Critérios de diagnóstico para esclerose múltipla em crianças
O diagnóstico de esclerose múltipla tanto em crianças como em adultos depende da evidência da actividade da doença inflamatória em algumas partes do SNC e da sua distribuição ao longo do tempo. Embora os critérios de diagnóstico anteriores tenham incluído a esclerose múltipla com início após os 10 anos de idade no Departamento de Neurologia, Hospital Huashan, Universidade de Fudan, os Critérios de Diagnóstico McDonald 2010 abordam agora formalmente o diagnóstico da esclerose múltipla em crianças e fornecem observações específicas sobre a utilização da RM em doentes pediátricos com esclerose múltipla.
A capacidade de fazer um diagnóstico definitivo da esclerose múltipla na altura de uma exacerbação é única aos critérios McDonald, que indicam as características clínicas típicas da esclerose múltipla e a presença de duas lesões T2 nos quatro locais mais comuns de envolvimento por RM (periventricular, subcortical, tronco cerebral ou medula espinal) e pelo menos uma lesão clinicamente em repouso que realça a lesão, bem como uma lesão não realçadora.
A sensibilidade e especificidade dos critérios de diagnóstico McDonald 2010 foram avaliadas na população pediátrica, particularmente quando aplicados a varreduras de base. Todos os estudos mostraram um aumento da sensibilidade dos Critérios McDonald 2010 e sugeriram que os Critérios McDonald 2010 poderiam ser utilizados para o diagnóstico precoce da esclerose múltipla.
Num estudo que incluiu 212 pacientes com síndrome desmielinizante adquirida na infância, após mais de 2 anos de avaliação clínica e ressonância magnética prospectiva, verificou-se que os critérios de 2010 aplicados na linha de base tinham uma sensibilidade de 100%, especificidade de 86%, valor preditivo positivo de 59% e valor preditivo negativo de 100% para o diagnóstico subsequente de esclerose múltipla.
Quando crianças que apresentam síndrome desmielinizante adquirida são excluídas e os critérios são aplicados a crianças com mais de 11 anos de idade, o valor preditivo positivo dos critérios aumenta para 76%, o que é consistente com os resultados observados na população adulta do primeiro episódio. 2010 Os critérios de diagnóstico McDonald incluem lesões da medula espinal como uma das quatro lesões dispersas espacialmente. Contudo, as imagens da medula espinal não são rotineiramente realizadas em crianças desmielinizadas, a menos que a apresentação clínica sugira o envolvimento da medula espinal.
No entanto, mesmo quando examinadas, as lesões de alto sinal T2 na medula espinal são geralmente clinicamente quiescentes e apenas 10 (27%) das 36 crianças estudadas tinham uma lesão prolongada. Um estudo de imagem de crianças com episódios de síndrome desmielinizante adquirida mostrou que a imagem da medula espinal aumentou em 10% o poder de diagnóstico dos critérios de diagnóstico de 2010.
Uma comparação de crianças com esclerose múltipla que preenchiam os critérios de diagnóstico McDonald 2010 na linha de base e as que não preenchiam os critérios da RM mostrou taxas de recidiva semelhantes nos primeiros anos de início da doença e nenhuma diferença significativa nas pontuações da Escala de Estado de Deficiência Expandida entre os dois grupos. Isto sugere que os critérios de diagnóstico McDonald 2010 não são selectivos para crianças com esclerose múltipla clinicamente mais grave.
Características clínicas e resultados
A esclerose múltipla progressiva primária é rara em crianças e adolescentes, e se presente requer uma avaliação mais detalhada para excluir diagnósticos alternativos.
Num estudo de apresentação clínica numa população de diferentes idades de início, os pacientes com menos de 11 anos podem ser mais susceptíveis de apresentar características multifocais, mais susceptíveis de envolver o tronco cerebral ou desenvolver défices motores, e mais susceptíveis de ter danos mais agudos do que os pacientes mais velhos. No entanto, a capacidade das crianças mais novas de articularem claramente pequenos défices sensoriais ou de alertar os pais para sintomas de deficiência visual menor é também uma questão a considerar.
Um estudo mostrou que 21 crianças com EM tiveram uma maior frequência de recaídas nos primeiros anos após o início da doença, em comparação com 110 pacientes com EM de início adulto. Uma análise retrospectiva de 88 doentes pediátricos com EM realizada na Alemanha mostrou que o maior número médio de recaídas por ano no primeiro ano após o primeiro ataque foi 2,2. no grupo pediátrico e 1,8 no grupo com 14-16 anos; a taxa anual de recaídas diminuiu significativamente em ambos os grupos até ao quinto ano. Neste estudo alemão, o impacto do tratamento não foi totalmente avaliado, mas mais de 80% das crianças receberam imunomoduladores.
