Diabetes e osteoporose são 2 doenças metabólicas comuns, ambas com uma prevalência crescente a cada ano. A relação entre diabetes e osteoporose é complexa e muitos estudos mostraram uma correlação entre diabetes tipo 2 e fracturas. Em pacientes com diabetes tipo 2, há um risco acrescido de fractura e muitos pacientes não têm uma diminuição acompanhada da densidade mineral óssea.
I. Prevalência de fracturas e alteração da densidade mineral óssea em doentes diabéticos
O risco aumentado de fractura em doentes diabéticos foi confirmado por muitos estudos em berílio. a prevalência de massa óssea reduzida e osteoporose em doentes diabéticos de tipo 1 é tão elevada como 48% -72%. Mulheres pré-menopausadas com diabetes tipo 1 também tiveram uma incidência significativamente maior de fractura do que os controlos corrigidos com base na idade (37% vs. 24%) e uma diminuição significativa no calcanhar e no antebraço BMD (49% vs. 31%, OR=3,0).
Nos diabéticos de tipo 2, o risco de fractura era 47% a 62% mais elevado naqueles com fraco controlo glicémico do que nos não diabéticos e naqueles com bom controlo glicémico. O risco de fractura do colo do fémur e da coluna vertebral foi 2,1 e 3,1 vezes maior, respectivamente, do que na população normal. Uma meta-análise sugeriu que o risco de fractura da anca era significativamente mais elevado tanto em diabéticos de tipo 1 como de tipo 2, em comparação com a população normal. Isto sugere que a prevalência da osteoporose e o risco de fractura osteoporótica são significativamente aumentados tanto nos pacientes diabéticos de tipo 1 como de tipo 2, em comparação com a população em geral.
O risco de fractura aumenta com uma diminuição da densidade mineral óssea. Aproximadamente 1/2 – 2/3 dos pacientes diabéticos têm densidade mineral óssea reduzida, dos quais quase 1/3 são diagnosticados com osteoporose. 2/3 dos pacientes diabéticos do tipo 1 estão num estado de rotação óssea em que a reabsorção óssea é dominante, resultando num desequilíbrio entre a formação e a reabsorção óssea, explicando assim o aumento do risco de fractura devido à redução da densidade mineral óssea.
Contudo, ainda há controvérsia em relação à densidade mineral óssea alterada nos diabéticos de tipo 2. Mendez et al. descobriram que a obesidade, que tem uma maior prevalência em diabéticos, teve um efeito positivo na DMO, mas noutros estudos a diferença na DMO da anca entre diabéticos do tipo 2 e não diabéticos também foi notada independente dos factores do índice de massa corporal.
O Estudo Global Longitudinal da Osteoporose em Mulheres (GLOW) em 2011 identificou a obesidade como factor de risco de fractura e Melton et al. analisaram 49 pacientes diabéticos por tomografia computorizada quantitativa (OCT) e descobriram que, embora os pacientes diabéticos tivessem uma DMO significativamente mais elevada do que os controlos, este aumento foi principalmente no osso trabecular, sem qualquer alteração no osso cortical.
Embora a força óssea fosse maior no grupo diabético do que no grupo de controlo, não houve diferença na relação de carga de força devido ao aumento do peso corporal e, portanto, os pacientes diabéticos não beneficiaram mais do aumento da densidade óssea. Portanto, o risco aumentado de fractura em alguns pacientes diabéticos de tipo 2, independentemente da DMO, pode ser devido a alterações na estrutura óssea que não podem ser capturadas pela absorptiometria de raios X de dupla energia (DXA).
Um estudo descobriu que o aumento da densidade óssea trabecular da tíbia distal e do rádio em doentes diabéticos foi acompanhado por um aumento da porosidade cortical radial, sugerindo que a qualidade cónica prejudicada em diabéticos de tipo 2 tem um impacto no risco de fractura diabética.
Rotatividade óssea em pacientes diabéticos
Os osteoclastos segregam vários biomarcadores de rotação óssea, incluindo osteocalcina, fosfatase alcalina óssea específica (BAP), osteoprotegerina (OPC), peptídeo amino-terminal procollagen tipo 1 (PINP), peptídeo terminal N de colagénio tipo I (NTX), peptídeo terminal C de colagénio tipo T (CTX) e activador do receptor NF-KB ligandos (RANKL), etc.
