Neuroma nociceptivo O neuroma nociceptivo é uma complicação comum após a lesão ou amputação de um nervo periférico, e a sua dor intratável e a elevada taxa de recorrência pós-operatória causam grande sofrimento aos doentes. A dor do neuroma está relacionada com o fator de crescimento nervoso e o recetor da tirosina quinase B (TrkB), a sensibilização periférica e central, o recetor canabinóide CB2, a α-actina do músculo liso (α-SMA) e as alterações estruturais da fibra do neuroma. Os seus tratamentos de intervenção precoce incluem a aplicação da teoria do espelho, injecções locais guiadas por ultra-sons e aplicação de adriamicina, bem como a preservação cirúrgica do nervo e a reconstrução da continuidade nervosa, e a terapia com retalhos fasciocutâneos vascularizados. Este artigo fornece uma visão geral da formação do neuroma doloroso, das teorias de analgesia relacionadas e da sua prevenção e tratamento. O conceito de neuroma foi proposto pela primeira vez por Odier em 1811, e posteriormente relatado por Wood, Virdow e Ched no início do século XIX. Estes autores acreditavam que o neuroma era o resultado da incapacidade de reconstruir a continuidade normal através do corte do nervo. Quando um nervo é cortado, as fibras nervosas sofrem uma ulceração e, em seguida, começam a regenerar-se com base na ulceração. Quando as duas extremidades cortadas do nervo estão demasiado afastadas, quando há demasiado tecido cicatricial ou quando não existe uma contraparte distal do nervo após a amputação, as fibras nervosas crescem erraticamente em todas as direcções e ficam emaranhadas com o tecido conjuntivo fibroso em proliferação, formando uma massa local, ou seja, um neuroma. Cravioto et al. concluíram que apenas 10% dos neuromas apresentam dor intratável, e Herndon et al. também concluíram que nem todos os nervos seccionados produzem neuromas dolorosos, e verificaram que quando ambos os lados do mesmo coto amputado eram tratados da mesma forma, um nervo produzia um neuroma doloroso, enquanto o outro lado era assintomático. Foltan et al. classificaram a formação de neuromas dolorosos em cinco fases: (1) lesão do nervo e dos tecidos adjacentes; (2) reparação simultânea do nervo e da ferida, bem como proliferação celular e interacções de sinalização intermolecular; (3) compressão da ferida e da cicatriz; (4) resposta de defesa do nervo à compressão; e (5) uma progressão equilibrada entre a regeneração do nervo (proliferação) e a lesão (compressão). Acreditavam que se as fibras nervosas não pudessem crescer em locais onde os neuromas se pudessem desenvolver, a contração da ferida e da cicatriz não ocorreria e os neuromas não se poderiam formar. Existe um equilíbrio delicado e a longo prazo entre os efeitos protectores do crescimento do nervo periférico e a lesão do nervo, a ferida e a compressão da cicatriz. Este equilíbrio pode ser facilmente perturbado por contacto, compressão, vibração e alterações de temperatura, levando a alterações nas moléculas de sinalização extracelular, citocinas e libertação súbita de iões do neuroma, produzindo sintomas de neuroma, que podem ser agudamente exacerbados por estimulação repetitiva ou aumento do tumor. Atualmente, constata-se que cada vez mais lesões nervosas induzidas por medicamentos levam à formação de neuromas. O ramo posterior do nervo cutâneo medial do antebraço, que se desloca junto ao canal do cotovelo, é suscetível de sofrer danos intra-operatórios e complica o neuroma do nervo cutâneo medial do antebraço, com uma incidência de 81,6% (31/38), que é mais frequentemente diagnosticado erradamente como uma recorrência da síndrome do canal do cotovelo. Pequenos neuromas traumáticos que se formam após cirurgia fibrótica do ouvido médio interno podem causar dor temporal intratável nos doentes. Neuromas múltiplos da parede abdominal formam-se após a reconstrução da mama com retalho miofascial da parede abdominal. A literatura refere que 30% dos neuromas são dolorosos. No entanto, de acordo com a experiência clínica, a incidência de neuromas dolorosos é maior em casos de lesão do nervo cutâneo superficial. 