Há cerca de 100 anos, o patologista americano Aldred Scott Warthin reparou que a costureira da sua família era mal-humorada e perguntou-lhe por que razão estava infeliz. A costureira disse que muitos membros da sua família tinham tumores nos intestinos ou nos órgãos reprodutores femininos e que temia que o espetro do cancro não a deixasse em paz e que, mais cedo ou mais tarde, ela também viesse a ter cancro. Por sorte, a costureira acabou por desenvolver e morrer de cancro do endométrio. Aldred Scott Warthin chamou então a esta família uma família propensa ao cancro. Não é por acaso que tive recentemente um doente com antecedentes familiares de cancro do cólon. Tratava-se de um homem de 33 anos que se apresentou no serviço de cirurgia de urgência com um início súbito de dores de estômago, tendo sido detectada uma obstrução intestinal incompleta devido a intussusceção, que foi aliviada com tratamento conservador. Por indicação minha, dirigiu-se posteriormente ao serviço de gastrenterologia para realizar uma colonoscopia, tendo-lhe sido diagnosticado um cancro do cólon, localizado no cólon transverso junto à flexura hepática. Realizei-lhe uma hemicolectomia radical direita pouco tempo antes, que correu bem, tendo-lhe depois sido dada alta hospitalar. O pai do doente, que também é meu doente, tinha cancro do reto e estava a fazer radioterapia pré-operatória, uma vez que o tumor era grande e fixo, e estava preparado para ser operado depois de o tumor ter encolhido e reduzido de tamanho. Um antigo e um moderno, uma costureira e um jovem, cujas famílias foram frequentemente visitadas pelo espetro do cancro, e nenhum deles parece poder evitar o destino do cancro. Então, porque é que isto está a acontecer? E quem é esta terrível aparição? Na verdade, chama-se “Lynch Junction” – síndrome de Lynch, também conhecido anteriormente como cancro colorrectal hereditário sem polipose (HNPCC). Então, o que é a síndrome de Lynch? Também começa com os genes. Quando se trata de genes, muitas pessoas sentem que este campo é misterioso. Então, o que são exatamente os genes? Cada um de nós tem 23 pares de cromossomas, cada um deles proveniente do pai e da mãe, respetivamente. Estes 23 pares de cromossomas são os portadores de todo o material genético do corpo, e as características que herdamos dos nossos pais (como a altura, o tamanho dos olhos, etc.) são transmitidas pelo material genético transportado nos cromossomas. O material genético dos cromossomas que determina as características (altura, tamanho dos olhos, cor da pele, etc.) é o que chamamos “genes”. As semelhanças entre as crianças e os seus pais podem ser facilmente observadas durante a vida, e essas semelhanças são transmitidas através dos genes, de modo a que os descendentes adquiram as características dos seus pais, o que chamamos hereditariedade. Os descendentes podem herdar os genes dos pais, que são a principal base material da herança e determinam características genéticas como: cor da pele, altura, pálpebras simples ou duplas. Os genes não só determinam a herança da aparência física, como também algumas doenças são herdadas de pais para filhos através dos genes, por exemplo: hemofilia, anemia falciforme e outras doenças hereditárias de gene único; em alguns cancros também existem genes que causam a doença, como o cancro da mama e o cancro colorrectal. Entre os muitos fenómenos genéticos do cancro colorrectal, há um tipo de cancro colorrectal hereditário que tem sido estudado com maior clareza, o qual pode rastrear com precisão os defeitos genéticos e prever com exatidão a probabilidade de a descendência ou os familiares do doente sofrerem de cancro colorrectal, podendo orientar os doentes e as suas famílias para uma prevenção orientada. Neste ponto, gostaria de vos apresentar um tipo específico de cancro colorrectal – a síndrome de Lynch. Trata-se de uma doença autossómica dominante que representa apenas 5-15% de todos os cancros colorrectais. A síndrome de Lynch ocorre não só em cancros colorrectais, mas também em cancros extra-intestinais, como os cancros do endométrio, gástrico, ovário, intestino delgado, ureteral e pélvis renal, cérebro, vias biliares e pele. Em contraste com o cancro colorrectal esporádico, apresenta características clínicas como a idade precoce de início, uma elevada incidência de cancros colorrectais primários múltiplos simultâneos ou heterozigóticos (ou seja, cancros que ocorrem simultaneamente ou sequencialmente em diferentes partes do intestino grosso) e uma elevada incidência de tumores malignos dentro e fora do intestino nos membros da família. Os factores genéticos são decisivos para o desenvolvimento da síndrome