A anemia hemolítica auto-imune (AIHA) é um grupo de anemias hemolíticas em que a função imunitária anormal leva à hiperfunção de células B que produzem anticorpos para os seus próprios glóbulos vermelhos, que atraem auto-anticorpos e/ou complemento, resultando em destruição acelerada e redução da esperança de vida dos glóbulos vermelhos. Anemia hemolítica. A incidência anual da AIHA tem demonstrado ser (0,8-3,0)/100.000. A AIHA pode ser dividida em tipo de anticorpo quente (37°C, 60%-80%), tipo de anticorpo frio (20°C, 20%-30%) e tipo de anticorpo misto quente e frio (cerca de 5%), dependendo da temperatura óptima para a reacção entre auto-anticorpos e glóbulos vermelhos. Aproximadamente 50% dos anticorpos quentes AIHA são secundários a doenças hematopoiéticas e linfoproliferativas tais como leucemia linfocítica crónica, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, doença de Castleman, mielofibrose, tumores sólidos, distúrbios imunitários, infecções, medicamentos, distúrbios de imunodeficiência primária, gravidez e transplante de células estaminais hematopoiéticas pós-alogénicas. Critérios de diagnóstico e tipagem (a) Critérios de diagnóstico. 1. o nível de hemoglobina atinge o padrão de anemia. 2. são detectados auto-anticorpos aos glóbulos vermelhos. 3. pelo menos um dos seguintes critérios é satisfeito: percentagem de reticulócitos>4% ou valor absoluto>120×109/L; bilirrubina conjugada<100 mg/L; bilirrubina total ≥17.1μ 2 mol/L (principalmente bilirrubina não conjugada elevada). (ii) Datilografia. 1. com base na clareza da etiologia, divide-se em duas categorias: secundária e primária. 2. de acordo com a temperatura ideal necessária para os auto-anticorpos se ligarem aos glóbulos vermelhos, existem tipos de anticorpos quentes, tipos de anticorpos frios (incluindo a síndrome de aglutinina fria (CAS) e hemoglobinúria fria paroxística (PCH)) e tipos mistos. 3. os tipos de autoanticorpos positivos e autoanticorpos negativos são classificados de acordo com os resultados dos testes de autoanticorpos aos glóbulos vermelhos. O autoanticorpo AIHA negativo é diagnosticado quando os sintomas clínicos são consistentes com anemia hemolítica, com excepção de outras anemias hemolíticas, e quando a terapia imunossupressora é eficaz. (iii) Anemia hemolítica hemolítica auto-imune por anticorpos quentes. 1. sinais clínicos e laboratoriais de anemia hemolítica, tais como mal-estar, palidez, icterícia, esplenomegalia, etc., e provas laboratoriais de aumento da bilirrubina sérica indirecta, aumento da desidrogenase sérica láctica, diminuição da proteína de esferas conjugadas e aumento dos valores absolutos de reticulócitos. 2. um teste directo positivo de globulina anti-humana (teste de Coombs), geralmente IgG, IgG+C3 e ocasionalmente IgA. Se o teste de Coombs for negativo (incluindo IgG, IgM, C3), mas o quadro clínico for consistente, a terapia imunossupressora como adrenocorticosteróides é eficaz, e outras anemias hemolíticas podem ser excluídas, AIHA com um teste de Coombs negativo pode ser considerada. 4. Doenças auto-imunes como o lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, colite ulcerativa ou outras doenças como tumores do sistema linfático (incluindo linfoma crónico) devem ser excluídas. (d) Síndrome de aglutinina fria. Sinais clínicos e laboratoriais consistentes com anemia hemolítica: cianose dos aurículos, pontas nasais e dedos no frio, que desaparece com o aquecimento; podem estar presentes sinais de anemia ou icterícia; bilirrubina elevada em testes laboratoriais; ferrichaemoglobinúria em casos recorrentes. 2. teste positivo de aglutinina a frio. 3. o teste directo de Coombs é quase sempre um complemento do tipo C3. (v) Hemoglobinúria fria paroxística. 1. descobertas clínicas e laboratoriais consistentes com anemia hemolítica, tais como episódios de hemoglobinúria após exposição ao frio, anemia em rápida progressão, bilirrubina elevada e episódios recorrentes de hemoglobinúria com hemoglobinúria contendo ferro. 2. teste positivo de hemólise a frio e calor. 