A fim de proteger as pessoas susceptíveis contra a ocorrência de infecções, são frequentemente utilizados métodos não específicos ou específicos para aumentar a resistência da população à doença. A vacinação preventiva com vacinas vivas (epidémicas), vacinas mortas (epidémicas) ou vacinas toxoídicas, que levam o corpo a produzir os anticorpos correspondentes, é chamada imunidade activa, enquanto que se o corpo recebe agentes biológicos tais como antitoxina, gamaglobulina ou imunoglobulina de alto valor, é chamada imunidade passiva. A imunidade passiva faz com que o corpo se torne imune rapidamente, mas dura, no máximo, 1-2 meses. Como o próprio LES tem disfunção imunitária, especialmente durante a fase activa da doença, há uma forte resposta imunitária. Se forem administradas vacinas, proteínas estranhas actuando como um antigénio específico podem causar uma resposta imunitária, resultando em febre, artralgia e mesmo nefrite e encefalite. As vacinas, incluindo a vacina contra a gripe e a antitoxina contra o tétano, estão geralmente disponíveis para doentes com LES em remissão, mas devem ainda ser utilizadas com precaução em indivíduos alérgicos.