O sarcoma de tecido mole (STS) é um tumor maligno sólido altamente heterogéneo de origem mesenquimatosa e periférica do tecido nervoso, que é clinicamente incomum e prevalecente em adolescentes e pessoas de meia idade entre os 45-55 anos de idade, sendo responsável por 1% das malignidades sistémicas. Uma característica biológica importante do sarcoma de tecido mole é a recorrência local e as metástases distantes avançadas, e a maioria dos pacientes morrem em resultado de metástases distantes do sarcoma. Nos últimos anos, com a crescente compreensão do comportamento biológico da STS, o tratamento abrangente baseado em cirurgia tem sido gradualmente aplicado na prática clínica, e certos progressos têm sido feitos, o que se reflecte na redução da taxa de amputação e taxa de recorrência, bem como na melhoria da qualidade de vida sem afectar a taxa de sobrevivência.
1.Surgical tratamento
A chave para o tratamento do sarcoma de tecidos moles é a detecção precoce e o tratamento precoce, e o resultado ideal depende da correcção e do rigor do primeiro tratamento. A excisão cirúrgica é difícil de conseguir porque não se pode obter um diagnóstico histológico definitivo antes da cirurgia, e a recidiva é inevitável após a cirurgia. O fracasso persistente em melhorar a taxa de recorrência dos sarcomas de tecido mole está directamente relacionado com a irregularidade do tratamento cirúrgico e a elevada taxa de margens positivas.
Embora a cirurgia por si só já não seja apropriada para o tratamento do sarcoma, a ressecção cirúrgica do sarcoma de partes moles ainda é o tratamento mais importante, especialmente para sarcomas malignos de baixo grau. Os procedimentos mais comuns incluem a ressecção intracapsular, ressecção marginal, excisão ampla, cirurgia radical, ressecção segmentar com preservação de membros e amputação. Entre eles, a amputação radical tem a mais baixa taxa de recorrência local de cerca de 5%. Nas últimas duas décadas, o tratamento cirúrgico tornou-se mais conservador. À medida que a investigação sobre o tratamento abrangente dos sarcomas de tecidos moles tem avançado, as amputações têm diminuído significativamente. Actualmente, a amputação só se aplica àqueles que têm tumores enormes envolvendo nervos e vasos sanguíneos importantes, com ulcerações, infecções e hemorragias que não podem ser controladas; ou aqueles cujos tumores ameaçaram as suas vidas; ou aqueles cujos tumores causaram fracturas patológicas adjacentes; ou aqueles que sofreram amputação distal no passado e agora têm recorrência de tumores e metástases linfonodais regionais que não podem ser salvas por cirurgia radical ou outros métodos. Actualmente, o tratamento do sarcoma de tecido mole baseia-se na premissa de alcançar a mesma eficácia sem comprometer a função do corpo, com a melhor ressecção cirúrgica moderada possível e outros tratamentos complementares. Com os rápidos avanços nas técnicas cirúrgicas, os limites entre os sarcomas de tecidos moles ressecáveis e não ressecáveis estão a ser definidos com maior precisão.
2.Radiation terapia
Nos últimos anos, a radioterapia tem alcançado certa eficácia no tratamento do sarcoma de tecidos moles. Embora ainda haja controvérsias sobre o momento e a selecção da radioterapia para STS, os estudiosos concordam que é mais eficaz acrescentar a radioterapia antes e depois da cirurgia.
2. 1 Radioterapia pré-operatória
A maioria dos estudiosos acredita que a radioterapia pré-operatória é mais benéfica do que a radioterapia pós-operatória para sarcomas de tecido mole maiores e mais malignos. Os defensores acreditam que a radioterapia pré-operatória pode reduzir a extensão da cirurgia, reduzir o risco de proliferação acelerada do tumor, melhorar as taxas de ressecção tumoral e aumentar as taxas locais de controlo do tumor. No entanto, há um aumento da taxa de complicações incisionais após a cirurgia. Contudo, numa comparação aleatória entre dois grupos de pacientes tratados com radioterapia pré-operatória de 50 Gy e radioterapia pós-operatória de 66 Gy para STS de membros, as taxas de fibrose, rigidez articular e edema no prazo de 2 anos foram inferiores com radioterapia pré-operatória do que com radioterapia pós-operatória, mas a diferença não foi estatisticamente significativa.
