A sabedoria convencional é que os tumores cerebrais primários não provocam metástases para locais distantes. No entanto, de facto, desde 1928 que há relatos contínuos de metástases à distância de tumores cerebrais primários, a grande maioria dos quais são gliomas. Nos últimos anos, as metástases dos gliomas têm atraído a atenção de alguns académicos. Este artigo analisa os relatórios e a situação da investigação sobre as metástases à distância dos gliomas nos últimos anos. I. Características das metástases à distância de gliomas cerebrais Em 1926, Bailey e Cushing referiram que os tumores cerebrais primários não provocam metástases à distância fora do neuroeixo. Contudo, em 1928, Davis relatou pela primeira vez um caso de glioblastoma multiforme que metastizava para os pulmões e para os tecidos moles após uma craniotomia. Desde então, foram relatadas metástases à distância de gliomas, mas todas ocorreram após cirurgia. Em 1959, Rubinstein relatou pela primeira vez um caso de meduloblastoma com metástases à distância sem cirurgia prévia e, em 1967, Rubinstein relatou um caso de astrocitoma com metástases à distância sem cirurgia prévia. Em 1981, tinham sido relatados 12 casos de metástases à distância de oligodendrogliomas e, em 1995, Rawat analisou 79 casos de metástases extracranianas de meningiomas benignos. Em 1995, Huang analisou 247 casos de glioblastoma multiforme com metástases extracranianas. Tem sido referido que as metástases à distância mais frequentes entre os tumores do SNC são: glioblastoma multiforme, meningioma e meduloblastoma, por esta ordem. Os dados mostram que, com o avanço dos métodos e técnicas terapêuticas, a melhoria da eficácia e o prolongamento da sobrevida dos doentes, os relatos de metástases à distância de tumores cerebrais primários, a grande maioria dos quais são gliomas, têm vindo a aumentar gradualmente [1-9]. Em 1955, Weiss propôs os critérios de diagnóstico para metástases de tumores cerebrais primários fora do sistema nervoso central, incluindo: ① as características histológicas dos focos metastáticos eram consistentes com um tumor do sistema nervoso central; ② os primeiros sintomas foram causados por um tumor do sistema nervoso central; ③ a biópsia excluiu tumores primários noutros locais; e ④ as características morfológicas dos focos primários e dos focos metastáticos tinham de ser completamente compatíveis. No entanto, em 1974, Dolman relatou um caso de glioblastoma com metástases nos gânglios linfáticos como primeira manifestação clínica. Desde então, ② nos critérios de diagnóstico de Weiss foi rejeitado e ①, ③ e ④ como critérios de diagnóstico de metástases de tumores cerebrais primários para a área extranodal neuraxial foram amplamente aceites. A incidência de metástases à distância de gliomas varia entre 0,4% e 2,3%. O intervalo entre a deteção inicial de gliomas e o desenvolvimento de metástases à distância tem variado entre um máximo de 17 anos e um mínimo de alguns dias, com uma média de 22,1 meses [1,2]. A maioria das metástases de glioma ocorre após craniotomia ou derivação do líquido cefalorraquidiano. A literatura mostra que 96% das metástases à distância extracranianas estão relacionadas com a cirurgia, e as metástases à distância que ocorrem sem cirurgia prévia representam apenas 8,5%-11% de todos os casos de metástases à distância de tumores cerebrais primários, 4%-6% em crianças e cerca de 11% em adultos [1,2,6,7]. tumores de células germinativas (33,3% dos casos, sendo que os tumores de células germinativas isolados representam 22,7%), glioblastomas (10,6%), tumores do saco vitelino (7,6%) e astrocitomas do tipo células pilosas (6,1%). O meduloblastoma, por outro lado, foi mais frequentemente observado como uma metástase não relacionada com a cirurgia de derivação (69,4%). Metástases extracranianas ocorrem em 0%-4,3% dos glioblastomas tratados com radioterapia intersticial [11].Dawson afirma que quanto mais cirurgias um paciente com glioma for submetido, maior