A ocorrência de gliomas malignos aumenta com a idade. Mais de metade dos doentes com glioblastoma têm mais de 65 anos. Assim, os idosos tornaram-se a população com a maior incidência de glioblastoma. O prognóstico do glioblastoma piora com a idade, e vários estudos demonstraram que a idade avançada é um fator de risco independente para o glioblastoma. Durante muito tempo, o tratamento do glioblastoma num grupo tão especial tem sido conservador e não existe um consenso geral, e os ensaios clínicos excluíram sempre os doentes idosos dos critérios de inclusão, até à recente publicação dos resultados de dois ensaios clínicos de fase III, que fizeram com que o tratamento dos gliomas idosos atraísse novamente a atenção das pessoas. Neste artigo, discutiremos e analisaremos as questões relacionadas com o glioma nos idosos, a fim de unificar a compreensão e fornecer referências úteis para a prática clínica. Atualmente, não existe um padrão uniforme para a definição de doentes idosos, e diferentes investigadores definem a idade dos doentes idosos de forma diferente. A maioria dos estudos define a demarcação da idade do idoso como sendo superior a 70 anos, e alguns estudos definem-na como sendo superior a 60 ou 65 anos. Análise das razões que explicam o mau prognóstico dos doentes idosos com glioblastoma: em primeiro lugar, os doentes idosos com glioblastoma sofrem frequentemente de piores condições gerais, múltiplas comorbilidades, menor tolerância à cirurgia, à radioterapia e à quimioterapia, etc. Em segundo lugar, tanto os médicos como os doentes tendem a ser conservadores nas suas escolhas de tratamento e não recebem tratamentos adequados e apropriados. Mais uma vez, a causa direta da morte do doente pode não ser a progressão do tumor, mas também comorbilidades como a infeção ou a trombose. Características patológicas moleculares e prognóstico do glioblastoma em idosos Em comparação com os doentes jovens, o glioblastoma em idosos tem também as suas próprias características patológicas moleculares, semelhantes às dos doentes jovens, e o prognóstico da metilação do promotor MGMT em doentes idosos é também relativamente bom, tendo os estudos NOA-08 e Nordic, recentemente publicados, confirmado que a metilação do promotor MGMT pode prever a resposta à temozolomida em doentes idosos. As mutações IDH1 são comuns nos glioblastomas secundários e nos gliomas de baixo grau, e a sua incidência diminui com a idade; os doentes com glioblastomas com mutações IDH1 têm um melhor prognóstico, mas infelizmente a incidência é inferior a 2% nos doentes idosos. Para além disso, as alterações patológicas moleculares no TP53 foram associadas a um pior prognóstico em doentes idosos, enquanto que, pelo contrário, a amplificação do EGFR foi um indicador de um melhor prognóstico em doentes idosos com glioblastoma. Ambas as alterações moleculares têm papéis prognósticos opostos em doentes idosos e jovens. As características patológicas moleculares acima referidas dos doentes idosos são significativamente diferentes das dos doentes relativamente jovens, o que pode implicar que os doentes idosos têm alterações das vias moleculares diferentes das dos doentes jovens e, por conseguinte, devem receber a devida atenção no diagnóstico e tratamento. Manifestações clínicas As principais manifestações dos doentes idosos com glioblastoma são demência, perda de memória e alterações da personalidade, etc., e estas manifestações atípicas atrasam frequentemente o diagnóstico do estado dos doentes. A incidência de epilepsia em doentes idosos é relativamente baixa, em parte porque a maioria dos doentes idosos tem glioblastoma, e a epilepsia é mais comum nos gliomas de grau II a III da OMS. Não existe consenso sobre o tratamento do glioblastoma no idoso. As razões para tal são a grande variedade de condições gerais e de comorbilidades nos diferentes doentes, os diferentes conceitos de tratamento para os doentes idosos por parte de diferentes médicos e a falta de investigação apoiada em provas médicas de elevada qualidade. O papel da cirurgia, da radioterapia e da quimioterapia nos doentes idosos será analisado em seguida. (1) Cirurgia As directrizes chinesas sobre o glioma afirmam que a ressecção máxima segura dos tumores em doentes adultos com glioblastoma melhora significativamente o prognóstico. Este princípio também se aplica aos doentes idosos, mas a definição de ressecção segura é mais difícil e complexa, dados os riscos cirúrgicos e as comorbilidades presentes nos idosos. Um pequeno ensaio aleatório com doentes idosos mostrou que a ressecção total ou quase total prolongava a sobrevivência média em 3 meses, em comparação com a biopsia isolada. Um estudo de caso-controlo da Universidade Johns Hopkins também concluiu que a ressecção total melhorava a sobrevivência