A hipercolesterolemia familiar (FH) é uma desordem autossómica dominante. A patogénese da doença é a ausência ou anormalidade de receptores LDL na superfície das membranas celulares, resultando num metabolismo anormal do LDL no corpo, resultando em níveis elevados de colesterol total plasmático (CT) e níveis baixos de colesterol lipoproteico (LDL-C).
FH está dividida em FH heterozigoto e FH heterozigoto puro. A prevalência de FH heterozigoto é cerca de 1 em 500 nos EUA, com uma prevalência ligeiramente superior em populações específicas; FH heterozigoto puro é muito raro, com uma prevalência de 1 em 1 milhão nos EUA. A fisiopatologia e genética da FH heterozigótica são brevemente descritas no novo documento de consenso da Sociedade Europeia de Terosclerose (EAS) sobre o tratamento do sub-diagnóstico e do subtratamento da hipercolesterolemia familiar heterozigótica [8] Nordestgaard afirma que o grupo de redacção só conseguiu encontrar dados sobre as taxas de diagnóstico em 20 países e territórios; utilizando uma estimativa aceitável da incidência de FH (1/500), o número de casos diagnosticados: 33.000 nos Países Baixos (71% de taxa de diagnóstico de FH), 68.000 nos EUA e 620.000 no Canadá com uma taxa de diagnóstico de <1%. Um estudo de copenhagen, que rastreou 69.000 pessoas da população em geral, encontrou uma prevalência muito maior de fh definitivo ou provável: 1 caso para cada 200 pessoas rastreadas. Com base nesta descoberta, nordestgaard diz que o número de casos não diagnosticados de fh a nível mundial se situa entre 13,7 milhões e 34,3 milhões. Na Europa, situa-se entre 1,8 e 4,5 milhões.
As pessoas com FH têm um risco elevado de doença coronária de início precoce (>50% de risco para homens com 50 anos e >30% de risco para mulheres com 60 anos de idade). O aparecimento de sintomas coronários em pacientes não tratados é atrasado por 40 anos nos homens e por 10-15 anos nas mulheres. As provas de grandes ensaios clínicos apoiam a utilização de estatinas para baixar os níveis de colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) para reduzir a morbidade e mortalidade cardiovascular. Dados os elevados níveis de LDL-C em doentes com FH que conduzem a um risco associado de doença cardiovascular, não existem estudos de parâmetros controlados por placebo sobre a utilização de estatinas na população de FH (por razões éticas), embora existam estudos observacionais que confirmam que as estatinas podem modificar o curso clínico deste tipo de doença. Por conseguinte, o tratamento intensivo dos lípidos em pacientes com FH de ambos os sexos é muito importante com o objectivo de prevenir ou retardar a progressão da aterosclerose coronária.
I. Rastreio e diagnóstico
(i) O grupo da Sociedade Europeia de Terosclerose (EAS) decidiu que as crianças, adultos e famílias devem ser rastreados para FH e que os membros da família devem ser rastreados para FH se uma das seguintes condições for preenchida
1. os adultos têm > 8 mmol/L (> 310 mg/dL) de colesterol plasmático.
2. crianças com > 6 mmol/L (> 230 mg/dL) 6 mmol/L de colesterol plasmático.
3, doença das artérias coronárias de início de vida.
4, tumores amarelos dos tendões.
5. morte cardíaca repentina e prematura.
(ii) Os médicos são encorajados a desenvolver uma “árvore genealógica” para acompanhar a idade, níveis de LDL, presença ou ausência de FH, utilizar a descendência de doentes com doença confirmada como casos índice, e iniciar o rastreio em cascata.