a probabilidade de metástases distantes. Alguns estudiosos acreditam que a craniotomia destrói o sistema protetor natural do cérebro, facilitando a entrada das células tumorais nas meninges e no sistema venoso vertebral e, subsequentemente, na cavidade abdominal e no sistema venoso portal e no sistema linfático que o acompanha. Foi sugerido que tanto a cirurgia como a radioterapia podem promover a metástase do glioma. Há controvérsia sobre se a cirurgia de derivação do líquido cefalorraquidiano aumenta a probabilidade de metástases de glioma. Embora tenham sido relatados vários casos de metástases de gliomas para órgãos abdominais após cirurgia de derivação ventrículo-peritoneal, também foram relatados casos de doentes com meduloblastoma submetidos a cirurgia de derivação ventrículo-peritoneal pré-operatória que desenvolveram metástases para outros locais sem envolvimento peritoneal no período pós-operatório. A cirurgia de derivação, a realização de múltiplas craniotomias e a longa sobrevida têm sido citadas como factores predisponentes para o desenvolvimento de metástases à distância extracranianas de gliomas. A via de metástase extracraniana à distância dos gliomas para o trato cerebrospinal é atualmente desconhecida. Embora a incidência de disseminação do líquido cefalorraquidiano (LCR) de tumores cerebrais primários seja de apenas 5-9%, o LCR continua a ser considerado a principal via de metástases para os gliomas, especialmente para os meduloblastomas e os oligodendrocitomas. No entanto, alguns académicos acreditam que a metástase hematogénica é a principal via para o meduloblastoma. Há muitas alegações sobre as razões para a baixa incidência de metástases extracranianas de gliomas, tais como a falta de sistema linfático dentro do crânio; as barreiras sangue-cérebro e sangue-líquido cefalorraquidiano; as veias intracranianas ou os seios venosos que são propensos a colapso ou oclusão devido à alta pressão intracraniana ou à compressão do tumor; o facto de as células neurogliais só serem adequadas para a sobrevivência intracraniana; as necessidades metabólicas especiais das células tumorais; o facto de os doentes com gliomas terem um período de sobrevivência curto e já terem morrido antes de ocorrerem metástases; e o facto de o ambiente intracraniano ser estável e relativamente poucas hipóteses de ser sujeito a compressão e trauma. Dentre eles, a curta sobrevida é considerada pela maioria dos estudiosos como uma das principais razões para a raridade da metástase a distância do glioma. De facto, com o avanço do tratamento do glioma e o prolongamento da sobrevivência dos doentes, os relatos de metástases à distância de gliomas estão, de facto, a aumentar. Além disso, o papel da barreira hemato-encefálica tem sido realçado por alguns académicos. Além disso, é interessante notar que Wiendl relatou o primeiro caso de meningioma ventricular “ectópico” com origem no fígado em 2003 [10], sugerindo: os gliomas podem ocorrer isoladamente noutros órgãos extracranianos? Os gliomas são exclusivos do sistema nervoso central? Metástases subclínicas de gliomas Com base no pressuposto de que os tumores cerebrais primários não metastizam para áreas extracranianas e na escassez de dadores de órgãos para transplante, os doentes com tumores cerebrais primários foram incluídos no âmbito dos dadores de órgãos para transplante no passado. No entanto, nos últimos anos, tem havido relatos de receptores de transplantes que apresentam o mesmo tipo de crescimento de glioma no órgão transplantado (rim, fígado, coração, etc.) após o transplante de órgãos de pacientes com glioma, e a possibilidade de pacientes com tumores cerebrais primários serem utilizados como dadores para transplantes de órgãos tornou-se uma fonte de controvérsia. Em 1994, um recetor de um transplante de pulmão morreu de glioblastoma multiforme nos gânglios linfáticos mediastínicos após o transplante de pulmões de um doente com glioblastoma multiforme. Em 1999, foi