Visão geral
O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença do tecido conjuntivo auto-imune e difusa caracterizada por inflamação imunitária. A presença de múltiplos auto-anticorpos no soro, representados por anticorpos antinucleares, e o envolvimento de múltiplos sistemas são as duas principais características clínicas do LES.
Manifestações clínicas
O LES é mais comum nas mulheres em idade fértil, principalmente na faixa etária dos 15-45 anos, com uma proporção mulher:homem de 7-9:1. As manifestações clínicas do LES são complexas e variadas. A maioria dos pacientes tem um início insidioso, envolvendo inicialmente apenas um ou dois sistemas, mostrando artrite ligeira, erupção cutânea, nefrite oculta, púrpura trombocitopénica, etc. Alguns pacientes permanecem num estado subclínico ou têm lúpus ligeiro durante muito tempo, enquanto que alguns pacientes podem mudar subitamente de lúpus ligeiro para lúpus grave, e mais frequentemente desenvolvem danos de vários sistemas, de ligeiro para grave; alguns pacientes têm vários sistemas envolvidos num único episódio e até mostram crise de lúpus. O curso natural do LES é caracterizado por exacerbações e remissões alternadas.
A fadiga é um sintoma comum mas facilmente negligenciado do LES e é frequentemente um precursor da actividade lupus.
2. pele e mucosas: Eritema em forma de borboleta na ponte do nariz e bochechas de ambas as maçãs do rosto é uma alteração característica do LES. Outras lesões cutâneas incluem fotossensibilidade, alopecia, eritema palmar e perineal, eritema discóide, eritema nodoso, lipofuscinose, manchas reticulobulbar, fenómeno de Raynaud, etc. A erupção cutânea do LES não é marcadamente pruriginosa, e as erupções pruriginosas após terapia imunossupressora devem ser notadas para infecções fúngicas. As dores de pele queimadas localizadas em doentes com LES em terapia hormonal e imunossupressora por razões desconhecidas podem ser um precursor do herpes zoster. úlceras orais ou erosões da mucosa são comuns no LES. As infecções fúngicas orais devem ser notadas nas erosões orais após imunossupressão e/ou terapia antimicrobiana.
3. articulações e músculos: dores e inchaços poliarticulares simétricos estão frequentemente presentes, geralmente sem destruição óssea. mialgia e fraqueza muscular podem ocorrer no LES, e raramente pode haver um aumento do perfil enzimático muscular. Os doentes com LES em terapia hormonal que apresentam um desconforto vago na região da anca precisam de ser excluídos da necrose asséptica da cabeça femoral. Para doentes em terapia hormonal a longo prazo, a doença induzida por hormonas deve ser excluída.
Lesão renal: Também conhecida como Lupus nephritis (LN), é caracterizada por proteinúria, hematúria, tubulúria e mesmo insuficiência renal. 50-70% dos casos de LES têm envolvimento renal clínico e as biópsias renais mostram patologia renal em quase todos os casos de LES.
5. danos neurológicos: Também conhecido como lúpus neuropsiquiátrico. Em casos ligeiros, apenas se observam enxaquecas, alterações de personalidade, perda de memória ou ligeira deficiência cognitiva; em casos graves, acidentes cerebrovasculares, coma e epilepsia persistente podem manifestar-se. As manifestações do sistema nervoso central incluem meningite asséptica, doença cerebrovascular, síndrome desmielinizante, dores de cabeça, perturbações do movimento, mielopatia, convulsões, psicose aguda, ansiedade, défice cognitivo, perturbações do humor, perturbações psicóticas; as manifestações do sistema nervoso periférico incluem síndrome de Green-Barre, disfunção do sistema nervoso vegetativo, mononeuropatia, miastenia gravis, neuropatia craniana, plexopatia, polineuropatia e outras patologias. A presença de uma ou mais destas manifestações, excluindo factores secundários tais como infecção e fármacos, combinados com imagem, líquido cefalorraquidiano e electroencefalografia, pode levar ao diagnóstico de lúpus neuropsiquiátrico.