Os níveis de osteocalcina diminuíram quase quatro vezes nos diabéticos de tipo 1 e foram negativamente correlacionados com HhA1c. A fragilidade óssea foi mais pronunciada nos diabéticos de tipo 1 com mau controlo glicémico do que naqueles com bom controlo glicémico, sugerindo um efeito prejudicial da hiperglicemia na formação óssea. Também foram observadas diminuições significativas na osteocalcina e esclerostina em pacientes diabéticos de tipo 2. As anomalias nestes biomarcadores sugerem que tanto os pacientes diabéticos de tipo 1 como de tipo 2 estão num estado de baixa rotação óssea, o que leva à perda mineral óssea.
III. possíveis mecanismos de osteoporose diabética
A osteoporose diabética é causada por uma combinação de factores, incluindo sexo, idade, peso, raça, estado nutricional, etc. Está também relacionada com a regulação do metabolismo ósseo e do metabolismo mineral ósseo, e a diabetes pode afectar o metabolismo ósseo através de uma variedade de mecanismos.
1. o efeito da glicose elevada nos osteoblastos
Verificou-se que concentrações elevadas de glucose (12mmol/L ou mesmo 24mmol/L) podem alterar o processo de biomineralização dos osteoblastos e melhorar a mineralização, aumentando a expressão de RANKL, proteína salivar óssea e o receptor transcripcional Runx2mRNA e diminuindo a expressão de OPGmRNA, reduzindo assim a qualidade mineral.
O ambiente de alta pressão osmótica causado pela alta glucose também leva à sobreexpressão de TLR-2, -3, -4 e -9 em osteoblastos, afectando assim a diferenciação osteoblasto e osteoclasto, a maturação e a sua regulação funcional. O ambiente de alta glucose tem uma série de efeitos sobre os osteoblastos, levando em última análise a uma redução dos níveis de osteocalcina no soro, que desempenham um papel fundamental na mineralização óssea.
Num estudo recente, verificou-se que os níveis séricos de osteocalcina estavam associados ao estado de metabolismo da glicose em pacientes diabéticos do tipo 2. O estudo descobriu que a osteocalcina era um correlato independente de HbA1c e estava intimamente associada a perturbações do metabolismo da glicose em 66 pacientes diabéticos do tipo 2. Isto sugere que os níveis mais baixos de osteocalcina em pacientes diabéticos de tipo 2 podem reflectir uma diminuição da actividade osteoblasta.
O efeito de diferentes concentrações de glicose nos osteoblastos varia. O aumento progressivo das concentrações de glucose teve um efeito promocional e depois inibidor da proliferação do osteoblasto MG63. Quando a concentração de glucose foi aumentada de 11,1 para 33,3 mmol/L, o seu efeito na indução da apoptose dos osteoblastos MC3T3-E1 foi mais óbvio, e a apoptose dos osteoblastos MC3T3-E1 também aumentou significativamente com o aumento do tempo de cultura. A alta concentração de glucose poderia induzir a apoptose dos osteoblastos de uma forma concentrada e dependente do tempo, sugerindo que o ambiente de alta glucose tem um efeito tóxico nos osteoblastos.
A elevada concentração de glucose não só aumentou a apoptose osteoblástica, como também inibiu a sua diferenciação e maturação. Li Yuming et al. descobriram que a expressão do mRNA dos marcadores osteoblastos fosfatase alcalina, osteocalcina e factor de transcrição específico do osteoblastos Runx2 diminuiu com o aumento da concentração de glucose, e a diferenciação dos osteoblastos diminuiu gradualmente, sugerindo que a glucose depende da dose Isto sugere que a glicose inibe a diferenciação de BMSC em osteoblastos de uma forma dose-dependente.
A glucose elevada não só afecta directamente a apoptose e a diferenciação osteoblástica, mas também afecta indirectamente a actividade osteoblástica ao regular a expressão do PPARy, membro da superfamília do factor de transcrição intranuclear e um importante factor de transcrição para as adipocinas. A hiperglicemia crónica aumenta a expressão da PPAHy, que tem um efeito inibidor sobre os osteoblastos.