2, Teorias da dor relacionada com o neuroma 2.1 Fator de crescimento do nervo e o seu papel Kotulska et al [10] estudaram que o fator de crescimento do nervo derivado do cérebro desempenha um papel importante na formação do neuroma. Através de experiências com animais, verificou-se que todos os neuromas se formaram no grupo deficiente em tirosina quinase B (TrkB) após a transecção do nervo ciático em ratos, e quase não se formaram neuromas no grupo de tipo selvagem; na fase inicial da regeneração nervosa, a redução do número de TrkB inibidos aumenta o papel do fator de crescimento do nervo derivado do cérebro e promove o crescimento do axónio; na fase crónica da regeneração nervosa, a falta de TrkB aumenta a infiltração de mastócitos no local da lesão e trabalha em conjunto com O fator de crescimento nervoso derivado do cérebro actua em conjunto para atrair os mastócitos, provocando a sua desgranulação e a libertação de algumas substâncias (histamina, etc.); a desgranulação dos mastócitos está intimamente relacionada com a fibrose, e os tecidos conjuntivos compostos por fibras regenerativas dispersas estão envolvidos na formação de um círculo vicioso de patogénese do neuroma. Funakoshi et al [11] também confirmaram um aumento dos factores neurotróficos locais e dos respectivos ARNm após uma lesão do nervo periférico e concluíram que as células de Schwann distais desconectadas são a principal fonte de factores neurotróficos, o que constitui uma espécie de autorregulação protetora do organismo. Atherton et al. sugeriram que a reimplantação do nervo cortado em músculo ou osso pode inibir a formação de neuroma, e um dos mecanismos é que o fator neurotrófico pode aumentar a expressão de canais iónicos e neuropeptídeos em neurónios sensoriais durante a transmissão da dor; mover o nervo cortado proximal do local rico em fator neurotrófico (subcutâneo de lesão ou inflamação) para o local de menor fator neurotrófico (como músculo ou osso) pode melhorar os sintomas do neuroma. De acordo com o estudo da Universidade de Lisboa, realizado por técnicas imunohistoquímicas, os níveis de fator neurotrófico de 13 neuromas dolorosos estavam elevados em comparação com os nervos normais do grupo de controlo, mas o alívio da dor após a implantação da extremidade proximal cortada do neuroma no músculo estava próximo do nível do grupo de controlo. 2.2 Sensibilização periférica e central De acordo com Jensen et al [13], a dor neuropática deve ser entendida com a compreensão de que, embora a excitabilidade do nervo esteja aumentada, as aferências aos impulsos nervosos estão ausentes ou reduzidas, e que a redução das aferências devido à lesão do nervo ocorre em conjunto com a regeneração da hipersensibilidade e desinibição do nervo secundário. A geração desta hipersensibilidade está associada à formação de novos canais a nível molecular, à regulação positiva e negativa dos receptores e à expressão de novos receptores ou genes. Um importante achado clínico é que a dor neuropática e a hipersensibilidade no local da lesão são o resultado de alterações como défices sensoriais e desregulação neurológica causadas por lesões nas vias de condução nervosa, que podem ser divididas em sensibilização periférica e sensibilização central. A sensibilização periférica consiste principalmente na sensibilização dos receptores de lesões que leva à ativação espontânea dos receptores de lesões, à redução dos limiares e ao aumento das respostas a estímulos supra-limiares. Os mecanismos de sensibilização dos receptores de lesões são diversos. Os receptores imunitários expressos nos receptores de lesão após uma lesão nervosa, os mediadores inflamatórios libertados pelas células imunitárias e os factores neurotróficos estão envolvidos na sensibilização. Black et al [15] identificaram múltiplas isoformas de canais de sódio (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8) e activaram p38, quinase regulada por sinal extracelular (ERK1) 1/ num estudo de neuromas dolorosos humanos. 2, e a expressão da proteína cinase activada por mitogénio (MAP). Estes fornecem uma base molecular para a hipersensibilidade dos nervos periféricos e ativação ectópica após amputação, e a sensibilização central pode estar relacionada com um grande número de entradas de hipersensibilidade periférica intensiva. No entanto, também foram sugeridos mecanismos que não dependem de inputs periféricos. Talvez este último explique o facto de a prioridade terapêutica da sensibilização periférica não produzir efeitos terapêuticos demasiado duradouros. As lesões nervosas activam as células gliais na medula espinal e as células gliais activadas libertam citocinas pró-inflamatórias e actuam sobre os neurónios. Este é um mecanismo importante através do qual a dor neuropática se propaga para além do nervo danificado, atingindo o tecido saudável adjacente. 