O tempo entre o primeiro início e o início da incapacidade (tal como avaliado pelo escore EDSS) foi mais longo em doentes com EM de início infantil em comparação com doentes adultos com EM, embora a idade biológica de início da incapacidade tenha sido 10 anos mais cedo em doentes com início infantil. No estudo alemão acima mencionado, 88 crianças tinham uma pontuação média de EDSS inferior a 1 aos 2 anos após o início, 1,2 aos 10 anos e 2,5 aos 15 anos.
A EM da infância ocorre durante os anos críticos de formação e maturação activa do cérebro. Os resultados de três estudos que recolheram mais de 300 casos de EM infantil revelaram que 30% dos pacientes tinham disfunção cognitiva, incluindo a função executiva, velocidade de processamento e integração visuomotora, sendo a atenção a função mais frequentemente afectada. Idade mais jovem de início e escores de funcionamento intelectual mais baixos eram preditores de deficiências mais graves na área do funcionamento cognitivo.
Os indicadores de desempenho académico também são afectados em doentes com EM, com um estudo a mostrar que 26% das crianças com EM tiveram pior desempenho em matemática. Os resultados de dois estudos longitudinais mostraram que 28 pacientes mostraram um declínio cognitivo após 1 ano em 7 pacientes e 56 pacientes mostraram um declínio cognitivo após 2 anos em 42 pacientes. A correlação entre a função cognitiva e as características da ressonância magnética será discutida mais tarde. A reabilitação cognitiva é também uma área de discussão activa, mas não foram relatadas intervenções eficazes para aumentar a reserva cognitiva e melhorar a função cognitiva.
Ressonância magnética em crianças com esclerose múltipla
Análise por ressonância magnética da actividade da doença
Foi levantada a hipótese de que os doentes com EM na infância têm uma carga de lesões menor na altura do seu primeiro ataque do que os doentes com EM em adultos devido à idade mais jovem de muitos doentes pediátricos com EM e às limitações auto-impostas relacionadas com a idade no crescimento natural das lesões subclínicas da RM ao longo do tempo.
No entanto, a análise dos volumes das lesões T2 em doentes com início de infância versus os doentes com início de vida adulta (que foram comparados pela duração da doença e tiveram imagens precoces) revelou que os volumes das lesões T2 eram semelhantes em ambos os grupos. As lesões T1 eram maiores nos doentes adultos, mas a imagem T1 das lesões do subecrã era maior nos doentes pediátricos. Os resultados destes estudos de ressonância magnética são consistentes com a maior incidência relatada de sintomas do tronco cerebral em pacientes com EM de início de infância.
São necessários mais estudos combinados para avaliar melhor a carga de lesão, bem como a avaliação da lesão em estudos de coorte mais amplos. Foram propostos métodos padronizados de pontuação de RMN para a avaliação de crianças com EM na prática clínica. Uma análise dos dados de imagem da Rede de Esclerose Múltipla da Infância dos EUA volta a sublinhar a importância de protocolos de ressonância magnética normalizados.
Análise por ressonância magnética da integridade cerebral focal e integral
Estudos que utilizam sequências não convencionais de ressonância magnética, tais como imagens de difusão tensora (DTI) ou de transferência de ressonância magnética (MTI), proporcionaram novos conhecimentos e compreensão da integridade estrutural do tecido cerebral. Num estudo de coorte de doentes pediátricos com EM submetidos a DTI, foi encontrada uma fracção reduzida da anisotropia (FA) na matéria branca do cérebro, que parece normal externamente em doentes com EM, em comparação com crianças saudáveis de idade equiparada, dentro dos lóbulos bem como no corpus callosum. Foram observadas diferenças consistentes de FA em ambos os grupos, mas as diferenças de difusividade não foram consistentes em ambos os grupos.
A diminuição da FA mostrou-se associada a um fraco desempenho em matemática e velocidade de processamento deficiente num estudo que incluiu 34 jovens doentes com EM. Os resultados de duas análises baseadas em feixes de fibras mostraram uma diminuição da FA em 14 crianças com EM e em 10 crianças com EM com uma visão externa da matéria branca normal, respectivamente. Globalmente, os resultados destes estudos sugerem que existe uma ruptura da estrutura da mielina na EM inicial, mas são necessárias séries maiores de avaliações, bem como análises do feixe de fibras para avaliar melhor as alterações na mielina ao longo do tempo na EM.