(iii) Os três principais critérios de diagnóstico clínico populares são os critérios Simon no Reino Unido, os critérios MEDPED nos EUA, e as Directrizes Holandesas de Monitorização Clínica (DLCN). A recomendação consensual para o diagnóstico clínico baseia-se na DLCN, com uma pontuação de >8 confirmando FH, uma pontuação de 6-8 FH mais provável, uma pontuação de 3-5 FH provável e uma pontuação de 0-2 FH improvável. Apenas o factor com a pontuação mais alta em cada grupo pode ser seleccionado. Os testes genéticos são recomendados para doentes hipercolesterolemicos com tumores amarelos e doença arterial coronária de início precoce com uma pontuação >5. Os níveis de colesterol (mmol/L) LDLC, ≥8.5LDLC, 6.5C8.4LDLC, 5.0C6.4LDLC, 4.0C4.98531 As mutações do gene funcional receptor LDL são medidas como positivas.
(d) O diagnóstico clínico de FH na China baseia-se principalmente nos critérios propostos na Clinical Coronary Heart Disease publicada em 1998: colesterol total sérico >7,8 mmol/L em adultos, colesterol total >6,7 mmol/L em crianças menores de 16 anos ou LDL-C >4,4 mmol/L em adultos, e pacientes ou familiares com tumores amarelos dos tendões são diagnosticados como hipercolesterolemia puramente familiar, enquanto aqueles que não cumprem os critérios puramente familiares são diagnosticados como hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A hipercolesterolemia familiar heterozigótica é diagnosticada se o paciente ou um parente tiver um tumor amarelo tendinoso. Há uma falta de diagnóstico biológico molecular. Por conseguinte, há uma necessidade urgente de realizar os nossos próprios estudos de FH e de desenvolver estratégias de gestão adequadas e normalizadas.
II. objectivos do tratamento
Em termos de objectivos de tratamento, uma vez diagnosticada a FH, os doentes devem ser tratados imediatamente. De acordo com as directrizes ESC/EAS para a dislipidemia, o principal objectivo do tratamento de FH recomendado pelo consenso é atingir as metas do LDL-C. < 2,5 mmol/L (< 100 mg/dl) em doentes adultos e < 1,8 mmol/L (70 mg/dl) em doentes com doença arterial coronária ou diabetes ou pelo menos uma redução de 50% do CLDL em relação aos níveis de base. o objectivo de controlo do CLDL para crianças com FH (8-10 anos) é < 3,5 mmol/L (< 135 mg/dL), o que é mais "indulgente", uma vez que o crescimento normal das crianças é tido em conta. No entanto, este valor-alvo é difícil de atingir com as terapias disponíveis, quer para pacientes adultos de FH ou para pacientes pediátricos de FH. A redução do LDL-C reduz significativamente a incidência de eventos cardiovasculares e reduz a mortalidade global. cada redução de 1 mmol/L no LDL-C está associada a uma redução de 22% na mortalidade cardiovascular e a uma redução de 12% na mortalidade global em 5 anos.
III. medidas de tratamento
(i) Melhoria do estilo de vida.
Uma modificação alimentar eficaz e um exercício apropriado são as condições prévias para o tratamento de doentes com FH. O nível de redução do LDL-C através da dieta e da melhoria do estilo de vida é altamente variável, dependendo da dieta inicial do paciente, da sua adesão e da sua capacidade de resposta genética. A maioria dos doentes tem uma redução de 10-15% no LDL-C [13,14]. Uma dieta pobre em gordura é enfatizada e a gordura alimentar deve ser limitada a cerca de 25-35 g por dia e o colesterol <300 mg por dia. para o subtipo puro fh, as trocas de sangue repetidas são agora comummente usadas para reduzir os níveis de soro ldl. Os médicos são encorajados a encaminhar pacientes com fh para um dietista registado ou outro especialista qualificado em nutrição para terapia nutricional médica e aconselhamento que permita a redução máxima em ldl-c que pode ser alcançada com o controlo dietético. A dieta requerida pelo Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol (ncep) Terceira Recomendação de Tratamento de Adultos (atp< span="">III) Mudança de Estilo de Vida Terapêutico (TLC), para pacientes com FH, é recomendada para limitar a ingestão de gordura total (25% a 35% da ingestão de energia), ácidos gordos saturados (<7%= da ingestão de energia), e colesterol (<200 mg/d=. Os pacientes devem também ser instruídos a consumir 2 g/d de esteróis/ésteres de esteróis vegetais e 10-20 g/d de fibra solúvel, ambos os quais podem reduzir a absorção de colesterol.