6. manifestações hematológicas: anemia e/ou leucopenia e/ou trombocitopenia são comuns. A anemia pode ser anemia crónica ou anemia nefrogénica. O LES pode apresentar leucopenia, mas as drogas citotóxicas usadas para tratar o LES também causam frequentemente leucopenia e precisam de ser diferenciadas. A leucopenia devida a esta doença ocorre geralmente antes do tratamento ou quando a doença recidiva, e a maioria é sensível à terapia hormonal; enquanto que a leucopenia devida a drogas citotóxicas ocorre em associação com o uso da droga e a recuperação é algo regular. A trombocitopenia está associada à presença de anticorpos antiplaquetários e antifosfolípidos no soro e à diminuição da maturação dos megacariócitos da medula óssea. Alguns pacientes têm aumento dos gânglios linfáticos e/ou esplenomegalia no início ou durante a fase activa da doença.
7. manifestações pulmonares: o LES apresenta-se frequentemente com pleurisia, e se combinado com efusão pleural é exsudativo por natureza. As características radiológicas dos infiltrados parenquimatos pulmonares no LES são mais amplamente distribuídas e sombras variáveis, e uma tosse relativamente leve com menos expectoração e geralmente sem expectoração mucosa amarela em comparação com pneumonia infecciosa com o mesmo grau de apresentação radiográfica. ou expectoração amarela, sugerindo uma infecção bacteriana do tracto respiratório. A infecção por tuberculose apresenta-se frequentemente de forma atípica no LES. Os doentes com febre persistente devem ser alertados para a possibilidade de tuberculose pulmonar hematogénica disseminada e devem ser submetidos a radiografias semanais do tórax e, se necessário, a TAC de alta resolução dos pulmões (TCAR), combinada com esfregaços e culturas de expectoração e líquido de lavagem bronco-alveolar, para um diagnóstico definitivo e tratamento imediato. A falta de ar após a actividade, tosse seca, hipoxemia, e testes de função pulmonar mostram frequentemente uma diminuição da função de difusão. O LES pode também apresentar hipertensão pulmonar, enfarte pulmonar e síndrome do pulmão encolhido. Esta última manifesta-se como uma redução do volume pulmonar, elevação diafragmática, distrofia pulmonar discóide e disfunção muscular respiratória sem envolvimento do parênquima pulmonar ou vasculatura pulmonar, e sem as manifestações de fraqueza muscular generalizada, miosite ou vasculite.
8) Manifestações cardíacas: Os doentes apresentam frequentemente pericardite, manifestando-se como derrame pericárdico, mas o tamponamento pericárdico é raro. Na maioria dos casos, a miocardite e as arritmias podem estar presentes, mas em casos graves, os danos miocárdicos são menos graves, mas em casos graves, a insuficiência cardíaca pode estar presente, o que é um mau prognóstico. Não provocam uma mudança na natureza do murmúrio cardíaco. O LES pode envolver as artérias coronárias e apresentar alterações de angina de peito e ST-T no ECG, ou mesmo enfarte agudo do miocárdio. Para além do possível envolvimento da arterite coronária na patogénese, a utilização a longo prazo de glicocorticóides acelera a aterosclerose e os anticorpos antifosfolípidos levam à trombose arterial, que pode ser as outras duas principais causas de lesões das artérias coronárias.
9. manifestações gastrintestinais: as manifestações incluem náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia ou obstipação, das quais a diarreia é mais comum e pode ser acompanhada de enterite por perda de proteínas e causar hipoproteinemia. Na fase activa do LES, pode desenvolver-se vasculite mesentérica, com uma apresentação semelhante à de um abdómen agudo, e pode mesmo ser mal diagnosticada como perfuração gástrica ou obstrução intestinal e explorada cirurgicamente. A doença deve ser considerada quando existe actividade sistémica significativa, com sintomas gastrointestinais e sinais abdominais positivos (dor de ricochete, sensibilidade), após excluir factores secundários tais como infecção, distúrbios electrolíticos, medicamentos, e a combinação de outras condições abdominais agudas. O LES também pode ser complicado por pancreatite aguda. O aumento das enzimas hepáticas é comum, com apenas raros casos de lesões hepáticas graves e icterícia.
10. outros: O envolvimento ocular inclui conjuntivite, uveíte, alterações de fundo, neuropatia óptica, etc. O LES está frequentemente associado à síndrome seca secundária, com envolvimento de glândulas exócrinas, manifestando-se como boca e olhos secos, e frequentemente com soro positivo anti-SSB e anticorpos anti-SSA.