2. 2 Radioterapia pós-operatória
Em casos refractários com um grau histológico elevado, o uso de radioterapia pós-operatória é frequentemente necessário e justificado, com resultados satisfatórios a curto prazo. No entanto, a radioterapia pós-operatória é principalmente eficaz na supressão de lesões subclínicas microscópicas residuais, mas é frequentemente ineficaz em massas e grandes tumores macroscópicos nodulares. A radioterapia pós-operatória também tem uma área alvo maior, e complicações tardias como fibrose, rigidez articular e edema são mais susceptíveis de ocorrer do que com a radioterapia pré-operatória. Apesar disso, alguns estudiosos ainda recomendam a radioterapia pós-operatória, e acreditam que a radioterapia pré-operatória só deve ser usada para sarcomas impossíveis de remover e para aqueles com tumores primários mal definidos. Nos últimos anos, a cirurgia radioterapeuta-assistida tornou-se o padrão de cuidados para sarcomas de média a alta qualidade de qualquer tamanho. No entanto, para tumores com menos de 5 cm, a radioterapia não é obrigatória devido à sua baixa taxa de recorrência.
2. 3 Radioterapia intersticial pós-enxerto tecidual
Uma vez que a irradiação pós-montada tira partido do aumento da sensibilidade das células tumorais em feridas recentes em condições aeróbias e melhora o alvo da radioterapia através da visualização directa intra-operatória, associada à irradiação externa após a cicatrização da ferida, é mais eficaz no controlo e morte das células cancerosas residuais no leito tumoral para compensar a ressecção cirúrgica, obtendo assim um efeito curativo, especialmente para o sarcoma G223. Siddhartha et al.
Após um seguimento médio de 45 meses, descobriram que o DFS de tumores superficiais era melhor que o de tumores profundos (P = 0. 02), o OS de pacientes com tumores inferiores a 5 cm era significativamente melhor (P = 0. 05), e havia uma vantagem significativa no LC, DFS e OS em doses de irradiação superiores a 60 Gy (P < 0. 05). (A degeneração fibrosa subcutânea foi a principal causa do tumor. A degeneração fibrosa subcutânea foi a principal complicação.
3. quimioterapia
STS é um tumor muito heterogéneo. Diferentes tipos histológicos, diferentes locais, diferentes graus patológicos e diferentes tamanhos de tumores podem ter efeitos diferentes na quimioterapia. A terapia combinada baseada em quimioterapia demonstrou ser eficaz no rabdomiossarcoma e no sarcoma de Ewing, mas o efeito na maioria dos STS adultos não foi totalmente estabelecido.
3. 1 Drogas efectivas
Nos últimos 10 anos, a eficácia da quimioterapia foi significativamente melhorada pelo uso de adriamicina e isociclofosfamida. Como complemento à cirurgia, o papel da quimioterapia combinada no controlo da recorrência local e das metástases distantes foi bem estabelecido pela maioria, mas a capacidade de prolongar a sobrevivência permanece controversa. No entanto, até agora, apenas alguns medicamentos como a adriamicina, isociclofosfamida e azulfiram podem atingir uma eficiência de cerca de 20%.
O desenvolvimento de novos fármacos eficazes é o foco da investigação futura.
Novos estudos de medicamentos nos últimos anos descobriram que os lipossomas de doxorubicina têm uma eficácia comparável à da adriamicina e podem ser considerados para pacientes que não toleram doses elevadas de quimioterapia, particularmente em pacientes com sensibilidade cardiotóxica a doses padrão de adriamicina. No estudo do angiossarcoma, o paclitaxel e os lipossomas de doxorubicina foram considerados mais eficazes no tratamento do angiossarcoma, especialmente o paclitaxel até 89%, com efeitos secundários menos tóxicos do que a adriamicina e a isociclofosfamida.
Portanto, o paclitaxel pode ser utilizado como droga de primeira linha para o tratamento de certos angiossarcomas.
A eficácia da doxorubicina combinada com glicósidos peguilados no tratamento de 20 casos de sarcomas de tecidos moles adultos avançados ou grandes que anteriormente não tinham recebido adriamicina ou isociclofosfamida em dose padrão era de 33%, e a relação entre a dose e a eficácia foi confirmada.
