Diabetes e osteoporose são cada uma das doenças importantes do sistema metabólico endócrino. A patogénese de cada um é complexa, e a situação torna-se ainda mais complicada quando a diabetes e a osteoporose coexistem num único indivíduo. Este artigo fornece uma breve revisão da associação entre diabetes e osteoporose.
I. Alterações na prevalência de fracturas de fragilidade e densidade mineral óssea em doentes diabéticos
O risco aumentado de fractura em pacientes com diabetes é indiscutível. 48% – 72% dos pacientes com diabetes tipo 1 têm massa óssea e osteoporose reduzidas. Nos diabéticos de tipo 2, o risco de fractura é 47% a 62% mais elevado nos que têm um controlo glicémico deficiente do que nos não diabéticos e nos que têm um bom controlo glicémico. O risco de fractura do colo do fémur e da coluna vertebral é 2,1 vezes e 3,1 vezes mais elevado, respectivamente, do que na população normal.
Uma grande meta-análise mostrou um risco significativamente maior de fractura da anca tanto em diabéticos do tipo 1 como do tipo 2, em comparação com a população normal. Assim, a prevalência da osteoporose e o risco de fractura osteoporótica são significativamente aumentados em toda a população diabética em comparação com a população em geral.
Contudo, o quadro torna-se mais complexo quando se observa a prevalência da osteoporose na população diabética, sob a perspectiva da densidade mineral óssea. Aproximadamente 2/3 dos doentes diabéticos de tipo 1 encontram-se num estado de conversão óssea onde a reabsorção óssea é dominante, resultando num desequilíbrio entre a formação e a reabsorção óssea, explicando assim o aumento do risco de fractura devido à redução da densidade óssea, que está associada a uma deficiência absoluta de insulina e a uma diminuição da síntese da matriz óssea na diabetes de tipo 1.
No entanto, alterações na densidade mineral óssea em diabéticos de tipo 2 ainda são controversas. Numerosos estudos descobriram que o aumento do risco de fractura em diabéticos de tipo 2 por vezes não é acompanhado por uma diminuição da DMO, e alguns dados sugerem mesmo que os seus níveis de DMO são mais elevados do que os dos controlos normais. Isto está principalmente relacionado com a redução da massa óssea na diabetes tipo 2, que é afectada por factores mais complexos do que a diabetes tipo 1, tais como o índice de massa corporal (IMC), a resistência à insulina, a glicação proteica, o aumento do risco de queda e a utilização de alguns medicamentos hipoglicémicos orais.
Outros estudos descobriram que embora o BMD seja significativamente mais elevado em doentes diabéticos de tipo 2 do que nos controlos, este aumento está concentrado na área óssea trabecular e não há alterações ósseas livres no córtex. Alguns peritos acreditam, portanto, que a absorptiometria de raios X de dupla energia (DXA) tem dificuldade em captar alterações subtis na estrutura e qualidade óssea em diabéticos de tipo 2, resultando num aumento do risco de fractura independente da BMD em diabéticos de tipo 2 que não podem ser avaliados e monitorizados por DXA.
Outro estudo concluiu que o aumento da densidade óssea trabecular da tíbia distal e do rádio em pacientes diabéticos foi acompanhado por um aumento da porosidade da córtex óssea radial, sugerindo que os pacientes diabéticos do tipo 2 têm uma qualidade cortical óssea comprometida e, portanto, um impacto no risco de fractura diabética.
II. transição óssea em doentes diabéticos
O estado de rotação óssea é um componente importante da patogénese da osteoporose. A osteoporose é classificada pela taxa de rotação óssea em três tipos: osteoporose de alta conversão, de conversão normal e de baixa conversão. Por exemplo, a osteoporose pós-menopausa, hiperparatiroidismo e osteoporose induzida por glucocorticóides são todas classificadas como osteoporose de alta conversão.
A definição médica de osteoconversão refere-se à actividade metabólica óssea de formação de osteoblastos e reabsorção óssea osteoclasta. O peptídeo terminal (CTX) são indicadores de reabsorção óssea. As alterações nos indicadores de rotação óssea são mais rápidas do que as alterações no BMD, o que pode reflectir o estado do metabolismo ósseo de forma mais rápida e sensível;
Os índices de reabsorção óssea diminuem rapidamente 2-4 semanas após o tratamento com medicamentos anti-reabsorção óssea como o alendronato, e atingem um plateau em 3-6 meses, enquanto os índices de reabsorção óssea mudam ligeiramente mais tarde do que os índices de reabsorção óssea, atingindo um plateau em cerca de 6-12 meses. E a conversão óssea em diabéticos?
Estudos têm demonstrado que os níveis de osteocalcina diminuem quase quatro vezes nos diabéticos de tipo 1 e estão negativamente correlacionados com HhA1c. A fragilidade óssea é mais pronunciada nos diabéticos de tipo 1 com mau controlo glicémico do que naqueles com bom controlo glicémico, sugerindo um efeito prejudicial da hiperglicemia na formação óssea. Foram também observadas diminuições significativas na osteocalcina e esclerostina nos diabéticos de tipo 2. As anomalias nestes biomarcadores sugerem que tanto os diabéticos de tipo 1 como de tipo 2 se encontram num estado de baixa rotação óssea, o que leva à perda mineral óssea.