11. anormalidades imunológicas: principalmente no perfil de anticorpos anti-nucleares (ANAs). Os anticorpos anti-nucleares imunofluorescentes (IFANA) são um teste de rastreio para o LES. Tem uma sensibilidade de diagnóstico de 95% e uma especificidade relativamente baixa de 65% para o LES. Para além do LES, as ANAs estão frequentemente presentes nos soros de outras doenças do tecido conjuntivo, e os baixos títulos de ANAs também podem ser observados em algumas infecções crónicas. As ANAs incluem uma gama de autoanticorpos dirigidos contra componentes antigénicos do núcleo. Destes, os anticorpos anti-Sm são 95% específicos para o LES e 70% sensíveis, e estão associados à actividade e prognóstico da doença; os anticorpos anti-Sm são 99% específicos mas apenas 25% sensíveis, e a presença deste anticorpo não está significativamente associada à actividade da doença.
Pontos de diagnóstico
A presença de envolvimento de múltiplos sistemas (com sintomas de dois ou mais dos sistemas acima referidos) e provas de auto-imunidade devem alertar um para o lúpus. O LES atípico precoce pode manifestar-se como: febre recorrente de origem desconhecida, com tratamento anti-inflamatório antipirético muitas vezes ineficaz; episódios múltiplos e recorrentes de artralgia e artrite, muitas vezes duradouros durante anos sem produzir deformidades; pleurisia persistente ou recorrente, pericardite; pneumonia que não é curada por antibióticos ou terapia anti-TB; erupção cutânea que não pode ser explicada por outras causas, hematoma reticular, fenómeno de Raynaud; doença renal ou persistente inexplicável proteinúria de origem desconhecida; púrpura trombocitopénica ou anemia hemolítica; hepatite inexplicada; abortos espontâneos recorrentes ou trombose venosa profunda ou episódios de AVC, etc. Estas podem ser manifestações precoces de LES atípico e requerem vigilância para evitar atrasos no diagnóstico e tratamento.
2. critérios de diagnóstico: Os critérios de classificação do LES recomendados pelo American College of Rheumatology (ACR) em 1997 (Quadro 1) são agora comummente utilizados. A sensibilidade e especificidade destes critérios são de 95% e 85%, respectivamente. Dos 11 critérios, as anomalias imunológicas e os títulos elevados de anticorpos antinucleares são de maior importância diagnóstica. Uma vez que um paciente tenha uma anomalia imunológica, mesmo que um diagnóstico clínico não seja suficiente, recomenda-se um acompanhamento próximo para permitir um diagnóstico precoce e um tratamento imediato.
Quadro 1, American College of Rheumatology (ACR) recomendou critérios de classificação para o LES em 1997
1. o eritema da face
eritema fixo, plano ou elevado, na parte proeminente de ambas as maçãs do rosto
2. eritema disciforme
eritema da pele flácido e elevado, com desbridamento queratinoso aderente e tampões foliculares; lesões antigas podem sofrer cicatrizes atróficas
3. fotossensibilidade
Reacção significativa à luz solar, causando erupção cutânea, conhecida da história médica ou observada por um médico
4. úlceras orais
Úlceras na boca ou nasofaringe observadas por um médico, geralmente sem dor
5. artrite
Artrite nãoerosiva envolvendo 2 ou mais articulações periféricas, com pressão, inchaço ou acumulação de fluidos
6. plurite
Pleurisia ou pericardite
7. lesões renais
Proteína de urina >0,5g/24 horas ou ++++, ou padrão tubular (glóbulos vermelhos, hemoglobina, grânulos ou padrão tubular misto)
8. neuropatia
Convulsões ou psicose, excepto drogas ou distúrbios metabólicos conhecidos
9. doenças hematológicas
Anemia hemolítica, ou leucopenia, ou linfocitopenia, ou trombocitopenia
10. anormalidades imunológicas
Anticorpos anti-DNA positivos, ou anticorpos anti-Sm positivos, ou anticorpos anti-fosfolípidos positivos (incluindo um dos anticorpos anti-cardiolipina, ou lúpus anticoagulante, ou teste serológico de sífilis falso positivo de pelo menos 6 meses de duração)
11. anticorpos antinucleares
Títulos anormais de anticorpos antinucleares em qualquer altura e na ausência de “lúpus induzido por fármacos”.
Tratamento
1. tratamento geral
(1) Educação do paciente: compreender correctamente a doença, eliminar o medo, compreender o significado da medicação regular, aprender a reconhecer os sinais de actividade da doença, cooperar com o tratamento, seguir os conselhos médicos, e fazer um acompanhamento regular. Compreender a necessidade de um acompanhamento a longo prazo. Evitar a exposição excessiva à luz UV, utilizar protecção UV (protector solar, etc.) e evitar a exaustão excessiva.