Além de seguir as recomendações da dieta TLC, os pacientes com FH precisam de alcançar e manter um peso saudável através de actividade física e ingestão calórica apropriada. Se o paciente tiver excesso de peso ou obesidade, uma perda de peso significativa pode melhorar os níveis de lípidos. É alcançada uma redução nas concentrações de LDL-C de aproximadamente 0,8 mg/dl por kg de peso corporal perdido, e recomenda-se a restrição do consumo de álcool e a cessação do tabagismo. Sabe-se que a cessação do tabagismo aumenta os níveis de colesterol lipoproteico de alta densidade (HDL-C) para reduzir a carga de factores de risco cardiovascular que não a hiperlipidemia em doentes com FH.
O papel da modificação alimentar não deve ser negligenciado nos doentes com FH que recebem tratamento farmacológico, uma vez que pode complementar os medicamentos que reduzem os lípidos na redução directa das concentrações de LDL-C. A importância da gestão dietética no tratamento da hipercolesterolemia precisa de ser enfatizada nos doentes com FH e os efeitos adversos do tabagismo precisam de ser totalmente explicados.
(ii) Tratamento farmacológico
Os pacientes com FH têm frequentemente um programa de melhoria do estilo de vida, mas em geral, as melhorias do estilo de vida por si só não são muitas vezes suficientes para atingir os objectivos do LDL-C. Alguns medicamentos podem ser prejudiciais durante a gravidez e a amamentação. Esta secção de recomendações de tratamento FH dirige-se a mulheres sem contra-indicações ou que não estejam grávidas.
1. estatinas: Uma vez diagnosticada a FH (excepto para factores secundários que causam hipercolesterolemia), os doentes adultos com FH precisam de ser tratados inicialmente com uma estatina de alta potência (como atorvastatina, resultvastatina, pitavastatina, sinvastatina) para reduzir o CLDL por ≥50% a partir da linha de base (com a pitavastatina e a sinvastatina menos susceptíveis de reduzir o CLDL em 50% a partir dos níveis da linha de base)
Em geral, as estatinas de baixa potência (tais como fluvastatina, lovastatina e pravastatina) não são adequadas para o tratamento inicial de pacientes com FH. As estatinas inibem a HMGCoA redutase, a enzima limitadora da taxa para a síntese do colesterol, resultando na redução da síntese do colesterol hepático e no aumento da regulação dos receptores LDL hepáticos. O aumento da actividade dos receptores LDL resulta em menores concentrações de LDL-C circulantes. Em doentes heterozigotos com FH, 50% dos receptores LDL são funcionais, pelo que respondem bem às estatinas. Mesmo alguns pacientes com FH heterozigoto puro têm mutações no seu gene receptor LDL, mas a sua actividade receptora LDL é suficiente para que respondam bem à terapia com estatina. Globalmente, no entanto, isto não é suficiente para alcançar a conformidade LDL-C. Em doentes com hipercolesterolemia, as estatinas aplicadas à dose máxima permitida podem reduzir o LDL-C em 50% a 60%.
2. medicamentos não esteróides: estatinas Para os doentes que não podem usar estatinas, deve ser recomendada uma combinação de outros medicamentos para baixar o LDL-C. Para aqueles que não podem tolerar a dose máxima permitida de uma estatina de alta potência, pode também ser considerada a adição de um ou mais medicamentos não esteróides para reduzir o colesterol LDL-C por ≥50%.