Estudiosos estrangeiros descobriram que a transfecção e activação de tiazolidinadiones (TZDs) PPARy em osteoblastos primários portadores do Osf2/Chfa1 – um factor de transcrição – promoveu a acumulação adiposa em adipócitos, inibindo a expressão de Osf2/Cbfal-a e αl(I) pré-colagénio e a síntese de osteocalcina, bloqueando assim a sua mineralização, sugerindo que concentrações elevadas de glucose podem melhorar a expressão de PPARy reforçando a expressão PPARy. Inibição de Osf2/Chfal-a e biossíntese de tipo osteogénico.
2. o efeito da hiperglicemia nos osteoclastos
Os osteoblastos são derivados de células estaminais hematopoiéticas através de RAhKL, OPG e outros osteoblastos com diferenciação regulada. Williams et al. descobriram que a sobrevivência dos osteoclastos dependia de uma concentração de glicose de pelo menos 100 umol/L, enquanto que a reabsorção óssea exigia uma concentração de glicose de pelo menos 0,5 mmol/L. Concentrações de glicose de 7-25 mmol/L foram capazes de manter uma actividade máxima de reabsorção óssea.
Isto sugere que a reabsorção óssea por osteoblastos é dependente da concentração de glucose. Uma vez que a glicemia fisiológica normal varia entre 3-8 mmol/L, as concentrações de glicose nesta gama têm um efeito directo na reabsorção óssea por osteoclastos e também indicam a presença de rápida perda óssea em condições de hiperglicemia.
3. o efeito do factor de crescimento 1 (IGF-I) do tipo insulina no metabolismo ósseo
O IGF-I é um importante factor de crescimento segregado pelas células esqueléticas uma vez que promove a mitose, estimula a síntese de ADN em osteoblastos, promove a diferenciação dos osteoblastos e melhora a sua actividade, e regula a reabsorção óssea e inibe a degradação do colagénio.
Fang et al. descobriram também que a absorção de cálcio em osteoblastos cultivados apenas com glicose elevada foi significativamente reduzida, enquanto a mineralização e proliferação no grupo IGF- I foram as mesmas que no grupo de concentração normal de glicose, e que a sobreexpressão do transportador de glicose (CLUT)-1 causada pela glicose elevada teve um efeito positivo na mineralização dos osteoblastos. Portanto, a hiperglicemia crónica em pacientes diabéticos pode inibir a síntese e libertação de IGF-I, enfraquecendo assim o efeito osteogénico do IGF-I.
4. o efeito da insulina no metabolismo ósseo
A insulina exerce os seus efeitos osteogénicos através dos receptores de insulina na superfície das células ósseas, e pode promover a síntese de tecido colagénio. A deficiência de insulina ou a resistência à insulina causada pela doença de urina amaldiçoada pode levar a uma acção osteoblasto deficiente e reduzir o conteúdo da matriz óssea, e afectar a síntese da osteocalcina.
Como a deficiência de insulina afecta a síntese de colagénio por osteoblastos, pode acelerar o metabolismo do tecido colagénio, aumentando assim a reabsorção óssea por osteoclastos, enquanto a síntese de osteocalcina por osteoblastos é inibida na deficiência de insulina, tornando assim a reabsorção óssea maior do que a formação óssea e, em última análise, levando à formação de osteoporose. Verificou-se que o número de osteoblastos aumentou significativamente após a intervenção da insulina na mesma concentração de meio de glucose, sugerindo que a insulina poderia promover a diferenciação do BMSC aos osteoblastos e melhorar o efeito inibidor do açúcar elevado na diferenciação do BMSC aos osteoblastos.
O mecanismo pelo qual a insulina promove a diferenciação das CEM da medula óssea em osteoblastos pode ser através de: (1) activação de IGF-I e libertação de proteína cinase activada por mitogénio (MAPK), a primeira das quais uprega a expressão de Runx2 em células MC3T3-EI através da via MAPK, iniciando a diferenciação de células estaminais interrogativas indiferenciadas em osteoblastos.