2.3 Receptores canabinóides CB2 Anand et al [17] demonstraram que os receptores canabinóides CB2 estão presentes numa variedade de tecidos, como os neurónios sensoriais da raiz dorsal humana e os nervos danificados, como os neuromas. Estudos [18] indicaram que a ativação dos receptores CB2 pode atuar diretamente nos neurónios sensoriais e inibir a atividade dos neurónios sensoriais, e que os agonistas selectivos dos receptores CB2 podem reduzir a dor anormal. Os complexos múltiplos feitos de canabinóides podem ter como alvo sistemas canabinóides endógenos específicos e são potencialmente valiosos no tratamento da dor neuropática. 2.4 α-Actina do músculo liso Desmouliere et al [20] sugeriram que os neuromas dolorosos produzem contracções espontâneas, pelo que podem causar dor paroxística ou persistente sem um estímulo óbvio; devido à sensibilidade acrescida a estímulos mecânicos, os neuromas apresentam um aumento significativo dos sintomas de dor quando sujeitos a colisão, fricção e compressão. Os miofibroblastos diminuem e desaparecem por apoptose em condições normais, mas persistem na paraplegia proliferativa e nas doenças fibróticas. A prevenção da formação de neuromas, a inibição da fibrose, a redução da produção de tecido cicatricial paralítico e a inibição da expressão da α-actina do músculo liso (α-SMA) são aspectos importantes do tratamento de neuromas dolorosos. 2.5 Alterações estruturais nas fibras do neuroma Battista et al[21] mostraram que havia um aumento significativo de fibras não mielinizadas na estrutura do neuroma, com um rácio de fibras não mielinizadas para fibras mielinizadas de 20:1, e que a transmissão da dor dependia das fibras não mielinizadas e das fibras mielinizadas delgadas. A dor é transmitida ao longo das fibras C não mielinizadas e das fibras A mielinizadas mais finas. Devido à ausência de bainha de mielina na superfície do axónio, a sensibilidade a estímulos mecânicos é aumentada e a dor é induzida por estimulação cicatricial, contacto externo ou percussão. Tay et al. demonstraram que as fibras não mielinizadas nos neuromas dolorosos eram 15 vezes superiores às dos nervos normais do grupo de controlo, e que a espessura da bainha de mielina era significativamente mais fina nos neuromas, pelo que as fibras finas embebidas podem ser responsáveis pela dor e pelas anomalias sensoriais nos neuromas durante a compressão cicatricial [23,24]. Gao Shichang et al. demonstraram que o número de camadas de placas de mielina das fibras nervosas mielinizadas nos segmentos distal, proximal e central dos neuromas variava muito consoante a patologia, e que as lesões desmielinizantes eram comuns nos neuromas, sugerindo que a maturidade das fibras nervosas em regeneração era inconsistente e que as fibras nervosas em regeneração, mesmo que tivessem crescido em tubos endoteliais nervosos distais, poderiam ainda sofrer danos secundários devido ao aprisionamento local de tecido cicatricial. Esta pode ser a razão pela qual a função neurológica não pôde ser melhorada ou até agravada após a ressecção do neuroma e a reanastomose. 2.6 Outras teorias da dor associada ao neuroma incluem a teoria do aumento da carga, da sensibilidade à adrenalina e da destruição da função neurofisiológica, bem como a teoria da interação entre fibras. 3.1 Prevenção e intervenção precoces Para evitar o desenvolvimento de neuroma doloroso após a amputação, ao lidar com o coto, corte o nervo com uma faca rápida num local relativamente alto e deixe-o retrair-se para o tecido normal. No intra-operatório, evita-se desnudar, puxar e apertar o nervo, ou colocar o coto do nervo em tecido cicatricial ou área infetada [27]. Marcol et al. [28] sugeriram que cortar o nervo obliquamente poderia prevenir a formação de neuroma. Em 10 ratos, o nervo ciático unilateral foi cortado obliquamente a 30 graus e comparado com o grupo de controlo, tendo-se verificado que quase não houve formação de neuroma no grupo cortado obliquamente. Um estudo[29] concluiu que, do ponto de vista da inibição direta da capacidade regenerativa dos cotos nervosos, o tratamento dos cotos nervosos com bisturi elétrico de alta frequência pode prevenir a formação de neuromas dolorosos. A teoria do espelho proposta por Rosen et al [30] pode ajudar a melhorar os sintomas do neuroma doloroso. A teoria do espelho tem potencial para a reconstrução sensorial e tem sido utilizada para tratar doentes com hipersensibilidade sensorial e incapacidade dolorosa de serem tocados devido à hipersensibilidade nervosa. A teoria do espelho funciona através da aplicação de um espelho no lado saudável para criar a ilusão ótica de tocar no lado afetado sem dor. A repetição deste procedimento atenua a hipersensibilidade nervosa e acaba por produzir uma dessensibilização central. 