(1) Ezetimibe: inibe especificamente a absorção do colesterol, bem como do ftol, ligando-se às células epiteliais do intestino delgado e interferindo com o transporte de esteróides NPC1CL1. A reabsorção reduzida do colesterol do intestino para o fígado leva a um aumento compensatório dos receptores LDL hepáticos, aumentando assim a absorção de LDL circulantes, bem como de outras partículas de lipoproteínas pelo fígado. Ezetimibe pode reduzir o LDL-C em aproximadamente 15% a 20% quando usado sozinho ou em combinação com uma estatina, pelo que pode ser usado em combinação com outros agentes lipídicos em pacientes com FH que não toleram estatinas.
(2) Quelantes ácidos biliares (cloridrato de coryveram, coryenamida abciximida, coryptopol): são compostos de permuta aniónica que bloqueiam a reabsorção dos ácidos biliares no intestino. Reduzem as concentrações de colesterol LDL até 20% e são utilizados em terapia combinada para uma maior redução de colesterol LDL em doentes com FH tratados com estatinas [39]. Como não são sistemicamente absorvidos, são geralmente considerados mais seguros do que outros agentes de redução de lípidos. Efeitos adversos gastrointestinais graves, particularmente a obstipação e as múltiplas interacções medicamentosas, podem ocorrer com as aminas biliares koleleneamina e koletipo. O mais recente sequestrante de ácido biliar no mercado é o cloridrato de colestipol. Tem menos efeitos adversos gastrointestinais e interacções medicamentosas do que o colecalciferol e o clostebol, e é eficaz em doses mais baixas, resultando numa melhor adesão do paciente na utilização clínica. É também aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) para melhorar o controlo glicémico em doentes com diabetes tipo 2. Portanto, o cloridrato de colevelam é recomendado como um quelante ácido biliar para o tratamento de pacientes com FH. A combinação de cloridrato de colevelam e estatina pode reduzir ainda mais o LDL-C em até 20%.
(3) Niacina: A niacina é uma vitamina B hidrossolúvel que reduz o colesterol lipoproteico de densidade muito baixa (VLDL-C) bem como o LDL-C e aumenta o HDL-C. No entanto, existem alguns efeitos adversos, tais como a ruborização devido à sua vasodilatação. Niacina está disponível em formas de libertação imediata, libertação sustentada e de libertação constante. Os produtos de libertação prolongada são os mais frequentemente utilizados, enquanto que as formas de libertação constante não são recomendadas devido à sua potencial hepatotoxicidade. A combinação de niacina de libertação prolongada (em doses até 2 g/d) com uma dose estável de estatina é recomendada para reduzir eficazmente o LDL-C. Embora a niacina possa reduzir o LDL-c, os resultados do estudo HPS2-THRIVE publicado em 2013 mostraram que a sua adição à terapia com estatina não melhorou o prognóstico; a incidência de efeitos secundários (especialmente infecções e hemorragias) foi muito maior do que o esperado, em 3%; a sua incidência de miopatia foi mais elevada na população chinesa do que noutras populações.
(4) Probucol: um antioxidante forte, bom para inibir a formação e desenvolvimento do AS, pode reduzir ou diminuir os tumores amarelos, pode reduzir o TC plasmático em 25% e o LDL-C em 10%-15%, e é mais eficaz em combinação com estatinas. Contudo, não existem estudos clínicos que confirmem a sua eficácia no tratamento da hipercolesterolemia familiar.
Os betabloqueadores (gemfibrozil, fenofibrato, e fenofibrato) baixam os triglicéridos e aumentam o HDL-C mas não o LDL-C, e os betabloqueadores podem aumentar o risco de miopatia induzida por estatinas [45], pelo que os betabloqueadores devem ser utilizados com cautela. O fenofibrato, contudo, é uma fibra aprovada pela FDA em combinação com uma estatina de baixa dose. Os ésteres de ácidos gordos trans-omega-3 também podem ser aplicados se também estiverem presentes níveis elevados de triglicéridos.