3. o teste directo de Coombs é positivo para o complemento tipo C3. As manifestações clínicas da AIHA são diversas, com grande variabilidade na velocidade de início, grau de hemólise e curso da doença. As manifestações clínicas de anemia e hemólise estão frequentemente presentes, e a AIHA secundária está frequentemente associada a manifestações clínicas da doença primária. (i) Sintomas típicos. Podem estar presentes sinais de hemólise, tais como fraqueza, anemia, icterícia, alteração na cor da urina e esplenomegalia. Em caso de crise hemolítica, os doentes podem ter dores nas costas, arrepios, febre alta, síncope, hemoglobinúria, etc. 4 2. Palidez e icterícia, observadas em cerca de 1/3 dos pacientes. A esplenomegalia, geralmente ligeira a moderadamente alargada, moderadamente firme e não dolorosa, está presente em mais de metade dos casos. Cerca de 1/3 dos casos primários de AIHA têm hepatomegalia ligeira, moderadamente rígida e não dolorosa, sendo raro o alargamento acentuado. Os gânglios linfáticos estão aumentados em apenas 23% dos pacientes com AIHA primária em comparação com 37% dos pacientes com doença linfática reticular secundária. (ii) Sintomas concomitantes. 1. anticorpos quentes AIHA: Na sua maioria secundários a outras doenças, frequentemente com sinais da doença primária para além dos sinais típicos de hemólise, e podem ser acompanhados por aumento do fígado, baço, icterícia e gânglios linfáticos aumentados. Quando o início da doença é rápido, pode haver anemia, febre alta, calafrios, dores nas costas, vómitos, diarreia e, em casos de anemia marcada, dores de cabeça, irritabilidade e coma. Anticorpo frio AIHA: síndrome da aglutinina fria: agravado pelo frio, muitas vezes manifestando-se como cianose dos membros terminais, até mesmo a queimadura por congelação e gangrena, com o fenómeno de Raynaud, que melhora com o calor. 3. hemoglobinúria fria paroxística: o início da hemoglobinúria ocorre minutos ou horas após um estímulo frio. Os ataques agudos podem incluir arrepios, febre alta, fraqueza generalizada, desconforto abdominal, dores musculares nas costas e membros inferiores, náuseas e vómitos, durando várias horas ou dias. Pode ser acompanhada de esplenomegalia, hiperbilirrubinemia e, em ataques repetidos, ferritinúria. A sífilis pode ser acompanhada pelo fenómeno de Raynaud e, em alguns casos, pela urticária. (a) Análise de células sanguíneas periféricas. O quadro do sangue periférico caracteriza-se por vários graus de redução da hemoglobina, a anemia é geralmente positiva de 5 células e a anemia pigmentar positiva, a proporção e o valor absoluto dos reticulócitos são significativamente aumentados, fragmentos de glóbulos vermelhos são facilmente visíveis em esfregaços de sangue, glóbulos vermelhos esféricos e os glóbulos vermelhos nucleados podem ser vistos. A contagem de glóbulos brancos é normal ou ligeiramente elevada, e as plaquetas são normais ou elevadas. (ii) Citomorfologia da medula óssea. A imagem da medula óssea é caracteristicamente hiperplásica juvenil com uma relação granulócitos/vermelhos invertida e ocasionalmente ligeiras alterações megaloblásticas. Em caso de crise de remessa, a medula óssea é hipoproliferativa, com uma diminuição das células sanguíneas inteiras e dos reticulócitos. (iii) Exame bioquímico. Pode ser observada bilirrubina sérica total elevada, principalmente bilirrubina indirecta, desidrogenase láctica elevada, e proteína pérola conjugada reduzida em hemólise aguda, mas estas são não-específicas. (iv) Testes específicos. 1. testes de autoanticorpos de eritrócitos. (1) O teste directo antiglobulina (DAT) detecta autoanticorpos na membrana dos glóbulos vermelhos cobertos. A temperatura de ligação ideal para autoanticorpos quentes aos glóbulos vermelhos é de 37°C, e para autoanticorpos frios aos glóbulos vermelhos é de 0-5°C. (2) O teste indirecto de antiglobulina (IAT) detecta anticorpos quentes livres no soro. (3) O teste da aglutinina fria detecta a aglutinina fria no soro. As aglutininas frias são anticorpos frios do tipo IgM que se ligam melhor aos eritrócitos a uma temperatura de 0 a 5°C. CAS pode ser diagnosticado com uma potência de aglutinina fria de 1:32. O DAT para CAS é positivo para o complemento C3. 6 (4) Teste de hemólise quente e fria para hemolisinas bifásicas frias e quentes (anticorpos D-L). O anticorpo D-L é uma hemólise a frio e calor do tipo IgG que se liga aos eritrócitos a 0-4°C e adsorve o complemento, mas não hemólise; a hemólise ocorre a 30-37°C. Um teste positivo de hemólise a frio e calor para PCH está associado a um resultado positivo de DAT para o complemento C3. 