média em relação à biopsia isolada, e Ewelt et al. relataram uma sobrevivência média de 13,9 meses para a ressecção total, 7 meses para a ressecção parcial e 2,2 meses para a biopsia. No entanto, devido à heterogeneidade do estado geral dos idosos, a forma de compreender os indicadores cirúrgicos é um tema quente de discussão clínica. Os estudos demonstraram que os doentes com KPS <80, doença pulmonar obstrutiva crónica, disfunção motora, disfunção da fala, deficiência cognitiva e tamanho do tumor >100 px têm um benefício de sobrevivência significativamente menor quando tratados com cirurgia. Os doentes com menos de um fator de risco tiveram uma sobrevivência pós-operatória de 9,2 meses, enquanto os doentes com 4-6 factores de risco tiveram uma sobrevivência pós-operatória de apenas 4,4 meses. Por conseguinte, os doentes com mais de dois factores de risco podem ser considerados apenas para biópsia. (2) Radioterapia A radioterapia é um dos componentes padrão do tratamento do glioblastoma do adulto, mas a capacidade dos doentes idosos para tolerar os efeitos secundários tóxicos da radioterapia e prolongar a sua sobrevivência é uma questão importante a considerar pelos clínicos. Um estudo aleatório francês (ANOCEF) incluiu 85 doentes de alto grau com mais de 70 anos de idade com uma pontuação KPS de 70 ou mais. Os doentes foram divididos em dois grupos, um que recebeu radioterapia com um total de 50,4 Gy em 28 fracções e o outro que recebeu apenas terapia sintomática de apoio. A sobrevivência média foi de 4,2 meses e 7,3 meses para os grupos de terapia de suporte e radioterapia, respetivamente, o que foi significativamente diferente. Este estudo demonstrou que a radioterapia é bem tolerada e eficaz em doentes idosos. A duração normal da radioterapia de 6 semanas é um fardo pesado para os doentes idosos, devido ao facto de muitos deles terem uma mobilidade limitada. Por isso, os radioterapeutas têm tentado reduzir a duração da radioterapia nos doentes, utilizando cursos curtos de terapia hipofraccionada.Roa et al. estudaram doentes idosos com mais de 60 anos de idade com uma pontuação KPS de 50 ou mais, e não se verificou uma diferença significativa na sobrevivência entre os dois grupos quando foi utilizado um total de 40 Gy de radioterapia hipofraccionada durante 3 semanas, em comparação com a radioterapia padrão de 60 Gy.24 Por isso, um curso curto de radioterapia hipofraccionada em doentes idosos que ainda se encontram em bom estado geral é também uma opção viável e conveniente. uma opção viável e conveniente. Atualmente, a utilização de radioterapia pós-operatória em doentes com um KPS inferior a 50 e vários indicadores de mau prognóstico não resulta num benefício significativo em termos de sobrevivência, pelo que a seleção da radioterapia para estes doentes deve ser feita com precaução. (3) Terapêutica com temozolomida Com a demonstração do efeito antitumoral da temozolomida (TMZ) através do protocolo stupp30 , a baixa toxicidade e a eficácia da TMZ no glioblastoma foram aceites e os investigadores começaram a prestar atenção ao seu papel nos doentes idosos. O grupo de estudo ANOCEF realizou um estudo clínico de fase II que incluiu doentes idosos com 70 ou mais anos de idade e com KPS inferior a 70 anos, divididos em dois grupos. Um grupo foi tratado com TMZ 150-200 mg/M2, num regime de 5/28, e o outro apenas com terapia de suporte. Embora o grupo de tratamento com TMZ tenha recebido uma média de apenas 2 ciclos de quimioterapia, em comparação com 3-4 meses no grupo de tratamento de suporte, a sua sobrevivência ainda atingiu 6,3 meses, e 1/3 dos doentes melhorou a sua pontuação KPS em pelo menos 10 pontos. Além disso, o estudo concluiu que os doentes com promotores MGMT metilados tinham uma sobrevivência significativamente mais longa do que os doentes não metilados (7,8 meses vs 4,8 meses, P=0,03). A incidência de efeitos secundários tóxicos do medicamento foi semelhante à dos doentes adultos (<70 anos) no estudo stupp. Uma vez que a TMZ é fácil de tomar e tem menos efeitos secundários tóxicos em comparação com a radioterapia, substitui frequentemente a radioterapia como tratamento alternativo para os doentes com baixa pontuação KPS. Para além da TMZ, têm sido utilizados muitos fármacos citotóxicos no tratamento do glioblastoma. Por exemplo, as nitrosoureias obtiveram uma eficácia promissora, mas o seu efeito é limitado nos doentes idosos, tendo sido detectada toxicidade hematológica grave num terço dos doentes. Devido à fraca tolerância da radioterapia nos doentes idosos, a escolha do tratamento para os doentes idosos baseia-se frequentemente no julgamento pessoal e na experiência do médico assistente, especialmente a escolha da radioterapia ou da quimioterapia é inconclusiva quanto ao facto de beneficiar