(5) Novos fármacos: Entre os outros fármacos actualmente principalmente em desenvolvimento ou recentemente comercializados que podem reduzir significativamente o LDL-c e ter mais ensaios clínicos para os confirmar estão os três seguintes: anticorpos monoclonais que inibem o bacilo de pré-proteína convertase subtilis/kexin 9 (PCSK9); Mipomersen, um inibidor da síntese da apolipoproteína B; e inibidores da proteína de transferência de triglicéridos microssomal (MTP). Os anticorpos que visam o PCSK9 reduzem os níveis de colesterol LDL em doentes intolerantes à estatina; a utilização desta classe de medicamentos é segura; no entanto, são necessários mais estudos clínicos para confirmar a sua melhoria nos pontos finais clínicos.
(6) Outros: Para além dos fitoesteróis (estigmasterol) e fibra solúvel como adjuvantes da dieta TLC, outras substâncias modificadoras de lípidos não farmacológicos, tais como soja, levedura vermelha e chá verde podem ser úteis em alguns pacientes com hipercolesterolemia. Contudo, estas substâncias devem ser utilizadas com precaução em doentes com FH que já estejam a receber múltiplos medicamentos: soja (com uma indicação aprovada pela FDA para baixar o colesterol, mas estudos recentes sugerem que o seu efeito é muito fraco); groselha preta (alguns produtos contêm lovastatina como ingrediente activo e devem ser utilizados como tal e não em combinação com outras estatinas); e chá verde (para o qual apenas dados epidemiológicos sugerem um efeito de redução do colesterol, mas faltam dados de ensaios clínicos). (e há uma falta de dados de ensaios clínicos para confirmar isto).
3. terapia combinada: Outro factor importante a considerar na escolha da terapia combinada é o potencial para interacções droga-droga. As interacções droga-droga para estatinas estão relacionadas com o metabolismo do citocromo P450, transportadores de drogas e acidificação. Portanto, é necessário ter cuidado ao combinar estatinas com os seguintes medicamentos: fibratos (principalmente gemfibrozil), antifúngicos (excepto terbinafina que pode ser combinada com estatinas), macrólidos, medicamentos antiarrítmicos, ciclosporina, e inibidores de protease. É também necessária cautela ao tomar estatinas em pacientes que consomem regularmente sumo de toranja. Uma vez que a Rosuvastatina, ao contrário da atorvastatina e da sinvastatina, não é metabolizada pela via do citocromo P450 3A4, é menos provável que interaja com outros medicamentos. Os sequestrantes de ácido biliar, especialmente as aminas biliares koleenamina e koletipo, podem reduzir a absorção de outros fármacos. Ezetimibe inibe a absorção do colesterol através de um mecanismo de acção específico e, portanto, não interfere com a absorção de outros medicamentos.
Outros factores-chave a considerar ao escolher a terapia combinada incluem anormalidades noutros componentes dos lípidos e co-morbilidades do sangue, particularmente hipertensão, diabetes (tipo 1 ou 2) e obesidade, que podem aumentar o risco de doença coronária. Para além do tratamento da hipercolesterolemia, há uma ênfase no tratamento de outros factores de risco cardiovascular em pacientes com FH, cujo prognóstico depende largamente do grau de redução do colesterol LDL, mas o tratamento de outros factores de risco modificáveis como a hipertensão, diabetes e tabagismo pode reduzir ainda mais o risco de doença cardíaca.