3. 2 Calendário da quimioterapia
3. 2. 1 Quimioterapia pré-operatória (quimioterapia neoadjuvante) Embora existam conclusões contraditórias relativamente à quimioterapia pré-operatória, a maioria dos autores concorda que a quimioterapia pré-operatória é mais eficaz no controlo e tratamento de pequenas metástases em sarcomas de tecido mole grandes, altamente malignos, avançados ou metastáticos, reduzindo significativamente o tamanho do sítio primário, facilitando a cirurgia, evitando o crescimento acelerado de sítios secundários latentes após a ressecção primária, e tornando as células tumorais menos activas e menos susceptíveis de se propagarem no momento da cirurgia. As células tumorais são menos activas e menos susceptíveis de se espalhar
As células tumorais são menos activas e menos susceptíveis de se espalharem para a corrente sanguínea durante a cirurgia. Recentemente, Bernd Kasper et al. realizaram 4 ciclos de quimioterapia neoadjuvante EIA vp16 + ADM + IFO seguida de cirurgia em 21 pacientes com sarcoma de tecido mole de alto risco e concluíram que a eficiência foi de 43% e a sobrevida global mediana foi >21,6 meses em todos os pacientes, com 62% dos pacientes capazes de se submeterem à ressecção R0 após 4 ciclos de quimioterapia neoadjuvante. Em conclusão: a quimioterapia neoadjuvante pode reduzir a fase do tumor e assim proporcionar benefícios a longo prazo aos pacientes.
3. 2. 2 Quimioterapia interventiva
3. 2. 2 Quimioterapia interventiva O parto intra-arterial inclui infusão arterial (com ou sem torniquete) e perfusão isolada do membro ou órgão, sobretudo para STS primários ou recorrentes de maior dimensão, com o objectivo de evitar, sempre que possível, a amputação por cirurgia de reparo de membros. A perfusão arterial local pode ser 10-30 vezes mais concentrada do que a administração intravenosa sistémica, permitindo o controlo de áreas de crescimento de tumores activos nas margens. Nos últimos anos, a combinação de aquecimento, quimioterapia e bioterapia tem sido utilizada no estrangeiro.
A eficácia desta combinação é ainda melhor. Além disso, para além da quimioterapia interventiva, o aquecimento e a perfusão podem também melhorar significativamente a concentração e a eficácia dos medicamentos.
A quimioterapia adjuvante pós-operatória tem sido debatida, particularmente em sarcomas de tecido mole visceral e retroperitoneal. Avaliar o papel da quimioterapia na STS é difícil. Mesmo assim, a quimioterapia é largamente utilizada no tratamento de STS não desconectáveis e é importante para preservar órgãos e aumentar a probabilidade de ressecção cirúrgica, enquanto a quimioterapia adjuvante pós-operatória, como componente importante de um tratamento abrangente, é importante para eliminar lesões subclínicas e reduzir ou retardar
O papel da quimioterapia adjuvante pós-operatória, como componente importante do tratamento abrangente, na eliminação de lesões subclínicas e na redução ou retardamento de metástases e recidivas distantes não pode ser ignorado.
4. terapia orientada
No estudo do sarcoma de células mesenquimais gastrointestinais, verificou-se que a terapia orientada Imatinib tem boa eficácia, alta segurança e boa tolerabilidade no tratamento do GIST progressivo. No entanto, durante o tratamento, alguns pacientes foram inicialmente sensíveis e depois experimentaram a progressão da doença. Verificou-se que os pacientes resistentes a um inibidor de cinase beneficiam clinicamente de outro inibidor de tirosina quinase multidireccionado, e o sunitinibe enquadra-se nesta categoria. O sunitinibe é eficaz em doentes que são intolerantes ao imatinibe ou cuja doença progrediu após o imatinibe, inibindo o crescimento dos vasos sanguíneos tumorais e impedindo a reprodução de células tumorais. Um estudo clínico recente multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo fase III (Estudo A6181004) comparado com o tempo de progressão da doença, sobrevivência sem progressão, taxa de remissão objectiva e sobrevivência global no sotanax (sunitinib) + melhor grupo de cuidados de apoio versus o grupo de cuidados de apoio placebo + melhor grupo de cuidados de apoio.
Os resultados mostraram que o sotan atrasou significativamente o tempo de progressão da doença, prolongou a sobrevivência sem progressão e melhorou significativamente a sobrevivência global em pacientes com GIST, reduzindo o risco de morte em 51%.