de Lynch. O diagnóstico atempado da síndrome de Lynch e a investigação da linhagem familiar são de grande importância para reduzir a incidência e a mortalidade dos tumores relacionados com a síndrome de Lynch, como o cancro colorrectal e o cancro do endométrio, nos doentes e nas suas famílias. Se alguém na sua família tiver cancro colorrectal, não entre em pânico e não o rotule facilmente como “síndrome de Lynch”. De facto, mais de 80% dos cancros colorrectais continuam a ser esporádicos, apenas alguns são causados por “Lynchie”. Então, como é que se sabe se se trata da síndrome de Lynch? Relativamente ao diagnóstico da síndrome de Lynch, os académicos realizaram muitas investigações e propuseram vários critérios de diagnóstico. Atualmente, os critérios internacionalmente aceites são os Critérios de Amesterdão-II, também conhecidos como os critérios “3-2-1-0”, nomeadamente: 1. pelo menos 3 membros da família têm tumores relacionados com a síndrome de Lynch (cancro colorrectal, endometrial, do intestino delgado, ureteral ou da pélvis renal), um dos quais deve ser um familiar de primeiro grau dos outros dois; 2. pelo menos 2 gerações consecutivas foram afectadas; 3. 2 gerações consecutivas foram afectadas; 3. pelo menos 1 pessoa deve ter menos de 50 anos de idade na altura do diagnóstico; 4. deve ser excluída a polipose adenomatosa familiar. Naturalmente, o diagnóstico da síndrome de Lynch também requer testes genéticos moleculares (ou seja, testes genéticos) para identificar a mutação germinativa causadora. À medida que a investigação sobre a síndrome de Lynch foi progredindo, os investigadores aperceberam-se de que existem quatro defeitos genéticos principais responsáveis pela síndrome de Lynch, nomeadamente MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, que são medicamente conhecidos como genes de reparação de incompatibilidade (MMR). Então, o que é que se passa com os genes de reparação de incompatibilidades? Acontece que as células do corpo humano estão constantemente a dividir-se, a proliferar e a diferenciar-se, e o material genético das células, o ADN, está constantemente a ser copiado e transmitido às células filhas. Mas Deus tem uma maneira de pregar partidas aos seres humanos, e o processo de replicação do ADN pode correr mal, dando a informação genética errada às células filhas. Tudo na natureza é sempre mutuamente exclusivo e, quando o ADN se replica incorretamente, os genes de reparação de incompatibilidades surgem e expressam proteínas de reparação de incompatibilidades para “corrigir” o ADN incorretamente replicado. Assim, os quatro genes de reparação de incompatibilidades, MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, são a “polícia” do processo de replicação do ADN no corpo humano. No entanto, Deus ainda está a pregar partidas aos seres humanos, estes quatro genes também podem ter defeitos genéticos, resultando na incapacidade de expressar ou na expressão reduzida de proteínas de reparação de incompatibilidades, e a “polícia” de correção de erros no processo de replicação do ADN será severamente esgotada, e os erros no processo de replicação do ADN continuarão a ser passados para as células filhas e a acumular-se, acabando por iniciar o processo canceroso nas células filhas. O resultado é o desenvolvimento de tumores relacionados com a síndrome de Lynch, como os cancros colorrectal e do endométrio. Desde que se reconheceu que a essência da síndrome de Lynch reside em defeitos genéticos nos quatro genes MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, o diagnóstico genético tornou-se o “padrão de ouro” para a síndrome de Lynch. A NCCN (National Comprehensive Cancer Network) e a ESMO (The European Society for MedicalOncology), duas grandes autoridades internacionais em matéria de diagnóstico e tratamento do cancro, desenvolveram As directrizes para o diagnóstico do gene da síndrome de Lynch foram elaboradas pela NCCN (National Comprehensive Cancer Network) e pela ESMO (The European Society for MedicalOncology). As directrizes sublinham que todos os doentes recém-diagnosticados com cancro colo-rectal com menos de 70 anos devem ser incluídos no rastreio genético da síndrome de Lynch e proceder ao rastreio genético MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 após o rastreio inicial por imunohistoquímica, instabilidade de microssatélites (MSI) e, em seguida, teste de metilação, se o defeito genético não puder ser excluído. Se for detectado um defeito genético, será rastreado na sua família, o que significa que todos os seus familiares serão rastreados para o defeito genético adequado. Depois de o jovem acima mencionado ter tido alta