mais o doente. Até que a publicação de dois ensaios clínicos de fase III em gliomas de alto grau em idosos forneceu uma resposta parcial. O ensaio clínico alemão NOA-0811 incluiu 373 doentes idosos com gliomas de alto grau, com idade igual ou superior a 65 anos e uma pontuação KPS igual ou superior a 60, que foram aleatoriamente seleccionados para receber um total de 60 Gy (1,8-2,0 Gy por divisão) ou um regime de densidade reforçada com TMZ (100 mg/m2/d, regime de 7 dias sim/7 dias não). A sobrevida média foi de 9,6 e 8,6 meses para os grupos de radioterapia e TMZ, respetivamente, e o estudo concluiu que o grupo TMZ com densidade aumentada não teve uma sobrevida global pior do que o grupo de radioterapia, mas teve uma incidência ligeiramente maior de efeitos secundários. Em comparação com os doentes do grupo de radioterapia, os doentes com MGMT-metilado tratados com TMZ tiveram uma sobrevivência livre de progressão significativamente mais longa (HR 1,95, P=0,01) e uma tendência para uma sobrevivência global mais longa (HR 1,34, P=0,129). O oposto foi verdadeiro para os doentes não-metilados. A partir deste estudo, concluiu-se que os doentes com MGMT-metilado beneficiariam mais com a escolha da TMZ, enquanto os doentes não-metilados beneficiariam mais com a escolha da radioterapia. O estudo35 incluiu doentes com mais de 60 anos de idade com glioblastoma que foram distribuídos aleatoriamente em três grupos: um grupo de tratamento com regime TMZ padrão (regime 5/28), um grupo de radioterapia hipofraccionada (um total de 34Gy, 3,4Gy x 10 sessões) e um grupo de radioterapia padrão (60Gy, 2Gy x 30 sessões). Houve uma diferença significativa entre o grupo do regime padrão TMZ e o grupo de radioterapia padrão (HR 0,7, P = 0,01), mas não houve diferença significativa entre o grupo TMZ e o grupo de radioterapia de baixo fracionamento (HR 0,85; P = 0,24). Para os doentes com idade igual ou superior a 70 anos, a sobrevivência foi significativamente maior para aqueles que escolheram o regime de tratamento padrão TMZ ou radioterapia de baixo fracionamento do que para aqueles que receberam radioterapia padrão. Este estudo concluiu igualmente que os doentes com metilação do promotor MGMT tratados com TMZ prolongavam significativamente a sobrevivência, enquanto o estado de metilação do promotor MGMT não fazia qualquer diferença para os doentes tratados com radioterapia. A partir destes dois ensaios clínicos de fase III de gliomas de alto grau em idosos, conclui-se que o estado de metilação do promotor MGMT é um importante fator de previsão da escolha do tratamento em doentes idosos. Para alguns doentes idosos com glioblastoma de alto grau com melhores condições gerais, alguns académicos adoptaram o modelo de tratamento combinado de radioterapia e quimioterapia. Vários estudos retrospectivos e meta-análises mostraram que a combinação de radioterapia e quimioterapia proporciona um benefício de sobrevivência em doentes idosos, especialmente naqueles sem comorbilidades e com bons factores de prognóstico (ressecção ampla ou pontuação KPS elevada), mas os estudos também mencionaram que até cerca de metade dos doentes desenvolvem toxicidades neurológicas relacionadas com o tratamento. A recente conclusão de um ensaio clínico aleatório de fase III realizado pelo NCIC e pelo EORTC, que compara o impacto da radioterapia de curta duração com baixo fracionamento (40Gy, 15 fracções) ± tratamento simultâneo e adjuvante com temozolomida na sobrevivência dos doentes idosos com mais de 65 anos de idade, dará uma resposta satisfatória a esta questão. 6 Resumo e recomendações Devido à complexidade da população idosa, com diferentes condições subjacentes, tais como o estado geral e as comorbilidades, não existe, até à data, um protocolo de tratamento padrão uniforme para o tratamento do glioblastoma nos idosos, sendo necessário um critério de acordo com a situação individual. Em geral, para os doentes com melhor estado geral, sem comorbilidades e com uma pontuação KPS superior a 80, pode considerar-se a ressecção global + radioterapia simultânea + quimioterapia adjuvante (protocolo stupp). Se o estado geral do doente for ligeiramente pior ou tiver mais comorbilidades, pode optar por uma biópsia simples, seguida de radioterapia ou quimioterapia, e recomenda-se a deteção da metilação do promotor MGMT e, se houver metilação, será escolhida a quimioterapia TMZ e, se houver se não houver metilação, então escolhe-se a radioterapia, e o regime de radioterapia pode escolher um regime de curso curto e de baixa divisão, que tem a mesma eficácia, reduz o vai-e-vem do paciente e melhora a qualidade de vida e a adesão do paciente. Se o estado geral do doente for mau e o KPS for inferior a 50, pode optar-se por uma terapia de apoio sintomática, incluindo hormonas.