I. O que é a hipercolesterolemia familiar?
Os lípidos no corpo estão divididos em dois grupos principais. Um é a gordura, que é o lipídio mais abundante no corpo; o outro é chamado lipídico, um dos quais é chamado colesterol. O colesterol é dividido em colesterol HDL e colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL). O primeiro tem um efeito protector cardiovascular e é frequentemente referido como “bom colesterol”; o segundo é elevado e aumenta o risco de doença coronária e é frequentemente referido como “mau colesterol”. As funções do colesterol são
1. formação de ácidos biliares.
2. formação de membranas celulares.
3. hormonas de síntese.
A Hipercolesterolemia Familiar (FH) é um distúrbio autossómico dominante. As suas manifestações clínicas incluem hipercolesterolemia, tumores amarelos característicos como os tumores amarelos dos tendões e os tumores amarelos da pele; arco córneo; doença arterial coronária de início precoce e um historial familiar positivo. As manifestações clínicas de FH foram descritas pela primeira vez por médicos noruegueses no final da década de 1930.
Em 1974, investigadores estrangeiros descobriram o receptor LDL na superfície da membrana celular e confirmaram que a patogénese de FH é devida a uma mutação no gene receptor LDL na superfície da membrana celular, resultando numa função defeituosa ou anormal do receptor LDL, num metabolismo anormal do LDL, num aumento da produção e num abrandamento da decomposição, resultando num aumento dos níveis de colesterol e LDL no corpo do paciente. O aumento dos níveis de colesterol e LDL pode levar à aterosclerose, isquemia miocárdica e remodelação do miocárdio, levando à insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio ou morte cardíaca súbita.
Existem dois tipos de FH, dependendo do número de receptores LDL no paciente: puro e heterozigótico. Os doentes com FH puramente heterozigotos são sintomáticos e extremamente raros, com uma incidência de um num milhão. Estes pacientes quase não têm receptores LDL normais e têm níveis elevados de colesterol total sérico, geralmente entre 18,1 e 31,1 mmol/L, porque herdaram um gene receptor LDL anormal de cada progenitor.
Os pacientes com FH heterozigotos têm sintomas menos graves e não são incomuns na população, com uma taxa de prevalência de 1 em 500; estes pacientes têm apenas cerca de metade do número normal de receptores LDL, pelo que os seus níveis de colesterol são significativamente mais elevados do que o normal, com a maioria dos pacientes com níveis de colesterol de 6,8 a 15,8 mmol/L. Os pacientes desenvolvem frequentemente doenças coronárias prematuramente, mas com sintomas menos graves.
FH é principalmente autossomal dominante e, em menor grau, poligénica. Pode ser transmitida de um dos pais para ambos os sexos, com heterozigotos tendo pelo menos um dos pais com a doença, e heterozigotos tendo ambos os pais com a doença.
Como é tratada a hipercolesterolemia familiar?
A actual estratégia de tratamento da FH é melhorar o controlo dos pacientes com FH numa fase precoce, melhorando a dieta, as mudanças de estilo de vida e a medicação. Isto permitirá aos pacientes reduzir eficazmente os seus níveis de colesterol e LDL, retardar ou eliminar parcialmente o desenvolvimento de doenças vasculares, reduzir o risco de doenças cardiovasculares, e melhorar o seu prognóstico e tratamento de vida. Contudo, o tratamento farmacológico é principalmente eficaz para FH heterozigoto; o tratamento farmacológico para FH heterozigoto puro é menos eficaz.
A FH desenvolve-se frequentemente na infância e tende a causar uma grande carga psicológica aos pacientes, reflectida no seguinte.
(1) Ser rotulado como tendo uma doença (depressão psicológica);
(2) Insegurança na escola, na vida e no trabalho;
(3) Censura moral de membros da família imediata;
(4) Preocupação com as gerações futuras. É por isso que é também importante fornecer o aconselhamento psicológico necessário para as pessoas com FH e os seus familiares.
Qualquer tratamento farmacológico de FH deve basear-se na melhoria do estilo de vida e no controlo da dieta, incluindo o aumento do exercício, a manutenção de um índice de massa corporal razoável, a abstinência de fumar e álcool, uma dieta pobre em sal e gorduras, e a redução da ingestão de ácidos gordos saturados e colesterol. o objectivo de uma dieta controlada para FH é minimizar os níveis de colesterol e LDL e reduzir os sintomas do paciente, assegurando ao mesmo tempo que o corpo tem os nutrientes de que necessita para um metabolismo normal. O objectivo mínimo de uma dieta controlada é ter colesterol no sangue, e níveis de LDL abaixo dos níveis de pré-tratamento. O objectivo ideal é que os pacientes tenham LDL < 2,86mmol/L (110mg/dl) e colesterol < 4,42mmol/L (170mg/dl).
