A etiologia desta doença é ainda desconhecida. Acredita-se geralmente que seja uma doença neurogénica. A lesão é vista como uma redução ou mesmo ausência completa de células ganglionares no nervo vago, no seu núcleo dorsal e no plexo intermuscular da parede do esófago. Isto mostra que o nervo vago só é interiorizado na parte superior do esófago, enquanto que a parte inferior do esófago é interiorizado pelo plexo interósseo da parede do esófago. Os neurotransmissores são os nucleótidos puros e o peptídeo intestinal vasoactivo (VIP). A redução significativa de VIP no LES, que inibe o tom do LES em repouso, leva a um aumento do tom devido à perda de inibição do LES, o que provoca acalasia. Alguns modelos animais crónicos de acalasia esofágica são produzidos por vagotomia cervical bilateral ou pela destruição toxínica de células ganglionares no núcleo dorsal do nervo vago ou do plexo intermuscular da parede do esófago. Em alguns casos de cárdia esofágica, a disfagia ocorre frequentemente de repente e está associada a alterações degenerativas do nervo vago e do plexo muscular da parede do esófago, pelo que foi sugerido que a doença pode ser causada por um vírus neurotóxico, mas isto não foi provado.