A causa da doença não é clara, e a maioria dos investigadores acredita que o sistema imunitário desempenha um papel importante, e que talvez a doença tenha origem num problema genético com o sistema imunitário. Talvez um vírus estimule o corpo a montar uma resposta imunitária activa – um processo em que o sistema imunitário desenvolve danos nos seus próprios tecidos, que erroneamente percebe como estranhos a ele. Também tem sido sugerido que algum tipo de oscilação extrema do humor ou trauma físico que afecta o sistema imunitário pode desencadear esclerose múltipla. Foi também sugerido que os factores dietéticos podem ser o factor causal. As explicações de alguns estudiosos para a elevada incidência de EM no Norte documentaram uma preferência por carnes assadas, produtos lácteos e alimentos ricos em gorduras saturadas. Os doentes com EM são menos capazes do que o normal de absorver ácidos gordos insaturados, que desempenham um papel importante no processamento muscular de todos os alimentos, especialmente das gorduras saturadas. O resultado é um excesso de gorduras saturadas no seu sistema. Muitas dietas terapêuticas foram concebidas para corrigir este desequilíbrio e alguns regimes alimentares foram bem sucedidos, mas nenhum foi ainda utilizado como tratamento (ver a secção sobre nutrição e dieta). Alguns estudiosos suspeitam que os factores ambientais são a causa da doença. Entre os factores citados estão veias minerais, pesticidas, fumos de motores diesel, químicos na água da torneira, solventes químicos, gás doméstico, gases de aquecedores de água e poluição por monóxido de carbono.