Alimentos com baixo colesterol, tais como enguia, peixe de prostituta, carpa, carne magra de porco, carne magra de vaca, borrego magro e pato; alimentos com colesterol moderado, tais como carpa herbívora, carpa cruciana, carpa prateada, enguia, enguia do rio, pargo, carne de caranguejo, costeletas de porco e galinha; alimentos com colesterol elevado, tais como rim de porco, fígado de porco, barriga de porco, mexilhões, carne comida pelas traças, gema de ovo e gema de caranguejo. Os doentes com hipercolesterolemia devem comer o mínimo possível de alimentos com colesterol elevado.
A primeira escolha de fármaco para o tratamento de FH é uma estatina (fármaco que reduz os lípidos). Os efeitos das estatinas na FH incluem a redução dos níveis de colesterol e LDL, a melhoria da função endotelial vascular e o tratamento da inflamação vascular. As estatinas são seguras e bem toleradas, não têm efeito significativo no crescimento e desenvolvimento dos adolescentes, e podem ser utilizadas para tratamento de FH em todos os adolescentes dos 8 aos 18 anos de idade.
No entanto, como o colesterol e o LDL são muito elevados em doentes com FH puro e alguns heterozigotos, o objectivo ideal de redução dos lípidos não pode ser alcançado apenas com um agente de redução dos lípidos. Outros medicamentos são frequentemente utilizados clinicamente em combinação com estatinas para melhor controlar o colesterol e os níveis de LDL. Estes medicamentos incluem, entre outros, os seguintes.
A niacina aumenta a excreção do colesterol da bílis e promove a decomposição do LDL.
A betaína (ou ácidos fenoxiaromáticos) inibe a síntese intracelular do colesterol e aumenta a actividade dos receptores de LDL.
Probucol (também conhecido como probucol), cujo mecanismo de regulação lipídica é ainda desconhecido. É um antioxidante forte que ajuda a inibir a aterosclerose e a melhorar os sintomas e o prognóstico dos pacientes com FH.
Ezetimibe é um novo medicamento regulador de lipídios que inibe potentemente a absorção do colesterol no intestino delgado e reduz a síntese do colesterol no fígado. O Ezetimibe não afecta a absorção de outros nutrientes, não aumenta a secreção de ácidos biliares, e tem poucos efeitos adversos gastrointestinais. A combinação de ezetimibe e estatina demonstrou reduzir o LDL em mais 21% em FH puro, e é a combinação mais eficaz de medicamentos disponíveis para a redução do LDL.
Em FH heterozigotos, os níveis de LD-C podem ser reduzidos por drogas que estimulam a expressão dos receptores LDL. Contudo, em doentes com FH heterozigotos pura e FH heterozigotos grave, o tratamento apenas com medicamentos é difícil de conseguir. Para pacientes para os quais a terapia com medicamentos não é eficaz, a terapia de purificação LDL pode ser utilizada. Este tratamento utiliza a precipitação imunosorbenta ou heparina para remover o colesterol e o LDL do sangue, e pode reduzir o LDL em 65-70% num único tratamento, atrasando efectivamente a formação e o desenvolvimento da aterosclerose. Há mais de 10 anos que os doentes têm recebido este tratamento, com níveis de colesterol plasmático tão elevados como 25mmol/L (985mg/dl) na infância, mas sem sinais de doença coronária 30 anos mais tarde.
A FH é uma doença hereditária e por isso a terapia genética deve ser o tratamento mais directo e eficaz. Nos últimos anos, com a conclusão da clonagem molecular, o Projecto do Genoma Humano e o desenvolvimento da tecnologia de transferência genética, a terapia genética para doenças hereditárias fez grandes progressos e espera-se que aborde a causa raiz dos defeitos genéticos nos pacientes. No entanto, em geral, a terapia genética levará ainda muito tempo a ser aplicada à prática clínica.
III. apresentação do caso
Zeng, uma mulher de 17 anos, deu entrada no hospital com um tumor amarelo da pele encontrado há mais de 10 anos e dores no peito após actividade durante um ano. A paciente desenvolveu uma massa espalhada amarela de tamanho variável e número desconhecido nas nádegas há 10 anos, sem causa aparente, e não foi levada a sério. O caroço desenvolveu-se progressivamente desde as nádegas até aos dois cotovelos, articulações interfalangeanas, joelhos e tornozelos sem pressão, vermelhidão, inchaço, rotura e pus. O paciente desenvolveu dor no peito após uma actividade extenuante sem causa aparente há um ano, com menos actividade que o habitual, sem síncope, palpitações ou outro desconforto, que se resolveu por si só após 5 a 6 minutos de repouso e não foi levada a sério.