3.2 Tratamento farmacológico Wang Tao et al. aplicaram a injeção de adriamicina no tronco nervoso combinada com a excisão ou libertação do neuroma para tratar o neuroma doloroso e obtiveram bons resultados. A injeção de adriamicina no tronco do nervo pode desempenhar o papel de ressecção do medicamento ganglionar correspondente, reduzindo assim a transmissão de sinais de dor para o centro e alcançando o objetivo de redução da dor. A adriamicina pode ser capaz de desativar a capacidade regenerativa das fibras nervosas produtoras de dor e pode tornar-se um fármaco comummente utilizado contra os neuromas dolorosos. O aumento nos últimos anos das injecções de anestésicos locais e esteróides no local do neuroma guiadas por ultra-sons levou a avanços no tratamento dos neuromas dolorosos. Fischler et al[32] escolheram o método de localização nervosa guiada por ultra-sons para injecções no perineuroma de ropivacaína a 0,75% (15 ml), 1: 2.000.000 de epinefrina e metilprednisolona (20 mg), o doente teve um bom alívio da dor após 4 injecções e necessitou apenas de uma pequena quantidade de analgesia oral, para satisfação do doente. A injeção local guiada por ultra-sons é um método diagnóstico e terapêutico para neuromas dolorosos [33], sendo considerada uma técnica inovadora para o tratamento de neuromas dolorosos. 3.3 Tratamento cirúrgico Uma vez formado, o neuroma doloroso deve ser tratado cirurgicamente. Existe um consenso básico sobre este assunto [1]. Yin Weitian et al [34] propuseram o método de preservação do nervo e reconstrução da continuidade do nervo a partir da formação do neuroma e da causa da dor do neuroma, e obtiveram uma eficácia relativamente boa. Este método envolve a sutura do coto do nervo a tecidos como nervos, ligações musculares, veias ou músculos esqueléticos. O nervo poupado regenera-se ao longo do tecido suturado para evitar a formação de neuromas e restabelecer a continuidade do nervo. As fibras do tendão ou do músculo esquelético podem ser utilizadas para guiar o nervo ao longo do tendão e dos tecidos musculares de forma sequencial, e o seu tecido membranoso externo impede que os fibroblastos se infiltrem e interfiram com os tecidos circundantes. A microanatomia macroscópica e a observação ao microscópio ótico confirmaram a ausência de formação de neuromas. Dellon et al[35] relataram um caso de reconstrução do polegar sem função sensorial após a reconstrução, e utilizaram um conduto nervoso absorvível para reconstruir a sensação dos nervos radial e palmar do polegar, e a discriminação de dois pontos e a sensação tátil do doente foram restauradas após 30 meses, e não houve formação de neuroma no local reconstruído. Meek et al[36] relataram que um conduto nervoso absorvível foi utilizado para reparar um neuroma doloroso do nervo comum da falange plantar do dedo do pé e o doente não se queixou de dor e desconforto do neuroma após a cirurgia, mas a sensação foi restaurada. O paciente não se queixou de dor e desconforto do tumor, mas a recuperação sensorial foi insatisfatória; concluiu-se que o conduto nervoso não restabeleceu a sensação, mas tratou bem a dor do neuroma. Atherton et al [37] implantaram o músculo braquial proximalmente em sete casos de neuroma isolado do nervo cutâneo lateral do antebraço com bons resultados; concluíram que a implantação do músculo braquial no neuroma do nervo cutâneo lateral do antebraço tem uma distância livre do nervo mais curta do que a implantação no músculo braquiorradial, e que mesmo que o resultado da implantação do nervo proximalmente no músculo braquiorradial seja insatisfatório após a operação, o braquiorradial pode ser implantado novamente com um melhor resultado. Kakinoki et al [38] demonstraram, através de experiências com animais, que se pode formar um neuroma 3 semanas após a ligadura do nervo femoral. Após a ressecção do neuroma, o segmento proximal do nervo foi implantado na veia femoral e verificou-se que os axónios nervosos regenerados cresciam ao longo da veia em 2-6 semanas e o comprimento máximo podia ser de 3 cm; começavam a degenerar na 8ª semana e formavam um coto hemisférico na 12ª semana, sem formação de neuroma; o segmento proximal do nervo não tinha uma acumulação de canais de sódio, pelo que a estimulação do local implantado na veia não despolarizava facilmente o segmento nervoso e os sintomas do neuroma apareciam. et al [39] também apontaram que o implante de veias no segmento proximal do nervo poderia inibir a formação de neuroma através de experiências com animais. Em 23 casos de pacientes com neuroma doloroso, a ressecção do neuroma da extremidade cortada e a implantação da veia adjacente foram realizadas, e 12 casos obtiveram alívio completo e duradouro da dor em 26,5 meses de acompanhamento, enquanto 8 casos ainda tinham dor leve, com uma taxa excelente de 87%. A partir das estatísticas acima, o efeito da implantação da veia cortada é o melhor. Devido à abundância de veias, é possível encontrar uma implantação de veia adequada se a extremidade cortada do nervo não se deslocar mais de 4 cm. Não existe fator neurotrófico no lúmen da veia que promova a formação de neuroma, e o fluxo sanguíneo pode inibir a regeneração axonal, mas é necessário soltar o nervo livre e a fixação sólida paralela do nervo e da veia.Koch et al.