comunicado que, após o transplante de órgãos de doentes com tumores cerebrais primários, em 54 receptores de transplantes de órgãos, se verificou que, em 9 casos, os tumores da mesma natureza que os tumores cerebrais primários estavam a crescer nos órgãos transplantados, não tendo estes tumores recidivado. Em 2001, Schiff relatou que 6 receptores de transplantes com gliomas tinham o mesmo tipo de gliomas, 5 dos quais eram glioblastoma multiforme e 1 oligodendroglioma, nos seus órgãos transplantados. Em 2003, Buell et al. relataram 12 casos de receptores de transplante de órgãos que, após o transplante de órgãos de doentes com tumores cerebrais primários, apresentavam o mesmo tipo de crescimento tumoral no órgão transplantado, dos quais 8 casos eram glioblastoma multiforme, 1 caso de astrocitoma e 3 casos de meduloblastoma. Buell classificou o elevado grau de malignidade, a história de cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia sistémica como quatro factores de risco para que os gliomas metastizem do dador para o recetor e cresçam no órgão transplantado. A probabilidade de metástases tumorais naqueles sem factores de risco foi de 7%, e a probabilidade de metástases tumorais com o órgão transplantado naqueles com um ou mais destes factores de risco foi de 53%. De 1987 a 2003, verificou-se que 31 receptores de transplantes de órgãos de doentes com gliomas apresentavam o mesmo tipo de crescimento de glioma no órgão transplantado e que estes tumores não se redisseminavam no parênquima cerebral do recetor [12-14]. Por conseguinte, tem sido sugerido que os focos micrometastáticos de gliomas noutros órgãos do corpo do doente podem ser mais comuns do que o clinicamente estimado e que as metástases subclínicas de gliomas podem ser subestimadas! Em terceiro lugar, o prognóstico das metástases à distância do glioma Embora a incidência de metástases do glioma seja baixa, afecta seriamente a sobrevivência e o prognóstico dos doentes. Em 1976, Roberta e German referiram que a sobrevivência média de 50 doentes com oligodendrogliomas sem metástases à distância era de 8,5 anos, enquanto a sobrevivência média dos doentes com metástases à distância era de apenas 32 meses. Em 1980, Pasquier analisou 72 casos de doentes com glioma com metástases à distância, e a taxa de mortalidade no prazo de 2 anos foi de 82,8%. Em 2003, Buell referiu que a taxa de mortalidade de 12 receptores com metástases de glioma nos órgãos transplantados foi de 75% após o transplante de órgãos. Estudos experimentais sobre metástases à distância de gliomas Raramente foram comunicados estudos experimentais sobre metástases à distância de gliomas. 1996, Chen Sangu et al. injectaram uma suspensão de células de glioma na cavidade peritoneal de ratinhos nus para formar focos metastáticos de gliomas nos pulmões. 2003, Bohm et al. comunicaram que a PCR foi utilizada para detetar o ARNm de GFAP no sangue, a fim de determinar se havia qualquer disseminação de células tumorais no sangue de doentes com gliomas e os resultados mostraram que foram detectados 10 casos de astrocitoma e os resultados mostraram que não havia metástases de astrócitos no sangue dos doentes. O GFAPmRNA não foi detectado no sangue venoso periférico dos 10 astrocitomas e dos 10 glioblastomas testados, pelo que se propôs que as metástases subclínicas de gliomas são extremamente raras e podem estar limitadas a determinados tipos específicos de gliomas [15]. No entanto, este estudo tem as seguintes deficiências: o tamanho da amostra é demasiado pequeno; o sangue venoso periférico foi colhido apenas durante a cirurgia, com um único ponto temporal, falta de monitorização dinâmica e maior probabilidade; e não foi possível detetar células de glioma negativas para GFAP. Em 2004, WangM et al. estudaram um caso de oligodendroglioma com múltiplas metástases ósseas e descobriram que a deleção heterozigótica de 1p19q era útil no diagnóstico de metástases extracranianas de oligodendroglioma [16].