Em 18 de Janeiro de 2007, o doente foi submetido a um exame físico num grande hospital e foi-lhe diagnosticado um colesterol sanguíneo de 19,1 mmol/L e um LDL de 15,56 mmol/L. Foi-lhe diagnosticada “hipercolesterolemia familiar” e foi-lhe administrada atorvastatina 20 mg/d e outros medicamentos e acompanhamento hospitalar regular. Ela está agora a tomar medicamentos adicionais, tais como probucol 0,5 duas vezes por dia e ezetimibe 10 mg/d. Foi internada no hospital para mais consultas e tratamento.
A mãe da paciente tinha um colesterol de 7,99 mmol/L (2007.2.6). Um dos dois irmãos mais novos tinha um colesterol de 3,9 mmol/L. O outro irmão faleceu subitamente em Dezembro de 2006 (com 14 anos) enquanto patinava, depois de ter sido examinado num hospital local por um tumor amarelo de 20,1 mmol/L em Outubro de 2005, depois de ter sido encontrado durante quase 10 anos. Uma autópsia provou que a causa da morte foi um enfarte agudo do miocárdio. O resto dos membros da família eram fisicamente marcados e não havia historial de doenças infecciosas ou genéticas específicas.
Sinais positivos: massas amarelas dispersas, do tamanho de uma soja, sem dor de pressão, sem manchas de hemorragia ou erupção cutânea, foram vistas em ambos os cotovelos, flexão do joelho e superfícies de extensão, ambas as nádegas, ambas as articulações interfalangeanas e ambos os tornozelos. Perfil lipídico do paciente (2007.6.30): colesterol 13.49mmol/L, LDL 10.85mmol/L, TG 1.06mmol/L, HDL-C 0.59mmol/L
Diagnóstico: 1. hipercolesterolemia familiar; 2. dores no peito: Doença das artérias coronárias?
Plano de tratamento: 1. dieta pobre em gorduras, aumento do exercício, controlo de peso.
2. terapia combinada de redução de lípidos: Combinação de vários medicamentos reguladores de lípidos: atorvastatina 20mg uma vez por dia; ezetimibe 10mg uma vez por dia; probucol 0,5 duas vezes por dia; revisão regular de lípidos no sangue, função hepática e creatina cinase.
3. outro tratamento: Aspirina 0,1 uma vez por dia. Adicionar beta-bloqueador.
IV. Análise de casos
Este paciente encaixa no diagnóstico típico de FH.
(1) Apresentação clínica típica: hipercolesterolemia, tumor amarelo característico, doença arterial coronária de início precoce;
(2) História familiar positiva;
(3) Perfil lipídico com LDL e colesterol elevados.
O principal risco neste grupo de pacientes é o de doenças relacionadas com a aterosclerose, como a doença arterial coronária, que pode levar à morte por enfarte agudo do miocárdio ou morte cardíaca súbita numa idade jovem. O tratamento centra-se principalmente na redução do colesterol e do LDL, com ênfase na detecção e tratamento precoce. Este paciente tinha um “tumor amarelo” descoberto há 10 anos, mas como não o levava a sério, o diagnóstico e tratamento precoces foram atrasados e a doença coronária desenvolveu-se.
Na ausência de contra-indicações, as estatinas são recomendadas como a primeira escolha de agente de redução de lípidos para FH. O medicamento reduz principalmente o LDL e é eficaz na redução do colesterol. Dos estudos disponíveis e da experiência de dosagem, é importante que as estatinas sejam iniciadas em doses suficientes para reduzir o LDL e o colesterol para valores-alvo no tratamento de FH. Para pacientes adultos, na ausência de factores de risco de doença coronária, recomenda-se que o LDL e o colesterol sejam controlados a níveis apropriados, ou seja, LDL ≤ 3,4 mmol/L (130 mg/dL) e colesterol ≤ 5,2 mmol/L (200 mg/dL).
Uma vez que um paciente tenha desenvolvido uma condição crítica, como doença arterial coronária ou doença coronária, é necessária uma terapia intensiva de redução de lípidos, exigindo um controlo LDL inferior a 2,6mmol/L (100 mg/dL).