A imagem da taxa de transferência de magnetização (MTR) pode ser utilizada como um método para avaliar a integridade da mielina. A imagem MTR baseia-se principalmente na capacidade de ligação dos iões de hidrogénio a macromoléculas que, quando activadas por impulsos de MR, transmitem a excitabilidade de forma diferente dos iões de hidrogénio livres. A MTR é reduzida nas lesões desmielinizadas em comparação com a matéria branca normal, mas aumenta quando as bainhas de mielina são remielinizadas.
Um estudo que incluiu 11 adolescentes e 11 adultos com EM mostrou uma MTR anormal no tecido cerebral que parecia normal na aparência em doentes com EM, em comparação com 22 controlos saudáveis. São necessários estudos de coorte a mais longo prazo e de maior dimensão para compreender melhor a aplicação da análise de RTM em doentes com EM pediátrica.
Foi investigado o efeito da EM no volume cerebral, particularmente em pacientes pediátricos, no desenvolvimento cerebral maduro previsto para a idade. Numa análise transversal que incluiu 38 crianças com EM com uma idade média de 15,2 anos, foi demonstrado que o volume total do cérebro em doentes com EM diminuiu 1 SD em relação ao valor correspondente esperado para a idade.
O volume talâmico, mesmo quando corrigido para o volume total do cérebro, era mais susceptível de estar envolvido em doentes com EM pediátrica, sugerindo uma susceptibilidade do tálamo na EM precoce. Em doentes com EM com início de infância, a diminuição dos volumes talâmicos e corpus callosum pode distinguir os que têm uma deficiência cognitiva dos que têm a função cognitiva intacta.
Ressonância magnética funcional
O potencial da RM funcional para fornecer informação sobre a actividade da rede neural, quer se trate de imagens em estado de repouso ou de ligações neuronais específicas, é uma área de interesse crescente na investigação da EM. Um estudo de 17 pacientes pediátricos com EM que aplicavam RM funcional mostrou coeficientes de conectividade normais em crianças com EM em comparação com pacientes adultos com maior conectividade sob tarefas específicas. Quando analisados para tarefas sensorimotoras específicas, os pacientes com EM com início de infância mostraram reserva funcional preservada. Os autores fazem a hipótese de que a conectividade preservada pode ser responsável pelos níveis mais baixos de incapacidade precoce em doentes com EM de início de infância.
Os estudos funcionais de RM em crianças com EM podem ter limitações, incluindo alterações normais nas redes neurais com idade crescente em crianças em desenvolvimento, diferenças individuais na capacidade das redes neurais em diferentes pacientes, e alterações relacionadas com a EM que podem levar a aumentos compensatórios na conectividade no cérebro seguidos de diminuições na conectividade à medida que a doença progride. É necessária mais investigação para identificar estes diferentes tipos de abordagem e para aumentar o tamanho da amostra.
Conhecimento fisiopatológico
Factores de risco genéticos e ambientais
Tanto para doentes pediátricos como adultos com EM, o factor de risco genético mais forte é uma mutação de haploinsuficiência específica de alelo HLA-DR localizada no complexo de histocompatibilidade principal (MHC), enquanto o factor de risco genético menos potente é um único polimorfismo nucleotídico num subconjunto de genes para a maioria das funções relacionadas com a imunidade. Num estudo de avaliação da frequência do alelo HLA-DRB15, que incluiu 64 doentes pediátricos com EM, 206 crianças com síndrome de desmielinização adquirida monofásica e 196 controlos, os resultados mostraram que as crianças com pelo menos um alelo DRB1*15 tinham mais probabilidades de ser diagnosticadas com EM. Uma correlação entre esclerose múltipla infantil, infecção viral e HLA-DR15*01 foi também relatada num estudo de coorte americano.
Num estudo que incluiu 188 casos de síndrome desmielinizante adquirida na infância (53 dos quais foram diagnosticados com esclerose múltipla) em comparação com 466 esclerose múltipla na fase adulta e 2046 controlos de adultos, 57 polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) foram identificados por análise de associação de todo o genoma (GWAS).
A frequência destes SNPs era mais susceptível de ser detectada em crianças diagnosticadas com EM do que em crianças com síndrome desmielinizante adquirida monofásica, semelhante à EM de início adulto. Embora os resultados do grande estudo GWAS realizado em doentes adultos com EM não serão replicados em doentes pediátricos, as regiões genéticas candidatas envolvidas no estudo em adultos podem ser avaliadas em crianças.