4. terapia de eluição: Para pacientes que não alcançam reduções LDL com dieta e medicação de dose máxima (após 6 meses), e para aqueles que não podem tolerar medicação ou têm contra-indicações, um regime de eluição LDL pode ser considerado e é recomendado para pacientes com: FH puro com LDL-C ≥ 300 mg/dl (ou não-HDL-C ≥ 330 mg/dl); FH heterozigotos com LDL-C ≥ 300 mg/dl; e FH heterozigotos com LDL-C ≥ 300 mg/dl. doentes com colesterol LDL ≥ 300 mg/dl (ou não colesterol LDL-C ≥ 330 mg/dl) combinados com 0 a 1 factor de risco; doentes heterozigotos FH com colesterol LDL ≥ 200 mg/dl (ou não colesterol LDL-C ≥ 230 mg/dl) e características de alto risco como ≥ 2 factores de risco combinados ou lipoproteína(a) ≥ 50 mg/dl; ④ heterozigotos LDL-C ≥ 160 mg /dl (ou não-HDL-C ≥190 mg/dl) e características combinadas de muito alto risco (doença coronária diagnosticada, outra doença cardiovascular, ou diabetes mellitus). A eluição de LDL é um método aprovado pela FDA para a remoção selectiva de partículas de ApoB da circulação por precipitação in vitro com aplicação de sulfato de fibrina dextrose ou heparina. Este procedimento precisa de ser repetido de 1 a 2 semanas. Numa única operação, a eluição de LDL remove normalmente pelo menos 60% das lipoproteínas contidas no ApoB. Quanto maior for o nível de lípidos de base, melhor será a resposta ao tratamento de eluição LDL. Dada a natureza cíclica da síntese e circulação do ApoB, a hipercolesterolemia ocorre geralmente com cerca de 12 a 13 dias. A aplicação simultânea de estatinas aumenta o efeito de eluição da LDL. O tratamento a longo prazo pode resultar numa redução de 20-40% na LDL-C.
Pode melhorar a função endotelial, dilatar as artérias coronárias e melhorar a microcirculação, bem como a perfusão miocárdica. A eluição LDL pode também contribuir para a regressão dos lipoflavinomas e melhorar os marcadores associados à doença vascular, incluindo as lipoproteínas (a) A eluição LDL é a única opção de tratamento que pode resultar numa diminuição sustentada das lipoproteínas (b) de mais de 50%. Embora a eluição LDL seja eficaz para travar a progressão da aterosclerose e seja a única opção de tratamento disponível para FH pura, é demorada (demorando mais de 3 horas a cada 1 a 2 semanas) e muito cara.
(iii) Mulheres em gravidez
As estatinas, ezetimibe e niacina não devem ser utilizadas em mulheres grávidas ou a amamentar; as mulheres com FH devem ser aconselhadas a deixar de tomar estatinas, ezetimibe e niacina durante pelo menos 4 semanas antes de engravidarem ou de se retirarem da contracepção e não devem tomar estes medicamentos durante a gravidez ou a amamentação. As mulheres grávidas são aconselhadas a tomar outros medicamentos para reduzir os lípidos, tal como recomendado pelo seu médico. Para as mulheres com FH que estejam grávidas involuntariamente, a terapia com estatina, ezetimibe e niacina deve ser interrompida imediatamente e um médico consultado o mais rapidamente possível.
Opções de tratamento durante a gravidez: as concentrações de LDL-C podem aumentar durante a gravidez devido a alterações hormonais. Dado que o colesterol é necessário para o desenvolvimento do embrião e do sistema nervoso do feto, esta alteração é considerada benéfica em pacientes não-HF. Contudo, em pacientes do sexo feminino com FH, os aumentos induzidos por hormonas no colesterol e a descontinuação de estatinas (Classe X), ezetimibe (Classe C) e niacina (Classe C) para prevenir defeitos congénitos podem levar a um aumento do risco cardiovascular nos pacientes. O cloridrato de colevelam é um agente de redução de lípidos de classe B na gravidez e pode, portanto, ser utilizado quando a indicação é provada. No entanto, os ensaios controlados não podem ser realizados durante a gravidez. Se estiver presente uma doença aterosclerótica definitiva ou se houver uma FH pura e complexa, então a terapia de eluição LDL pode ser considerada durante a gravidez. Embora não explicitamente recomendados, os estudos baseados em casos concretos forneceram provas sobre a segurança da terapia de eluição LDL durante a gravidez em pacientes do sexo feminino com FH.