(2) Tratar sintomaticamente e remover vários factores que afectam o prognóstico da doença, tais como prestar atenção ao controlo da hipertensão e prevenir e controlar várias infecções.
(2) Tratamento medicamentoso: Não há cura para a doença, mas um tratamento adequado pode permitir que a maioria dos pacientes atinja a remissão completa. O LES é uma doença altamente heterogénea, pelo que os clínicos devem compreender a relação risco-benefício do tratamento de acordo com a gravidade da doença. É importante compreender tanto os efeitos secundários tóxicos dos medicamentos como a vitalidade que eles trazem ao paciente.
(1) Tratamento farmacológico do LES leve.
Os pacientes têm actividade da doença mas sintomas ligeiros, manifestando apenas fotossensibilidade, erupção cutânea, artrite ou inflamação ligeira da membrana plasmática, sem danos viscerais significativos. O tratamento farmacológico inclui.
① Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) podem ser utilizados para controlar a artrite. Deve prestar-se atenção aos efeitos secundários tais como úlceras pépticas, hemorragias, função renal e hepática.
②Anti-malarials Pode controlar erupções cutâneas e reduzir a fotossensibilidade, normalmente cloroquina 0.25g
uma vez por dia, ou hidroxicloroquina 200mg uma ou duas vezes por dia. O principal efeito adverso são as lesões do fundo de poço. Se o medicamento for usado há mais de 6 meses, pode ser descontinuado durante um mês. Aqueles com perda significativa de visão devem mandar examinar o fundo de poço para determinar a causa. Os anti-maláricos estão contra-indicados em pessoas com histórico de doenças cardíacas, especialmente bradicardia ou bloqueio de condução.
③ A aplicação local a curto prazo de hormonas pode ser utilizada para tratar erupções cutâneas, mas os tópicos hormonais fortes devem ser evitados no rosto e, uma vez utilizados, não devem exceder uma semana.
④Small doses de hormonas (prednisona ≤10mg/d) podem reduzir os sintomas.
⑤ Em equilíbrio, podem ser utilizados imunossupressores como azatioprina, metotrexato ou ciclofosfamida, se necessário. É de notar que o LES leve pode ser agravado por alergias, infecções, gravidez e parto, mudanças ambientais, e até entrar em crise de lúpus.
(2) Tratamento do LES pesado: O tratamento é dividido em duas fases principais, nomeadamente a indução da remissão e a terapia de consolidação. O objectivo da remissão por indução é controlar rapidamente a doença, parar ou reverter os danos viscerais, e visar a remissão completa da doença (incluindo indicadores serológicos, sintomas e recuperação funcional dos órgãos danificados), mas deve ser dada atenção às complicações induzidas por imunossupressão excessiva, especialmente infecções e supressão gonadal. Actualmente, a maioria dos doentes necessita de mais de seis meses a um ano para conseguir a remissão por indução de remissão e não deve ser apressada para a remissão.
① Glucocorticoides: Com os seus poderosos efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, são os medicamentos básicos utilizados no tratamento do LES. Os glicocorticóides têm um efeito inibidor em muitas funções das células imunitárias e em muitos aspectos da resposta imunitária, especialmente na imunidade celular.
A ciclofosfamida (CYC) é um agente alquilante específico do ciclo celular que actua principalmente na fase S e exerce efeitos citotóxicos ao afectar a síntese do ADN. Tem um forte efeito inibitório na imunidade humoral, inibe a proliferação de células B e a produção de anticorpos, e tem um efeito inibitório duradouro. É um dos medicamentos eficazes para o tratamento do LES grave, especialmente em doentes com lúpus nefrite e vasculite, onde a combinação de ciclofosfamida e hormonas é eficaz para induzir a remissão, travar e inverter a progressão da doença e melhorar o prognóstico a longo prazo.
(iii) Azatioprina: um análogo purínico que exerce efeitos citotóxicos sobre os linfócitos, inibindo a síntese do ADN.
Metotrexato (MTX): um antagonista do dihidrofolato redutase que exerce efeitos citotóxicos inibindo a síntese de ácidos nucleicos. É menos eficaz do que a terapia por choque com ciclofosfamida, mas é melhor tolerada a longo prazo.
Ciclosporina: inibe especificamente a produção de IL-2 em linfócitos T e exerce efeitos imunossupressores celulares selectivos.