Vários estudos de coorte mostraram que a deficiência de vitamina D é um factor de risco para a EM em crianças e mostraram uma correlação entre as concentrações de vitamina D e as taxas de recidivas. O risco aumentado de esclerose múltipla está também associado à adolescência, e esta associação pode ser confundida pela associação da obesidade com baixos níveis séricos de vitamina D. No entanto, num estudo multinacional com adultos que incluiu 1830 pacientes e controlos de 2015, níveis baixos de vitamina D foram associados a um risco acrescido de esclerose múltipla em pacientes com histórico de obesidade na adolescência.
Embora não haja provas claras de que infecções específicas sejam a causa da EM, a exposição a infecções virais e parasitárias específicas está associada a um risco aumentado e diminuído de desenvolvimento de EM. 85-88% dos doentes com EM com início de infância tinham provas serológicas de infecção por EBV à distância em comparação com 44-77% dos controlos saudáveis na mesma região. Os resultados de um estudo mostraram que os títulos de soro anti-EBNA1 eram mais elevados em doentes com EM com início de infância em comparação com os controlos saudáveis expostos ao EBV.
Num estudo de 1 ano de controlo imunitário em indivíduos potencialmente infectados com EBV, verificou-se que a incidência de esfregaços orais mensais para ADN EBV era de 66% em crianças portadoras de EBV com EM, em comparação com 20% nos controlos de acordo com a idade na mesma região. Havia uma correlação negativa entre a exposição ao citomegalovírus e o risco de desenvolvimento de EM na infância e na idade adulta. Embora a exposição ao vírus do herpes zoster (HSV) por si só não afectasse o risco de EM, havia um risco aumentado de EM em doentes com exposição ao HSV e um ou mais alelos HLA-DRB15.
Um estudo de acompanhamento prospectivo incluindo crianças com síndrome desmielinizante adquirida esporádica analisou factores genéticos, exposição viral e a coexistência de vitamina D. Os resultados mostraram que os três alelos HLA-DRB15, infecção por EBV distante e baixos níveis séricos de vitamina D foram associados a um diagnóstico final de EM em 16 pacientes (28 pacientes no total).
Os restantes 12 pacientes acabaram com um curso monofásico, apesar de terem os três factores de risco. Das 20 crianças sem qualquer dos factores de risco, apenas uma acabou por ser diagnosticada com EM, o que sugere que nenhum dos três factores de risco teve um efeito protector quando não estavam presentes.
Análise do fluido cerebroespinhal
Num estudo que incluiu 107 pacientes com EM que começaram na infância, 40 crianças com uma contagem elevada de leucócitos de líquido cefalorraquidiano que começaram com menos de 11 anos de idade tinham uma contagem de líquido cefalorraquidiano mais elevada em comparação com 67 pacientes que começaram na adolescência (11-18 anos). Os neutrófilos também estavam mais presentes no líquido cefalorraquidiano das crianças mais novas (<11 anos) do que aqueles com 11-18 anos de idade.
A síntese de imunoglobulina (OCB) no espaço subaracnoideo, estritamente limitada ao LCR (mas não ao soro), é um marcador de esclerose múltipla. No mesmo estudo, a OCB do LCR foi detectável em 49 (63%) crianças com EM de 11-18 anos e em 21 (43%) doentes de idade inferior.
Num estudo que incluiu pacientes pediátricos com síndrome desmielinizante adquirida, o OCB foi detectável em 44 de 170 pacientes, uma proporção que aumentou 60% quando os pacientes foram subsequentemente diagnosticados com EM. Num estudo alemão que inclui 88 crianças com EM, o OCB foi detectável em 28 de 47 pacientes <11 anos de idade e em 30 de 41 pacientes >11 anos de idade. a análise repetida do LCR em episódios subsequentes mostrou que o OCB estava presente em 43 de 47 pacientes mais novos e em 35 de 41 pacientes mais velhos. OCB foi visto em 35 de 41 pacientes mais velhos.
O estudo também analisou a IgM do líquido cefalorraquidiano e mostrou que 44 dos 70 pacientes pediátricos tinham síntese de IgM intratecal. a presença de IgM do LCR estava associada a taxas de recidiva crescentes, particularmente nos primeiros dois anos de doença e em pacientes do sexo feminino. Estas descobertas não foram replicadas no próximo estudo de coorte e não são consistentes com os resultados relativos ao CSF IgM em adultos.
Uma análise proteómica do líquido cefalorraquidiano de 19 crianças com síndrome desmielinizante adquirida mostrou que nove pacientes foram eventualmente diagnosticados com esclerose múltipla durante um período médio de seguimento de 4,88 anos. Em contraste com as crianças com síndrome desmielinizante adquirida monofásica persistente, não foram detectados quaisquer antigénios densos de mielina (que são frequentemente considerados potenciais alvos de doença para a EM) no líquido cefalorraquidiano de crianças que eventualmente desenvolveram EM.