(iv) Dificuldade de gerir os doentes
Uma proporção de doentes com hipercolesterolemia não atinge o objectivo NCEP ATP III para o LDL-C. Muitos destes são pacientes de FH e aqueles que não desejam receber terapia de redução de lípidos. Para estes pacientes difíceis de gerir, particularmente a FH pura, o LDL-C não pode ser alcançado com os medicamentos actualmente disponíveis e, portanto, é necessária uma mudança no tratamento para baixar o colesterol. Para aqueles que não podem tolerar a terapia com medicamentos ou a eluição do LDL, outras opções de tratamento incluem o bypass ileal parcial e o transplante hepático. O transplante do fígado resulta geralmente numa redução significativa dos níveis de LDL, uma vez que proporciona um receptor LDL normal, mas é muito raramente utilizado devido ao elevado risco de transplante. A terapia genética é outra opção de tratamento que ainda está a ser investigada devido aos seus potenciais efeitos adversos e segurança a longo prazo.
(v) Tratamento psicológico: FH desenvolve-se frequentemente na infância, e o desenvolvimento de aterosclerose e doença arterial coronária é de curta duração e perigoso, e tende a causar uma grande carga psicológica aos pacientes, reflectida nos seguintes aspectos: (i) ser rotulado como uma doença (depressão psicológica); (ii) falta de segurança na vida e no trabalho; (iii) censura moral por parte dos membros da família imediata; e (iv) preocupação com as gerações futuras. É por isso que é também importante fornecer o aconselhamento psicológico necessário aos pacientes de FH e aos seus familiares.
(vi) Terapia genética: Para FH heterozigotos, a expressão LDLR pode ser estimulada por medicamentos para baixar os níveis de LDL. Contudo, para a FH heterozigota pura, é difícil atingir o objectivo terapêutico apenas com a terapia medicamentosa. Nos últimos anos, com a conclusão da clonagem molecular, o Projecto do Genoma Humano e o desenvolvimento da tecnologia de transferência genética, a terapia genética para doenças hereditárias tem feito grandes progressos. A terapia genética é o tratamento fundamental para as FHC. Em poucos anos, os cientistas estabeleceram modelos animais para a terapia genética para FHC: o coelho WHH [82] (Watanbe heritable hyperlipidemic cobbits) e o rato nocturno LDLR. A eficácia de WHH na redução dos níveis de colesterol plasmático foi investigada utilizando um método modificado de transferência de genes in vivo para o fígado. O retrovírus adquirido pelo vírus da leucemia murina (contendo LDLR-cDNA) foi injectado repetidamente na veia porta e tratado com ganciclovir (9-1;3-di-hidroxi-2-propoximetilguanina) após hepatectomia parcial (10%) e transferência do gene da timidina quinase mediada por plasmídeo/lipossoma para estimular a proliferação de hepatócitos. estimular a proliferação de hepatócitos. Após 2 a 3 meses de tratamento, os níveis de LDL plasmático diminuíram num máximo de 35% e continuaram a diminuir em 20% de WHH coelhos durante o período de seguimento subsequente de 52 semanas, e os triglicéridos foram também reduzidos em 50% destes WHH coelhos. A segurança desta terapia genética foi demonstrada com base nos estudos em animais acima descritos, e foi introduzida na prática clínica por Grossman et al. já em 1992. O procedimento é essencialmente o mesmo e envolve a excisão de uma porção do fígado, isolamento e cultura dos hepatócitos e, após pelo menos um ciclo de citocinese, infecção dos hepatócitos com um retrovírus recombinante contendo cDNA receptor LDL. No dia seguinte, os hepatócitos transfectados são injectados através de um cateter na veia mesentérica inferior e o fígado é removido ao mesmo tempo. Contudo, existem limitações a este tratamento, tais como a necessidade de remoção cirúrgica do fígado e a necessidade de cultura de grandes números de hepatócitos in vitro, e a dificuldade de quantificar os hepatócitos transplantados.