O ET2743 é eficaz em até 20% dos sarcomas de tecidos moles não decretados e em alguns tumores resistentes a drogas. Um estudo de 2008 fase I de ET2743 em combinação com adriamicina para sarcoma de tecido mole refractário recaído demonstrou que a adriamicina 60 mg/m2 combinada com ET2743 1. 1 mg/m2 num ciclo de 21 dias era segura e eficaz.
Além disso, os dados de um estudo clínico fase II de ABT2510, um análogo da trombospondina plaquetária natural de proteína anti-angiogénica 1 (Thrombospondin21), mostraram um perfil de segurança satisfatório tanto para a dose baixa (20 mg/dia) como para os grupos de dose alta (200 mg/dia) de ABT2510. A mediana de sobrevivência livre de doenças para sarcoma recorrente ou inconectável dos tecidos moles tratados com ABT2510 nos grupos de baixas e altas doses foi
A sobrevivência mediana sem doenças aos 4 meses foi de 42% e 41%, com uma sobrevivência mediana de 431 e 295 dias, respectivamente, mas as taxas de remissão objectiva foram mais baixas.
Zeming et al. encontraram uma sobreexpressão do gene Midkine (MK) em vários sarcomas de tecido mole humano, e encontraram um aumento significativo de MK nos núcleos de metástases ao monitorizar MK em microarrays de tecido em rabdomiossarcoma. Os resultados finais sugerem que a sobreexpressão do gene MK pode promover o crescimento do sarcoma de tecido mole, e também sugerem que o gene MK e o seu receptor podem ser usados como novos alvos terapêuticos para o sarcoma de tecido mole.
Com o progresso da biologia molecular dos tumores, temos razões para acreditar que a focalização molecular dos tumores desempenhará um papel mais importante no tratamento da STS.
5. escolha de modelo abrangente
Actualmente, a questão central no tratamento do sarcoma de tecido mole continua a ser como melhorar a qualidade de vida dos pacientes através de uma colaboração mais racional entre várias disciplinas, melhorando e estabilizando ainda mais a taxa de sobrevivência e reduzindo a taxa de recorrência, bem como aumentando a taxa de preservação dos membros. A escolha de um modelo abrangente não é universalmente aceite e requer uma combinação de factores tais como grau de tumor, tamanho, extensão da invasão, complicações, a condição física do paciente e a escolha dos objectivos de tratamento. É geralmente aceite que para sarcomas de baixo grau com um diâmetro de tumor de ≤ 5 m, a excisão ampla deve ser o tratamento principal, mas quando o tumor tiver > 5 cm, deve ser utilizada radioterapia e/ou quimioterapia adicional em combinação com os achados intra-operatórios, uma vez que existam suspeitas residuais; para sarcomas de alto grau, a excisão ampla + radioterapia + quimioterapia deve ser utilizada quando o tumor tiver ≤ 5 cm de diâmetro; para > 5 cm, deve ser utilizada radioterapia + termoterapia + cirurgia + quimioterapia; quando o tumor envolver vasos sanguíneos e troncos nervosos, a radioterapia deve ser utilizada tanto quanto possível. Se o tumor envolver vasos sanguíneos ou tronco nervoso, deve ser utilizada quimioterapia interventiva + termoterapia + cirurgia + radioterapia para preservar o membro tanto quanto possível.
Em resumo, embora o padrão de cuidados esteja a melhorar, ainda há muito espaço para melhorias no tratamento do sarcoma de tecidos moles. A terapia combinada tornou-se um instrumento importante para melhorar o prognóstico do sarcoma dos tecidos moles. Especialmente para sarcomas altamente malignos, advoga-se uma consulta conjunta com cirurgiões, patologistas, radiologistas, quimioterapeutas e cirurgiões plásticos para desenvolver um plano de tratamento abrangente. A quimioterapia interventiva pré-operatória e a radioterapia pré-operatória podem frequentemente tornar certos sarcomas difíceis de ressecar, e a radioterapia pós-operatória pode reduzir a recorrência em sarcomas com margens positivas. A maioria dos estudos dos últimos anos demonstrou o papel da quimioterapia na melhoria da sobrevivência do sarcoma, sobrevivência global e controlo da recorrência e metástase, mas o significado estatístico não é significativo. A tendência dos 20 anos anteriores para se concentrar na radioterapia é susceptível de mudar para um enfoque futuro no papel da quimioterapia de indução, mas a perspectiva de ambas afectarem de facto a recorrência e a sobrevivência permanece para ser estudada prospectivamente.