De todas as proteínas do líquido cefalorraquidiano, a concentração de proteínas que se sabe estarem localizadas na região da junção glial axonal foi 41 vezes mais elevada em doentes com EM do que em doentes com síndrome desmielinizante adquirida monofásica. Uma série de proteínas do aparelho glial axonal, tais como OMGP, gliadina, ADAM22, TENASCIN-R e CASPR4, distinguem os pacientes com doença monofásica daqueles que desenvolvem EM. Seria interessante replicar estas descobertas e investigar a sua correlação com anticorpos anti-axonais da gliadina sérica como a contactina-2, a neurotubulin-155 e a neurotubulin-186.
A análise serológica de 65 crianças com síndrome de desmielinização adquirida não revelou anticorpos contra a proteína de contacto 2 ou a proteína associada à proteína de contacto 2 (CASPR2). Numa análise de 25 pacientes com EM com início de infância e 67 controlos pediátricos e adultos, não foram encontradas diferenças nas concentrações de proteínas não-mielinas, tais como tau, tau fosforilado ou S-100B, que podem ser aumentadas na presença de danos no SNC.
A análise do líquido cefalorraquidiano de nove doentes pediátricos com EM durante um episódio agudo mostrou um aumento nas concentrações de proteína tau do LCR, sugerindo ou um aumento transitório da lesão aguda ou uma lesão mais grave do SNC em doentes com doença activa.
Anticorpos séricos
Os anticorpos séricos dirigidos contra as proteínas de mielina podem ser detectados em 25-50% dos doentes pediátricos com desmielinização aguda do SNC. Num estudo em que se registaram crianças com esclerose múltipla (25 das quais tinham amostras de soro e de líquido cefalorraquidiano) e 106 controlos de idade, foram detectados anticorpos directamente contra proteínas maduras e imaturas da matriz da mielina (MBP) em 22 de 91 crianças com esclerose múltipla (24%), semelhante à proporção de controlos (20%).
No mesmo estudo, alguns doentes que apresentaram anticorpos MBP séricos positivos também apresentaram anticorpos anti-MBP no líquido cefalorraquidiano. A alta afinidade dos anticorpos séricos anti-MBP detectados nestes doentes pediátricos baseou-se na fase solúvel, bem como na análise de ressonância plasmónica.
Vários estudos exploraram anticorpos contra a resposta MOG, uma proteína de mielina expressa na camada mais externa da bainha de mielina, que pode actuar como um alvo para os antigénios. Os métodos de detecção de anticorpos mielina variam de estudo para estudo, mesmo para análises baseadas em células. Ao utilizar uma análise baseada em células, o MOG pode ser apresentado na sua forma conformacional mais natural, com títulos elevados de respostas de anticorpos IgG detectáveis em 9 de 19 doentes com encefalomielite aguda disseminada, em comparação com 9 de 25 doentes com síndromes clinicamente isoladas e sem doentes em controlos saudáveis ou outros controlos de doenças neurológicas.
Além disso, utilizando um ensaio baseado em células diferentes, Rostasy e colegas detectaram anticorpos anti-MOG em duas crianças com neurite óptica monofásica (10 no total, todas com RM do cérebro normal), 12 crianças com neurite óptica recorrente (15 no total, com sintomas do nervo óptico recorrente apenas e RM não satisfazendo os critérios diagnósticos para EM) e três crianças com EM com neurite óptica como o primeiro sintoma (12 no total). Foram detectados anticorpos anti-MOG.
Num segundo estudo dos mesmos autores, foram descritos oito pacientes com neuromielite óptica de espectro óptico, dos quais três eram positivos para MOG, dois para aquaporina-4 e três negativos tanto para MOG como para aquaporina-4. A análise celular de anticorpos anti-MOG em 126 doentes com síndrome desmielinizante adquirida na infância revelou a presença de anticorpos anti-MOG em 31 doentes.
As análises serológicas em série revelaram anticorpos anti-MOG persistentes em 6 das 8 crianças com síndrome desmielinizante adquirida subsequentemente confirmada como EM, mas não nas 16 crianças com encefalomielite aguda disseminada, que tinham anticorpos MOG detectáveis apenas durante a fase aguda da doença. Assim, os anticorpos anti-MOG podem ser capazes de distinguir as crianças com desmielinização do SNC das que sofrem de encefalite.