hospitalar com sucesso, foi aconselhado por mim a colher cerca de 10 ml de sangue venoso, a um custo de cerca de 5.000 dólares, e foi submetido a testes genéticos avançados, que revelaram uma mutação no gene de reparação de incompatibilidades MLH1 (uma mutação de desvio) e confirmaram o diagnóstico da síndrome de Lynch. Se foi testado para um defeito num dos quatro genes, MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, pode querer saber qual é a probabilidade de desenvolver cancro no futuro? As NCCN Guidelines for Colorectal Cancer Screening (Directrizes da NCCN para o rastreio do cancro colo-rectal) publicaram directrizes sobre a probabilidade de desenvolver tumores associados à síndrome de Lynch com os quatro defeitos genéticos: os defeitos dos genes MLH1/MSH2 têm a maior probabilidade de desenvolver cancro, 40% a 80% de cancro do cólon, 25% a 60% de cancro do endométrio e alguma probabilidade de cancro do estômago, dos ovários e do sistema biliar. O cancro do cólon e o cancro do endométrio são os cancros mais comuns que surgem na sequência destes quatro defeitos genéticos. Se você ou os membros da sua família (ou seja, rastreio familiar) forem rastreados para um defeito genético de reparação de incompatibilidade e souber que tem um risco elevado de desenvolver cancro, não teria medo de contrair cancro? Não há motivo para preocupações. Embora Deus goste de pregar partidas à humanidade criando defeitos genéticos, o chamado “o homem vencerá”, a humanidade apercebeu-se gradualmente da natureza da síndrome de Lynch na luta contra o cancro colorrectal e também dominou as medidas de prevenção e tratamento deste tipo de doença. 1) Colonoscopias frequentes: Para a síndrome de Lynch com o defeito genético acima mencionado, a NCCN recomenda o início das colonoscopias aos 20-25 anos de idade, ou se um membro da família tiver um tumor relacionado com a síndrome de Lynch antes dos 20-25 anos de idade, 2-5 anos antes da idade mais precoce de diagnóstico da doença, e a cada 1-2 anos. Porque é que aqui se dá ênfase às colonoscopias de 1-2 em 1-2 anos? Porque os estudiosos descobriram que o processo de transformação do adenoma em cancro no cancro colorrectal disseminado demora geralmente 8 a 10 anos, mas nas pessoas com variantes genéticas relacionadas com a síndrome de Lynch, o processo demora apenas 2 a 3 anos. O intervalo de 1 a 2 anos pode assegurar um tratamento atempado antes de o adenoma se tornar canceroso, ou seja, a remoção do adenoma por colonoscopia para evitar a ocorrência de cancro colorrectal. 2) Rastreio ginecológico: Também para as mulheres diagnosticadas com síndrome de Lynch, pode ser considerada a histerectomia profiláctica e a ovario-tubectomia bilateral com base nos desejos individuais e na ausência de requisitos de fertilidade, em estrita conformidade com as recomendações das orientações da NCCN. Se a doente não desejar uma cirurgia profilática, recomenda-se a realização anual de uma biópsia endometrial, de uma ecografia vaginal e do rastreio do CA125 a partir dos 25-35 anos de idade. 3. Outros rastreios sistémicos: A NCCN recomenda também a realização de uma endoscopia gastroduodenal a cada 3-5 anos, a partir dos 30-35 anos, para excluir o cancro gástrico, uma análise anual da urina a partir dos 25-30 anos, para excluir tumores urológicos, e um exame físico neurológico anual a partir dos 25-30 anos, para excluir tumores do sistema nervoso central. Se não for rastreado para nenhuma destas anomalias genéticas, pode simplesmente fazer um check-up geral da população. Portanto, mesmo que seja rastreado para um defeito genético de reparação de incompatibilidade, não há necessidade de entrar em pânico. É perfeitamente possível evitar a síndrome de Lynch com um rastreio regular, direcionado e abrangente e com as medidas preventivas necessárias. O objetivo do rastreio genético é avisar precocemente as famílias com síndrome de Lynch de que existe um risco elevado de tumores relacionados com a síndrome de Lynch, de modo a que se possa prevenir, diagnosticar e tratar a doença precocemente e que um simples teste possa manter toda a família a salvo de uma doença terminal. Quando Angelina Jolie, uma conhecida atriz de Hollywood, foi submetida a um teste para detetar um defeito genético no cancro da mama, optou por uma mastectomia bilateral preventiva para evitar a ocorrência de cancro da mama, um ato de bravura que também foi reconhecido pelo público americano. Com o avanço da biologia molecular, o véu genético de mais doenças será levantado e os testes genéticos desaparecerão gradualmente do mistério e tornar-se-ão tão acessíveis como os raios X e a endoscopia, entrando na vida de todos.