[40] realizaram a excisão do neuroma combinada com a implantação da veia proximal em 8 casos de neuromas do membro inferior, e 7 casos obtiveram resultados satisfatórios.Balcin et al.[41] realizaram um ensaio controlado duplamente cego, e 20 doentes com neuroma doloroso no membro inferior foram submetidos a excisão do neuroma combinada com a implantação da veia proximal, o que resultou em resultados satisfatórios em 7 casos. Num ensaio controlado em dupla ocultação de 20 doentes com neuroma doloroso do membro inferior, a ressecção do neuroma foi combinada com implante intramuscular proximal ou implante venoso adjacente, tendo-se chegado a conclusões semelhantes em termos de grau de alívio da dor, recuperação sensorial, mobilidade do membro e recuperação funcional. Krishnan et al[42] utilizaram um retalho fasciocutâneo vascularizado para tratar 7 casos de neuroma doloroso com resultados satisfatórios, 6 casos que necessitavam de analgésicos opióides regulares antes da cirurgia deixaram de os necessitar após a cirurgia e 5 casos retomaram o seu trabalho anterior. Kakinoki et al[43] utilizaram um retalho em ilha vascularizado retrógrado para tratar 9 casos de neuroma doloroso da ponta do dedo e a dor dos doentes foi muito bem aliviada e a recuperação funcional da mão foi relativamente bem melhorada após a cirurgia; concluiu-se que o grau de alívio da dor e a recuperação sensorial da função da mão tinham sido melhorados; acreditava-se que a vascularização do tumor nervoso com a utilização do retalho em ilha vascularizado tinha sido melhorada. Concluíram que o retalho fasciocutâneo vascularizado, embora complexo, é um método cirúrgico que deve ser considerado como uma opção quando os métodos terapêuticos múltiplos são ineficazes. Em conclusão, é razoável utilizar diferentes métodos de tratamento para diferentes partes do neuroma doloroso quando o mecanismo de formação do neuroma doloroso não é completamente claro. Por exemplo, para neuromas múltiplos formados após a reconstrução mamária e neuroma glúteo lateral, a excisão do neuroma deve ser realizada, e a extremidade cortada deve ser implantada em tecido mole e área rica em sangue; para neuroma intercostal, a extremidade cortada pode ser implantada no músculo reto abdominal; para neuroma ilioinguinal e neuroma inguinal, a extremidade cortada não deve ser deixada no músculo da parede abdominal, porque as atividades somáticas podem fazer com que os sintomas de dor se repitam, e deve ser livre do nervo ao nível da fáscia abdominal transversa, e os vasos sanguíneos acompanhantes podem ser queimados e adequadamente esticados e cortados, para que possa ser retraído para o nível da fáscia transversa abdominal. cortado e retraído para o espaço retroperitoneal. Para os cotos dos dedos, a ponte venosa e o enxerto de nervo são preferidos; para os cotos do antebraço, a sutura neuromuscular robusta é mais utilizada; para os neuromas dos membros superiores, o método de sutura do músculo neuroesquelético pode ser considerado. Se as condições clínicas o permitirem, pode considerar-se tratar o coto na altura da cirurgia de emergência ou inicial e utilizar os métodos correspondentes acima referidos para poupar o nervo ou reconstruir a continuidade do nervo para evitar a formação de neuromas [33]. Se os tratamentos acima referidos não forem eficazes, podem ser considerados retalhos fasciocutâneos vascularizados. 4. perspetiva O tratamento do neuroma doloroso é difícil, e a gestão do neuroma doloroso em algumas áreas especiais é ainda mais difícil. Devem ser adoptados diferentes métodos de tratamento para os neuromas em diferentes partes, e a aplicação de fármacos terapêuticos direccionados para a dor neuropática pode alcançar uma eficácia satisfatória. Para a base do neuroma doloroso, uma investigação mais aprofundada sobre os múltiplos subtipos de canais de sódio (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8) e a ativação de p38, ERK1/2, MAP quinase, recetor canabinóide CB2 e outros fármacos relacionados trará perspectivas mais brilhantes para o tratamento da dor do neuroma doloroso.