A componente densa de mielina pode não ser o único alvo da resposta imunitária em doentes desmielinizantes do SNC. Utilizando um ensaio baseado em ELISA, foram detectados anticorpos directamente contra o canal rectificador de potássio KIR4.1 em 27 de 47 doentes (57%) com síndrome desmielinizante adquirida, mas não em todos os 62 controlos (44 com outras doenças e 18 crianças saudáveis).
O padrão de coloração das secções de histologia do cérebro humano em crianças KIR4.1 positivas foi semelhante ao de pacientes adultos com esclerose múltipla positiva de KIR4.1. Os anticorpos séricos MOG não foram detectados em crianças KIR4.1 positivas, sugerindo que esta é uma característica serológica única. Contudo, um estudo recente mostrou que não foram detectados anticorpos KIR4.1 no soro e líquido cefalorraquidiano de doentes adultos com esclerose múltipla, nem foi detectada uma deficiência de expressão de KIR4.1 a partir de células da glial em lesões de esclerose múltipla.
Respostas celulares
Vários estudos exploraram o perfil celular T e as respostas funcionais em doentes pediátricos de esclerose múltipla. Num estudo centrado em subconjuntos de células T reguladoras, a proporção de células T primárias e reguladoras no sangue circulante e no transplante tímico recente foi comparada em 30 doentes pediátricos com EM, 67 crianças de controlo de idade e 26 adultos.
Os resultados constataram que o perfil das células T de crianças com esclerose múltipla era significativamente diferente do das crianças da mesma faixa etária, com uma proporção relativamente elevada de células T primárias em comparação com as células T reguladoras e uma relativa ausência de transplante tímico recente; contudo, estas características eram semelhantes às observadas nos adultos, sugerindo que as crianças com esclerose múltipla têm tendência a ter uma maturação mais precoce do funcionamento do sistema imunitário. Além disso, os doentes pediátricos com EM reduziram a supressão regulamentar das células T em comparação com os controlos de acordo com a idade, sugerindo um défice de controlo imunitário.
Num estudo centrado nas respostas imunitárias das células effector, as respostas das células T à mielina foram avaliadas em 10 doentes com EM pediátrica não tratada, 10 doentes com EM em adultos e 20 controlos de idade combinados. Os resultados do estudo mostraram que embora a resposta das células T à mielina tenha sido observada nos três grupos, foi mais pronunciada nos doentes com EM pediátrica. As crianças com EM tinham maior expressão de interleucina 17 em células T em comparação com aquelas com iluminação múltipla, sugerindo um papel para a resposta da memória central Th17 na EM infantil.
Tratamento
O tratamento da EM em crianças e adolescentes requer a intervenção de uma equipa multidisciplinar. A medicina interna, a psicologia, a avaliação cognitiva e o tratamento psiquiátrico são necessários, bem como o apoio social para poder participar no tratamento, e é importante educar o sistema escolar sobre as doenças relacionadas com a EM.
A segurança global e a tolerabilidade da terapia imunomoduladora de primeira linha em pacientes pediátricos é actualmente boa. O efeito adverso mais comum da terapia beta com interferão é um aumento temporário das transaminases hepáticas, embora haja menos efeitos secundários se o tratamento for iniciado com uma dose inicial de ¼ da dose completa e titulado gradualmente. As reduções de dose podem aliviar as elevações de transaminase e tais pacientes podem tolerar aumentos até à dose total após um período de tempo.
Num estudo que incluiu mais de 300 doentes pediátricos, o perfil de segurança do tratamento com interferão beta-1a foi semelhante ao do tratamento em adultos, mesmo em crianças com menos de 12 anos de idade. Não foram relatadas reacções adversas importantes em doentes tratados com acetato de glatiramer, embora tenha sido relatada hepatotoxicidade num doente.
O Grupo Internacional de Estudo da Esclerose Múltipla Pediátrica (IPMSSG) e um grupo de consenso europeu reviram os princípios para iniciar o tratamento de primeira linha em crianças e adolescentes. A declaração de consenso advoga a oferta de tratamento a todos os pacientes diagnosticados com esclerose múltipla, uma vez que não existe uma forma fiável de ter a certeza de que os pacientes não irão recair.
Há uma série de medicamentos aprovados para o tratamento da EM adulta (nem todos os medicamentos são aprovados em todos os países), incluindo tratamentos orais e injectáveis. No entanto, até à data não foi estudado nenhum em crianças com EM, embora se possam esperar mais estudos no futuro. Algumas revisões recentes e o IPMSSG também discutiram algumas considerações importantes relativas ao uso destes medicamentos em doentes com EM pediátrica.