As vias p44/42, p38 e JNK estão todas envolvidas na diferenciação do osteoblasto, proliferação e sinalização do metabolismo ósseo. p44/42MAPK fosforilação aumentou com a concentração de insulina, sugerindo que a insulina regula o crescimento do osteoblasto através da via receptor da proteína tirosina MAPK mediada por MAPK; (2) a insulina pode aumentar a utilização da glicose e promover o metabolismo da glicose através do GLUT-4 aumenta a utilização da glicose e promove o metabolismo da glicose, atenuando assim a apoptose induzida pelo glucos e invertendo o efeito inibidor da alta glicose na diferenciação dos osteoblastos.
5. efeitos dos produtos finais de glicosilação avançada (AGEs) sobre o osso
A elevada glucose levou à produção de grandes quantidades de ECA em vários tecidos orgânicos, incluindo a matriz óssea. A acumulação de grandes quantidades de ECA no tecido ósseo provocou a apoptose de células estaminais mesenquimais e impediu a sua diferenciação em tecido adiposo, cartilagem e osso, causando uma redução significativa na osteogénese.
Dong et al. detectaram com sucesso a acumulação de AGEs em amostras ósseas através da medição da intensidade de autofluorescência, e também descobriram que a densidade dos poros de reabsorção na superfície óssea aumentou significativamente quando a intensidade de fluorescência dos AGEs excedeu 80 (jovens) ou 125 (velhos), sugerindo que a actividade de reabsorção óssea dos osteoclastos foi influenciada pela concentração de ACEs.
Em pacientes diabéticos, as osteoproteínas são modificadas por glicação, o que afecta dois processos de reconstrução óssea, nomeadamente a reabsorção óssea por osteoclastos e a formação óssea por osteoblastos. Além disso, os AGEs interagem com os seus receptores para aumentar a expressão de vários factores inflamatórios incluindo a interleucina (IL)-1, IL-6, TNF, moléculas de adesão intercelular e molécula de adesão celular vascular 1 através das vias do factor nuclear osteoclasta e osteoblasta, alterar a função fisiológica do colagénio, promover a maturação do precursor osteoclasta, estimular a agregação osteoclasta e inibir a sua apoptose, e aumentar a osteoclasta O aumento da actividade osteoclástica. Acelera a reabsorção do osso, o que por sua vez leva a uma perturbação do processo de reconstrução óssea. Desempenha um papel importante no desenvolvimento da osteoporose.
6. o impacto das complicações diabéticas sobre o esqueleto
A grande maioria dos pacientes diabéticos com controlo crónico deficiente da glicose desenvolverá complicações vasculares diabéticas, que também têm um impacto negativo no metabolismo ósseo. A nefropatia diabética secundária ao hiperparatiroidismo pode levar ao aumento da mobilização do cálcio ósseo e ao aumento da perda óssea.
A síntese reduzida de l,25 hidroxivitamina D3 devido à redução da actividade da 1-alfa hidroxilase como resultado da insuficiência renal leva ainda mais a uma diminuição da absorção de cálcio, afectando assim o processo de mineralização óssea e causando osteoporose. Quando combinado com lesões vasculares periféricas, a microcirculação é prejudicada, a permeabilidade capilar aumenta e a membrana do porão circundante engrossa, afectando assim a reconstrução óssea; ao mesmo tempo, afecta a distribuição vascular do osso, resultando num fornecimento insuficiente de sangue ao tecido ósseo e causando um metabolismo ósseo anormal.
Estudos descobriram que a densidade óssea da coluna lombar e da anca em doentes diabéticos diminui à medida que a gravidade da doença vascular nos membros inferiores aumenta. A neuropatia diabética agrava a perda óssea ao afectar o neurotropismo dos tecidos locais, levando à ocorrência de osteoporose seminúrica.
IV. Efeito das drogas hipoglicémicas na osteoporose
A hiperglicemia pode afectar indirectamente a maturação e diferenciação dos osteoblastos através da regulação da expressão PPARy. Com a acumulação de dados clínicos, está a tornar-se claro que as TZDs podem causar aumento da perda óssea e do risco de fractura em pacientes diabéticos, especialmente em mulheres diabéticas. Os dados mostram que em mulheres idosas na pós-menopausa, os pacientes que tomam TZDs perdem massa óssea a uma taxa de 0,61% por ano em comparação com os não utilizadores, acompanhada de uma diminuição dos níveis de osteocalcina sérica.