2. exame etiológico. O diagnóstico é de AIHA primária na ausência de doença subjacente e AIHA secundária na presença de doença subjacente (Quadro 1). Quadro 1 Causas comuns da anemia hemolítica auto-imune secundária Anemia linfoproliferativa Perturbações linfoproliferativas Leucemia linfocítica crónica Outro linfoma não-Hodgkin IgM monoclonal de importância indeterminada Linfoma gamaglobulinémico Linfoma de Hodgkin Síndrome linfoproliferativa auto-imune Tumores sólidos/dermatomas ovarianos Doenças auto-imunes Lúpus eritematoso sistémico Tiroidite de Hashimoto Colite ulcerosa Infecções Infecções por micoplasma EB Infecções virais Infecções por citomegalovírus Infecções por vírus Microvírus Infecções por vírus da imunodeficiência humana Infecções por vírus da hepatite Rotavírus e outros enterovírus Infecções por adenovírus Infecções por vírus sincicial respiratório e infecções por vírus da gripe Imunodeficiência variante comum Doenças de imunodeficiência primária Combinadas Drogas Análogos purínicos: fludarabina, cladribina Cefalosporinas: cefotetan, ceftriaxona Piperacilina Beta lactamase Inibidores: tazobactam, sulbactam 7 incompatibilidade de grupos sanguíneos Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas/transplante de órgãos sólidos Alloimmune Hemólise crónica após transfusão de sangue V. Diagnóstico diferencial (a) Hemoglobinúria paroxística do sono. É semelhante à hemoglobinúria fria paroxística, mas ocorre após o sono e não está associada a estímulos frios, e é diferenciada por um teste de hemólise fria negativa e um teste de hemólise ácida positiva e um teste de água açucarada. (ii) Púrpura trombocitopénica trombótica. Trata-se de uma hemólise microangiopática com um teste de globulina negativo anti-humano e um grande número de células líticas para além de pequenas células esféricas irregulares circunscritas no esfregaço de sangue, que podem ser distinguidas do anticorpo quente AIHA. (iii) Esferocitose hereditária. As principais manifestações são anemia, icterícia e esplenomegalia. É semelhante à AIHA, mas o teste da globulina anti-humana é negativo e o teste auto-hemolítico é melhorado. (iv) Outras doenças que podem causar o fenómeno de Raynaud. Há semelhanças com a AIHA na medida em que ambas têm cianose das extremidades, mas a primeira não está associada ao frio e tem um teste de condensação negativa. Tratamento (i) Terapia de apoio. A presença de auto-anticorpos na AIHA torna a correspondência cruzada mais difícil e aumenta o risco de reacções transfusionais hemolíticas devido a a aloanticorpos. O momento da transfusão deve ser determinado pelo grau de anemia, a presença ou ausência de sintomas óbvios e a velocidade de início. Na anemia hemolítica aguda, os glóbulos vermelhos devem ser imediatamente transfundidos se se puderem excluir sintomas graves. Na anemia crónica, a transfusão não é necessária se a hemoglobina for superior a 70 g/L. Se a hemoglobina estiver entre 50 e 70 g/L, a transfusão pode ser apropriada se houver sintomas intoleráveis, e se a hemoglobina for inferior a 50-70 g/L, a transfusão deve ser administrada. 3. testar a especificidade dos auto-anticorpos contra os grupos sanguíneos ABO e Rh, seleccionar o dador e realizar um teste de compatibilidade cruzada. Se o cruzamento não for uma correspondência perfeita, utilizar o menos reactivo dos múltiplos espécimes para transfusão. Titular lentamente e observar de perto as reacções transfusionais. 4. não enfatizar a utilização de glóbulos vermelhos lavados durante a reanimação. 5. troca de plasma ou terapia imunossupressora pode ser indicada se o tratamento convencional não for eficaz. 