Três considerações apoiam o uso de novos tratamentos: aproximadamente 30% dos doentes pediátricos com EM não toleram terapia injectável de primeira linha; os doentes pediátricos com EM preferem geralmente a terapia com medicamentos orais à terapia injectável; e os mecanismos de acção mais recentes podem ter melhor eficácia em doentes que não respondem adequadamente à terapia com interferão beta ou acetato de glatiramer. Não existe uma definição padronizada de má resposta do paciente à terapia de primeira linha.
O IPMSSG propôs directrizes para avaliar a eficácia da terapia de primeira linha, que declaram que os pacientes precisam de receber um mínimo de 6 meses de tratamento em dose completa pela primeira vez. No final do primeiro ciclo de tratamento, três factores determinam uma má resposta: aumento ou não redução da taxa de recidivas entre 12 meses de seguimento do tratamento em comparação com o pré-tratamento; novo T2 ou aumento das lesões por RM; ou 2 ou mais recidivas clínicas no prazo de 12 meses.
A decisão de iniciar uma terapia de segunda linha requer uma avaliação detalhada do risco-benefício do tratamento. Actualmente, o agente de tratamento mais promissor é o natalizumab, devido à sua clara eficácia na redução das taxas de recidiva e na redução significativa das lesões activas por ressonância magnética, embora não tenha sido estudado em doentes com EM pediátrica.
O risco mais significativo de tratamento de natalizumab é a infecção activa do cérebro pelo vírus JC, levando ao desenvolvimento de uma leucoencefalopatia multifocal progressiva. O risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva é quase insignificante em doentes que nunca foram expostos ao vírus JC e que não tiveram o vírus JC incluído no seu tratamento com natalizumab. Como se pensa geralmente que a infecção inicial pelo vírus JC ocorre no final da adolescência ou no início da idade adulta, uma proporção de doentes pediátricos com EM pode estar em baixo risco de exposição.
A detecção de anticorpos contra o vírus JC num laboratório de alta qualidade é importante para a estimativa do risco em doentes submetidos a tratamento e para a monitorização contínua. O risco de desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva em doentes expostos ao vírus JC pode ser estimado pela duração do tratamento com natalizumab, sendo o risco mais elevado nos doentes tratados com outros agentes imunossupressores (por exemplo, ciclofosfamida, mitoxantrona, azatioprina) antes do tratamento com natalizumab. O tratamento com ciclofosfamida e mitoxantrona não é normalmente utilizado em doentes pediátricos com esclerose múltipla em países onde o natalizumab está disponível devido aos efeitos tóxicos agudos e ao risco de cancro a longo prazo.
Conclusão e perspectivas
Até à data, os dados sobre as características clínicas e prognóstico de crianças com síndrome desmielinizante adquirida foram derivados de estudos em áreas com uma elevada prevalência de esclerose múltipla, e será interessante ver se as características clínicas e prognóstico de pacientes com síndrome desmielinizante adquirida diferem noutros países com uma baixa prevalência de esclerose múltipla, tais como África e países em redor do equador.
A utilização de práticas padronizadas de ressonância magnética e métodos de pontuação para imagens clínicas e de qualidade de estudo são essenciais para estudos colaborativos multicêntricos. A utilização de técnicas de imagem avançadas proporciona uma janela para os efeitos da esclerose múltipla nos danos locais dos tecidos, danos no desenvolvimento cerebral previstos pela idade, e a sua relevância para a cognição. Finalmente, os estudos funcionais de ressonância magnética fornecem uma visão e compreensão adicionais da activação e disfunção compensatórias da rede neural, e podem servir como uma nova abordagem para compreender o desenvolvimento de estruturas imaturas da rede neural no início da esclerose múltipla.
A investigação dos últimos anos tem apoiado a ideia de que a esclerose múltipla com início infantil partilha perfis de factores de risco comuns com esclerose múltipla com início adulto. Os perfis de anticorpos séricos e cerebrospinal sugerem a necessidade de se concentrar na resposta imunológica à MOG, que é mais pronunciada em crianças pequenas, pode ser transitória em doentes com encefalomielite aguda disseminada e é particularmente prevalecente em crianças com neurite óptica recorrente.
Estudos de subconjuntos de células imunitárias mostraram uma redução relativa das células imunitárias primárias, uma diminuição do número de enxertos recentes de timo e uma perturbação no conjunto de células imunitárias reguladoras, e as observações levantam a possibilidade interessante de um subconjunto específico de células imunitárias de doentes com EM com início de infância sofrer um envelhecimento prematuro.