Ratos tratados com rosiglitazona mostraram uma diminuição significativa na densidade mineral óssea e massa óssea, bem como alterações na microarquitectura esquelética às 8 semanas. Estes dados sugerem que os medicamentos TZD afectam a formação óssea em doentes com diabetes tipo 2. O mecanismo do efeito regulador negativo das TZD sobre o metabolismo ósseo não é totalmente compreendido. Verificou-se que as TZDs inibem a sinalização anabólica nos ossos reduzindo a actividade da via de sinalização Wnt, TGF-β/RMP e IGF-1 e induzem a produção de RANKL, promovendo o desenvolvimento osteoclast.
Também induz diferenciação aos adipócitos, inibindo a diferenciação das células estaminais interrogativas aos osteoblastos, o que acaba por levar à osteoporose. As sulfonilureias, os medicamentos mais utilizados na China, também têm um efeito sobre a massa óssea em pacientes diabéticos.
Os dados UK-DPRD mostram que os doentes que tomam sulfonilureias estão em maior risco de fractura. Estes fármacos podem interferir com a degradação do catalisador da fosfodiesterase, aumentando o AMPc, inibindo a actividade enzimática de forma competitiva e aumentando a perda de sal de cálcio. Estudos domésticos recentes descobriram que os fármacos sulfonylurea Lou reduzem a sobrevivência celular do MC3T3E1 e aumentam a autofagia e a expressão da proteína marcadora da apoptose, sugerindo que concentrações moderadas e elevadas de sulfonylureas podem induzir leucofagia e apoptose nos osteoblastos e reduzir a função de diferenciação dos osteoblastos.
V. Outros factores
Os doentes diabéticos podem perder uma grande quantidade de cálcio e fósforo devido à diurese hiperosmolar, o que também pode impedir a reabsorção de cálcio, fósforo e magnésio pelos túbulos renais, levando a uma diminuição das concentrações séricas de cálcio e fósforo, promovendo a secreção da hormona paratiróide e aumentando a actividade osteoclasta, resultando na osteoporose. Além disso, o desenvolvimento da osteoporose diabética está associado a factores genéticos.
Dados do American Diabetes Heart Study encontraram uma correlação negativa entre seis polimorfismos nucleotídicos únicos da proteína morfogenética 7 do osso e a mineralização óssea. Também se verificou que a associação do locus BSTBl da hormona paratiróide com o polimorfismo do gene receptor da vitamina D alarga ainda mais as diferenças na densidade mineral óssea por grupo genótipo e que os doentes diabéticos com 2 genes de susceptibilidade ao mesmo tempo têm um risco significativamente aumentado de perda óssea concomitante ou osteoporose (OR=4,0, 95% CI1,86 ~6,15).
VI. Tratamento e prevenção
A diabetes deve primeiro ser controlada através da administração de drogas hipoglicémicas orais ou insulina para reduzir ou retardar o aparecimento de complicações diabéticas. Os pacientes com diabetes mellitus ainda não complicados pela osteoporose devem ser tratados com suplementos de cálcio e vitamina D para prevenir o desenvolvimento da osteoporose.
Os medicamentos utilizados para tratar a osteoporose em combinação com a diabetes mellitus são semelhantes aos utilizados para outras osteoporose, incluindo medicamentos para promover a mineralização óssea: principalmente suplementos de cálcio e vitamina D activa; medicamentos para inibir a reabsorção óssea: estrogénios, calcitonina, bisfosfonatos, etc.; e medicamentos para promover a formação óssea: tais como flúor, andrógenos, eptifibibatide, teriparatide, etc., principalmente para mineralizar a tempo novo tecido ósseo, reduzir a fragilidade óssea e aumentar a densidade e massa óssea.
Em resumo, a osteoporose diabética é o resultado de uma combinação de factores fisiológicos, patológicos, genéticos, nutricionais e ambientais. As perturbações metabólicas e os produtos finais da glicosilação causados pela diabetes desempenham um papel importante no desenvolvimento da osteoporose diabética. Um estudo aprofundado da osteoporose diabética ajudará a proporcionar intervenções apropriadas e tratamento eficaz na gestão da diabetes.