III. possíveis mecanismos da osteoporose induzida pela diabetes
A proibição da diabetes mellitus causadora da osteoporose é complexa e ainda não totalmente compreendida. Para além do sexo, idade, peso, etnia e estado nutricional, está também relacionado com factores que regulam o metabolismo ósseo e o metabolismo mineral ósseo, e a diabetes pode afectar o metabolismo ósseo através de uma variedade de mecanismos. Pensa-se actualmente que os seguintes factores contribuem para o desenvolvimento da osteoporose em indivíduos com diabetes.
1. o efeito da glucose elevada nos osteoblastos: verificou-se que concentrações elevadas de glucose (12 mmol/L ou mesmo 24 mmol/L) podem alterar o processo de biomineralização dos osteoblastos e aumentar a mineralização, aumentando a expressão de RANKL, proteína salivar óssea e o receptor de transcrição Runx2 mRNA e diminuindo a expressão de mRNA ÓPG, reduzindo assim a qualidade mineral. O ambiente de alta pressão osmótica causado pela alta glucose também leva à sobreexpressão de TLR-2, -3, -4 e -9 em osteoblastos, afectando assim a diferenciação osteoblasto e osteoclasto, a maturação e a sua regulação funcional.
Este ambiente glicémico elevado tem uma série de efeitos sobre os osteoblastos e, em última análise, leva a uma redução dos níveis de osteocalcina sérica, que desempenham um papel fundamental na mineralização óssea.
Estudos recentes mostraram que a osteocalcina é um correlato independente do HbA1c e está intimamente associada ao aumento das perturbações do metabolismo da glicose. Os níveis mais baixos de osteocalcina em pacientes diabéticos podem reflectir uma diminuição da actividade osteoblasta. Existem diferenças nos efeitos das diferentes concentrações de glicose nos osteoblastos. O aumento progressivo das concentrações de glucose teve um efeito promocional e depois um efeito inibidor na proliferação do osteoblasto MG63.
Quando a concentração de glucose foi aumentada de 11,1 para 33,3 mmol/L, o seu efeito na indução da apoptose dos osteoblastos MC3T3-E1 foi mais óbvio, e a apoptose dos osteoblastos MC3T3-E1 também aumentou significativamente com o aumento do tempo de cultura. A alta concentração de glucose poderia induzir a apoptose dos osteoblastos de uma forma concentrada e dependente do tempo, sugerindo que o ambiente de alta glucose tem um efeito tóxico nos osteoblastos.
As elevadas concentrações de glicose não só aumentaram a apoptose osteoblástica, mas também inibiram a sua diferenciação e maturação. Estudos básicos sugerem que a dosagem de glucose inibe a diferenciação de BMSC em osteoblastos. Ao mesmo tempo, a glicose elevada não só afecta directamente a apoptose osteoblástica e a diferenciação, mas também indirectamente ao regular a expressão do PPARy, um membro da superfamília do factor de transcrição intranuclear e um importante factor de transcrição para as adipocinas. A hiperglicemia prolongada crónica aumenta a expressão da PPAHy, que tem um efeito inibidor sobre os osteoblastos.
2. efeito da hiperglicemia nos osteoblastos: os osteoblastos diferenciam-se das células estaminais hematopoiéticas através da RAhKL, OPG e outra regulação dos osteoblastos. A glicose como fonte primária de energia pode estimular os osteoclastos. Verificou-se que as concentrações de glicose de 7-25 mmol/L mantêm a máxima actividade de reabsorção óssea. Isto sugere que a acção de reabsorção óssea dos osteoclastos é dependente da concentração de glucose e que há uma rápida perda óssea na presença de hiperglicemia.
O efeito do factor de crescimento 1 (IGF-I) semelhante à insulina no metabolismo ósseo: o IGF-I pode promover a mitose celular, estimular a síntese de ADN quando actua sobre osteoblastos, promover a diferenciação dos osteoblastos e melhorar a sua actividade, bem como regular a reabsorção óssea e inibir a degradação do colagénio, e é um importante factor de crescimento secretado pelas células esqueléticas. A hiperglicemia a longo prazo em pacientes diabéticos pode inibir a síntese e libertação de IGF-I, reduzindo assim o efeito osteogénico do IGF-I.
4) O efeito da insulina no metabolismo ósseo: a insulina exerce os seus efeitos osteogénicos através dos receptores de insulina na superfície das células ósseas, e pode promover a síntese de tecido colagénio ósseo. A falta de insulina ou resistência à insulina causada pela ursuria pode levar a uma acção osteoblástica prejudicada e reduzir o conteúdo da matriz óssea, e afectar a síntese da osteocalcina.
