As manifestações clínicas da doença de Crohn são diversas e carecem de especificidade. Embora muitos testes estejam disponíveis, a taxa de diagnóstico precoce é baixa, com alguma literatura a informar que apenas 28,2% das pessoas são definitivamente diagnosticadas antes da cirurgia, e a taxa de diagnóstico incorrecto pré-operatório é de 69,4%. As principais doenças a serem diferenciadas incluem apendicite, linfadenite mesentérica, tuberculose abdominal, malignidade intestinal, enterite por radiação, leucoaraiose, colite ulcerosa, jejuno-ileite ulcerosa não granulomatosa, enteropatia isquémica, enterite amebica e doença inflamatória pélvica. Deve ser dada especial ênfase ao diagnóstico diferencial entre tuberculose intestinal, linfoma intestinal e doença de Crohn. Como as duas primeiras doenças são também facilmente mal diagnosticadas clinicamente e o seu tratamento é contrário ao da doença de Crohn, o diagnóstico errado e o diagnóstico errado podem não só atrasar o tratamento, mas também agravar a doença e levar a graves consequências irreversíveis. Além disso, os pacientes com doença de Crohn podem ter uma combinação de tuberculose intestinal devido a desnutrição crónica ou uso de drogas imunossupressoras, ou linfoma maligno devido a inflamação crónica e efeitos secundários das drogas. A tuberculose intestinal e o linfoma intestinal devem, portanto, receber atenção adequada no diagnóstico e tratamento da doença de Crohn. Cada paciente com a doença de Crohn deve ser rotineiramente rastreado para a tuberculose antes de ser feito um diagnóstico definitivo. Além do julgamento da doença pelo médico, devem ser realizadas radiografias do tórax e uma série de testes laboratoriais, incluindo testes de tuberculina, Mycobacterium tuberculosis polymerase chain reaction (TB-PCR), e o teste T-cell spot test for tuberculosis infection (teste T-SPOT). A diferenciação do linfoma intestinal da doença de Crohn depende fortemente do exame patológico, incluindo a amostragem endoscópica ou o exame patológico de amostras cirurgicamente excisadas, e a coloração imuno-histoquímica pode proporcionar um estadiamento claro e informar o desenvolvimento de regimes de quimioterapia. O diagnóstico final da doença de Crohn não pode ser feito sem patologia, que se caracteriza tipicamente por inflamação focal crónica e fragmentada, focos de cripta irregulares e formação não casuística de granuloma. No entanto, devido a limitações no volume e âmbito de espécimes endoscópicos, em muitos casos não estão disponíveis espécimes patológicos típicos, pelo que os achados patológicos só podem ser relatados como inflamação crónica.