(vi) Micofenolato: um inibidor da hipoxantina mononucleótido desidrogenase, que inibe a via de síntese purina de novo, inibindo assim a activação de linfócitos. É eficaz no tratamento da lupus nefrite e pode controlar eficazmente a actividade do tipo IV LN.
(3) Tratamento da crise do lúpus: O tratamento visa salvar vidas, proteger os órgãos afectados e prevenir as sequelas. A terapia de choque de alta dose de metilprednisolona, o tratamento sintomático dos órgãos afectados e a terapia de apoio são normalmente necessários para ajudar o paciente a sobreviver à crise. O tratamento subsequente pode seguir os princípios do LES pesado, com indução contínua de remissão e manutenção da terapia de consolidação.
3. tratamento especial: A troca de plasma e outros tratamentos não devem ser incluídos no tratamento de rotina e devem ser aplicados em função da situação específica do paciente.
Gravidez e parto]: A gravidez e o parto foram outrora listados como contra-indicações ao LES. Contudo, a maioria dos doentes com LES pode agora engravidar em segurança e ter filhos depois de a doença ter sido controlada. Em geral, a gravidez só deve ocorrer quando não há danos orgânicos significativos, a doença tem estado estável durante um ano ou mais, os imunossupressores citotóxicos (ciclofosfamida, metotrexato, etc.) foram descontinuados durante seis meses, e as hormonas são mantidas apenas em pequenas doses. As gravidezes com LES que não estão em remissão correm o risco de aborto, nascimento prematuro, natimorto, falência fetal (bloqueio cardíaco fetal e LES congénito) e deterioração induzida do estado da mãe. A gravidez não deve ser realizada quando a condição é instável, e a gravidez deve ser acompanhada tanto por obstetras como por reumatologistas. Se a doença se tornar activa durante a gravidez, a decisão de interromper a gravidez deve ser tomada caso a caso. A interrupção da gravidez é recomendada se houver actividade significativa da doença no primeiro trimestre.
Se a doença se tornar activa após o terceiro trimestre, os glicocorticóides podem ser adicionados sob a supervisão de um reumatologista, mas a dose é geralmente prednisona ≤ 30 mg/d. A prednisona é inactivada quando passa pela placenta, pelo que é geralmente improvável que a administração a curto prazo afecte o feto, enquanto que a dexametasona (betametasona) pode atravessar a barreira placentária e afectar o feto, pelo que não deve ser administrada. Para aqueles que atingiram 28 semanas de gestação e são susceptíveis de dar à luz dentro de 7 dias, a dexametasona 6mg intramuscularmente Q12h x 4 vezes ou a betametasona 12mg intramuscularmente Q24h x 2 vezes pode ser utilizada para promover a maturação dos pulmões do feto. Se a condição estiver activa no segundo trimestre, a dose hormonal também pode ser aumentada durante um curto período de tempo de acordo com a condição. A pré-eclâmpsia no final da gravidez deve ser diferenciada da lupus nephritis.
Os medicamentos imunossupressores como a ciclofosfamida e o metotrexato estão contra-indicados no primeiro trimestre e durante a gravidez, uma vez que podem afectar o crescimento e desenvolvimento normal do feto e levar a malformações. Para mulheres grávidas com antecedentes de aborto habitual e anticorpos antifosfolípidos positivos, recomenda-se aspirina oral de baixa dose (50mg/d) e/ou anticoagulação de baixa dose de heparina molecular para prevenir aborto ou nado-morto. Em conclusão, a gravidez, a medicação durante a gravidez e o acompanhamento pós-parto de pacientes com LES devem ser tratados conjuntamente por reumatologistas e obstetras.
Prognóstico]
O seguimento irregular, o não cumprimento dos conselhos médicos e o tratamento não-padronizado são causas importantes de mortalidade. Nos últimos anos, o prognóstico do LES melhorou significativamente em comparação com o passado, devido a uma melhor educação e tratamento dos pacientes. Com tratamento regular, a taxa de sobrevivência a 1 ano é de 96%, a taxa de sobrevivência a 5 anos é de 85% e a taxa de sobrevivência a 10 anos ultrapassou 75%. As principais causas de morte na fase aguda são danos e infecções graves de múltiplos órgãos, especialmente naqueles com lúpus neuropsiquiátrico grave e nefrite lupus aguda; insuficiência renal crónica, reacções adversas a medicamentos (especialmente o uso a longo prazo de hormonas de dose elevada) e doença cardíaca aterosclerótica coronária, que são as principais causas de morte na fase distante do LES.