A diabetes tipo 1 afecta a síntese de colagénio por osteoblastos devido à deficiência absoluta de insulina, o que pode acelerar o metabolismo do tecido colagénio e assim melhorar a reabsorção óssea por osteoclastos, enquanto que a deficiência de insulina inibe a síntese de osteocalcina por osteoblastos, tornando assim a reabsorção óssea maior do que a formação óssea e, em última análise, levando à formação de osteoporose. Portanto, a insulinoterapia não só é benéfica para a prevenção e tratamento de complicações crónicas da diabetes, mas também tem um significado positivo na prevenção da osteoporose. Se a osteoporose for considerada uma complicação crónica da diabetes, o estado da insulina não pode ser ignorado.
5. o efeito dos produtos finais de glicosilação avançada (ECA) sobre o osso: a glicose elevada conduz à produção de grandes quantidades de ECA em vários tecidos orgânicos, incluindo a matriz óssea. a acumulação de grandes quantidades de ECA no tecido ósseo provoca a apoptose de células estaminais mesenquimais, impedindo a sua diferenciação em tecido adiposo, cartilagem e osso, causando uma redução significativa da osteogénese. A modificação das osteoproteínas por glicação em pacientes diabéticos afecta dois processos de reconstrução óssea, nomeadamente a reabsorção óssea por osteoclastos e a formação óssea por osteoblastos.
Além disso, os AGEs interagem com os seus receptores para aumentar a expressão de vários factores inflamatórios incluindo a interleucina (IL)-1, IL-6, TNF, moléculas de adesão intercelular e molécula de adesão celular vascular 1 através das vias do osteoclasto e do factor nuclear osteoblasto, alterar a função fisiológica do osteocolagénio, promover a maturação do precursor osteoclasto, estimular a agregação do osteoclasto e inibir a sua apoptose, aumentar o osteoclasto que, por sua vez, leva à perturbação do processo de reconstrução óssea e desempenha um papel importante no desenvolvimento da osteoporose.
6. o impacto das complicações diabéticas no esqueleto: a maioria dos pacientes diabéticos desenvolverá complicações vasculares diabéticas em caso de controlo insatisfatório do açúcar a longo prazo, que também têm um impacto negativo no metabolismo ósseo. A nefropatia diabética secundária ao hiperparatiroidismo pode levar ao aumento da mobilização do cálcio ósseo e ao aumento da perda óssea. Quando combinado com vasculopatia periférica, isto pode levar ao aumento da permeabilidade capilar e ao engrossamento da membrana do porão circundante devido à microcirculação deficiente, o que pode afectar a reconstrução óssea; também pode afectar a distribuição vascular do osso, resultando num fornecimento inadequado de sangue ao tecido ósseo e a um metabolismo ósseo anormal.
O enfarte cerebral diabético leva a uma diminuição da força muscular e do equilíbrio do membro afectado, o que aumenta o risco de queda, e a retinopatia diabética também leva a um aumento do risco de queda.
IV. Efeito das drogas que diminuem o glucose-baixo na osteoporose
O estudo ADOPT descobriu que as tiazolidinadiones (TZDs) podem causar aumento da perda óssea e risco de fractura em pacientes diabéticos, particularmente em mulheres diabéticas. Dados clínicos mostraram que em mulheres idosas na pós-menopausa, os doentes que tomavam TZDs perderam massa óssea a uma taxa de 0,61% por ano em comparação com os não utilizadores, acompanhada de uma diminuição dos níveis de osteocalcina sérica. Ratos tratados com rosiglitazona mostraram uma diminuição significativa na densidade mineral óssea e massa óssea, bem como alterações na microarquitectura esquelética às 8 semanas.
Estes dados sugerem que os medicamentos TZD afectam a formação óssea em doentes com diabetes tipo 2. Verificou-se que as TZDs promovem o desenvolvimento da osteoclastogénese e também induzem a diferenciação das células estaminais mesenquimais em direcção aos adipócitos, inibindo a sua diferenciação em direcção aos osteoblastos, levando em última análise à osteoporose.
As sulfonilureias, os medicamentos mais utilizados no país, também têm um efeito sobre a massa óssea em doentes diabéticos. dados do uk-DPRD mostram um risco acrescido de fractura em doentes que tomam sulfonilureias. Estes fármacos podem interferir com a degradação do catalisador da fosfodiesterase, aumentando o AMPc, inibindo a actividade enzimática de forma competitiva e aumentando a perda de sal de cálcio. Estudos domésticos recentes descobriram que os fármacos sulfonylurea Lou reduzem a sobrevivência celular do MC3T3 E1 e aumentam a autofagia e a expressão da proteína marcadora da apoptose, sugerindo que concentrações médias e altas de sulfonylureas podem induzir autofagia e apoptose em osteoblastos e reduzir a função de diferenciação dos osteoblastos.
V. Tratamento e prevenção
O valor e o estado da insulinoterapia devem ser enfatizados. Agentes hipoglicémicos orais como as TZD e as sulfonilureias devem ser utilizados com cautela em doentes diabéticos com factores de risco de osteoporose para reduzir ou retardar a ocorrência de complicações diabéticas. Os pacientes com diabetes ainda não complicados pela osteoporose devem prestar atenção à suplementação com cálcio e vitamina D enquanto tratam a diabetes para prevenir o desenvolvimento da osteoporose.