Dados de alta qualidade sobre a eficácia e segurança dos tratamentos irão melhorar o tratamento de doentes pediátricos com EM e precisamos de assegurar que estes tratamentos sejam aplicados a doentes pediátricos de forma semelhante aos doentes adultos antes de iniciar o tratamento. As autoridades norte-americanas e europeias exigem que todos os tratamentos que tenham sido aprovados no campo do tratamento da esclerose múltipla de adultos sejam propostos para a investigação pediátrica da esclerose múltipla. Os estudos clínicos em EM pediátrica requerem o recrutamento multicêntrico e multinacional de doentes para alcançar o número suficiente de doentes necessários para análise, e este foi um dos principais desafios identificados numa conferência internacional sobre o assunto.
Os estudos-chave da fase clínica 3 requerem geralmente uma série de parâmetros clínicos para avaliar a eficácia, tais como taxas de recidiva, escores EDSS, ou a proporção de pacientes com progressão comprovada até à incapacidade. Em doentes pediátricos com EM, embora as taxas de recidiva no início da doença possam exceder as dos doentes adultos, o número de doentes necessários para demonstrar a eficácia do tratamento é muito elevado quando a recidiva é avaliada como um desfecho primário. Novas lesões são detectadas pela RM com muito mais frequência do que as recidivas clinicamente identificadas em doentes adultos com EM e, por conseguinte, as lesões T2 novas ou alargadas podem ser um indicador-chave do prognóstico nos estudos clínicos da fase 2 da EM.
Uma análise do desenvolvimento da lesão em pacientes com esclerose múltipla foi seguida após o primeiro ataque, que orçamentou o número de pacientes necessários para mostrar diferenças na eficácia do tratamento em estudos clínicos de esclerose múltipla infantil. Medidas secundárias de RM, tais como o volume cerebral, também podem ser usadas, embora as alterações no volume cerebral que podem ser detectadas em estudos clínicos curtos sejam limitadas e tenham de ter em conta potenciais factores de confusão devido ao tratamento de recaídas agudas e aumentos transitórios no volume cerebral associados ao tratamento de corticosteróides.
A esclerose múltipla infantil é uma doença relativamente pouco comum, que limita severamente a possibilidade de recrutar pacientes em número suficiente para estudos clínicos multi-drogativos significativos, ou mesmo estudos combinados multi-nacionais. A necessidade de uma orientação de boa gestão para estudos clínicos em esclerose múltipla pediátrica e adolescente é uma área de grande preocupação para o IPMSSG e os seus membros.
A maior consciência da esclerose múltipla infantil é a nossa melhor compreensão das características clínicas, especialmente naquelas crianças que são particularmente jovens. As análises genéticas, séricas, cerebrospinais e baseadas em células apoiam principalmente a ideia de que os doentes com EM de início infantil partilham uma base biológica comum com aqueles com EM de início adulto; e quando estudados em crianças com o seu primeiro episódio, podem fornecer uma compreensão única das características biológicas da doença.
Testes de défice cognitivo em crianças com EM e Ressonância Magnética evidenciam que tanto o cérebro inteiro como os danos focais do volume cerebral esperados pela idade sugerem que as características neurodegenerativas da EM não são uma complicação tardia da doença a longo prazo e que esta degeneração não é mitigada pela idade, enfatizando a necessidade de desenvolver estratégias de tratamento neuroprotector para todos os doentes com EM.
Embora as provas actuais sugiram que a esclerose múltipla é uma doença que pode ocorrer em todas as idades, a idade desempenha um papel importante no impacto da doença. Tal como uma criança não é o mesmo que um jovem adolescente, também um adolescente não é o mesmo que um jovem adulto. De uma perspectiva biológica, a formação principal de mielina continua até à idade adulta e pode afectar a formação de lesões focais, bem como a capacidade de reparar a mielina.
A maturação das redes neurais ao longo da infância e adolescência influencia largamente a expressão de sinapses excitatórias e inibitórias focais, e portanto as ligações intracerebrais e a formação de redes compensatórias em crianças com esclerose múltipla são diferentes das dos adultos com esclerose múltipla cujo SNC amadureceu. Estudos e análises funcionais de ressonância magnética que abordam directamente a integridade da mielina são uma área excitante de investigação em curso.
Finalmente, como os tratamentos de esclerose múltipla continuam a proliferar, os clínicos devem assegurar-se de que têm uma melhor compreensão dos mecanismos de acção, efeitos imunitários, medidas de monitorização, infecção e outros riscos, princípios de selecção de tratamentos, e modificação ou doseamento do tratamento para cada tratamento. A maioria dos programas de formação pediátrica não oferece actualmente essa educação e é necessária uma educação médica mais aprofundada para os médicos, a fim de estabelecer ligações com outros especialistas familiarizados com a terapia imunossupressora.