante 12 meses para a injecção de teriparatide sozinho ou teriparatide combinado com raloxifeno ou adiponectina durante 18 meses e encontrou uma melhoria mais significativa no conteúdo ósseo cortical com o tratamento combinado do que com monoterapia, sem diferença na espessura óssea cortical. Isto sugere que a eficácia da terapia combinada não é inferior à da monoterapia, e que são necessários mais estudos.
Acredita-se que no último ano se registou um amplo e profundo progresso no campo da osteoporose e das doenças relacionadas com o metabolismo do cálcio e do fósforo. Este artigo centra-se em novos dados epidemiológicos sobre osteoporose na China, avaliação de fractura e previsão de risco, risco de doenças ósseas e cardiovasculares, efeitos da obesidade, peso e inflamação crónica no metabolismo ósseo, osso e IGF e a sua ligação à globulina, os efeitos da inibição da via de sinalização de Notch nos osteoblastos e na terapia anabólica.