6. glucocorticoides pré-transfusão podem reduzir a incidência de reacções transfusionais. Além disso, deve ser dada atenção à alcalinização e diurese, desamarelamento biliar, e equilíbrio electrolítico. (ii) Glucocorticoides. Recomendado na ausência de contra-indicações ao uso de glucocorticóides. A dose inicial recomendada é de 1 mg/(kg-d) à base de prednisona, que pode ser convertida em dexametasona intravenosa, metilprednisolona, etc., conforme o caso. Os glucocorticosteróides não devem ser considerados para redução até o volume de eritrócitos ser superior a 30% ou o nível de hemoglobina se ter estabilizado acima de 100 g/L. Se estes resultados não forem alcançados após 4 semanas de tratamento com a dose recomendada, recomenda-se a dosagem de segunda linha. A AIHA aguda severa pode requerer 100-200 mg/d de metilprednisolona durante 10-14 dias para controlar a doença. A dose deve ser mantida durante 1 mês após a normalização da hemoglobina e depois afunilada. Monitorizar de perto os níveis de hemoglobina e os valores absolutos de reticulócitos durante este período. Considerar a suspensão dos glicocorticóides quando a dose de prednisona for reduzida para 5mg/d e a remissão continuar durante 2-3 meses. O anticorpo frio AIHA é maioritariamente secundário e o tratamento é diferente do anticorpo quente AIHA. (iii) Tratamento de segunda linha. O tratamento de segunda linha é recomendado para (1) resistência aos glicocorticóides ou doses de manutenção superiores a 15 mg/d (à base de prednisona); (2) outras contra-indicações ou intolerância à terapia com glicocorticóides; (3) recidiva de AIHA; (4) refractário/severa de AIHA. Os tratamentos de segunda linha incluem esplenectomia, rituximab, ciclosporina A e imunossupressores citotóxicos. 1. esplenectomia. A esplenectomia pode ser considerada para o anticorpo quente refratário AIHA, mas não há indicadores para prever a eficácia da esplenectomia. Outras complicações incluem trombose venosa, embolia pulmonar e hipertensão arterial pulmonar. 2. Rituximab. 10 A dose de rituximab é de 375 mg/(m 2-d) para 4 doses nos dias 1, 8, 15 e 22. Foram também comunicadas doses mais pequenas de rituximab (100 mg/d) para reduzir a carga financeira dos pacientes e reduzir os efeitos adversos sem reduzir a eficácia. A monitorização dos níveis de linfócitos B pode orientar a gestão de complicações do rituximab incluindo infecção e leucoencefalopatia multifocal progressiva. O Rituximab deve ser utilizado em pacientes com infecção pelo vírus da hepatite B quando o antiviral é efectivamente controlado e administrado continuamente. 3. imunossupressores citotóxicos. As mais frequentemente utilizadas são a ciclofosfamida, azatioprina e vincristina, que são geralmente eficazes a 40%-60%. Os efeitos adversos da ciclosporina A incluem hiperplasia gengival, crescimento do cabelo, tensão arterial elevada, aumento da bilirrubina e diminuição da função renal. Como a ciclosporina A requer um nível sanguíneo eficaz antes de poder ser eficaz, recomenda-se que seja utilizada inicialmente em combinação com glucocorticóides. Tacrolimus e micofenolato também foram relatados em AIHA refractária. (iv) Tratamento da AIHA secundária. A AIHA secundária requer um tratamento agressivo da doença primária e o resto do tratamento é o mesmo que para a AIHA primária. A maioria da AIHA de anticorpos frios é secundária e é importante tratar a AIHA com isolamento concomitante. (v) Outros medicamentos e tratamentos. A imunoglobulina intravenosa é eficaz para alguns doentes com AIHA. A troca de plasma é eficaz para anticorpos IgM frios (80% dos anticorpos IgM estão livres a 37°C), mas não para outros anticorpos quentes adsorvidos nos glóbulos vermelhos, e a troca traz consigo grandes quantidades de complemento. VII. critérios de eficácia da AIHA (a) Curado. Se a AIHA for secundária à infecção, deve ser curada após a doença primária ter sido curada. Sem sintomas clínicos, sem anemia, DAT negativo, potência normal de aglutinina fria em CAS, teste negativo de hemólise a frio e calor em PCH. (ii) Remissão completa. Sem sintomas clínicos, contagem normal de eritrócitos, nível de hemoglobina e percentagem de reticulócitos, nível normal de bilirrubina sérica, DAT negativo e IAT. (iii) Remissão parcial. Os sintomas clínicos desapareceram em grande parte, hemoglobina >80g/L, percentagem de reticulócitos <4%, bilirrubina sérica total <34.2μmol/L. DAT negativo, ou ainda positivo mas significativamente menos potente do que antes. (iv) Ineficaz. (iv) Inactivos. Ainda existem vários graus de anemia e sintomas hemolíticos e os testes laboratoriais não satisfazem os critérios de remissão parcial. 12 Anexo: Orientações para o tratamento auto-imune da anemia hemolítica (versão 2022) Grupo de peritos de validação (por ordem de apelido) Líder: Huang Xiaojun Membros: Wang Jing, Fu Haixia, Xu Lanping, Jiang Qian, Jiang Hao, Zhang Xiaohui, Yang Shenmiao, Zhang Yuanyuan, Jia Jinsong, Huang Xiaojun, Lu Jin