A utilização em primeira linha de fármacos direccionados baseados em TKI para doentes com cancro do pulmão com mutações sensíveis ao EGFR tornou-se agora uma opção de tratamento padrão. Entretanto, os TKI são populares na clínica devido à sua boa eficácia, ao longo tempo de remissão e aos baixos efeitos secundários tóxicos. No entanto, mesmo que a eficácia seja boa na fase inicial, a resistência aos medicamentos, ou seja, a resistência adquirida aos medicamentos, ocorrerá inevitavelmente na fase posterior. A forma de resolver a resistência adquirida do EGFR-TKI tornou-se o foco e a dificuldade da investigação nos últimos anos. O professor resumiu a estratégia de tratamento de acompanhamento da resistência adquirida do EGFR-TKI nas duas direções a seguir. 1 . Atrasando a resistência adquirida de TKI Um grande número de estudos retrospectivos nos últimos anos mostrou que a avaliação RESIST de PD não é uma indicação para a descontinuação de medicamentos TKI. Desde que o estado geral do paciente ainda seja bom e a doença progrida lentamente, o paciente ainda pode continuar o tratamento com TKI e ainda se beneficiar dele, prolongando significativamente a PFS, geralmente prolongando o tempo de cerca de 2-3 meses, esta conclusão também foi verificada no estudo clínico prospetivo ASPIRATION. Ao mesmo tempo, devemos ser claros quanto ao momento da interrupção do TKI, ou seja, da mudança do regime de tratamento: 1) aparecimento de novas lesões metastáticas, especialmente lesões metastáticas extensas; 2) agravamento significativo dos sintomas relacionados com a doença; 3) crescimento rápido do tumor. Em particular, é de salientar que a avaliação da DP devido a novas metástases cerebrais não é um critério de insucesso do TKI, nem uma indicação para a descontinuação do TKI, principalmente devido à presença da barreira hemato-encefálica. Neste grupo de doentes, podemos continuar a terapêutica com TKI juntamente com o tratamento localizado das metástases cerebrais. Estudos retrospectivos demonstraram que a continuação da terapêutica com TKI nestes doentes pode prolongar o benefício clínico em 7-10 meses. Além disso, para os doentes com mutações sensíveis ao EGFR, podemos administrar-lhes um tratamento de primeira linha: 1) Fármaco alvo + fármaco alvo: erlotinib + bevacizumab, os resultados do estudo preliminar mostraram que a PFS foi prolongada em 6,3 meses em comparação com o erlotinib de agente único, mas os resultados da OS ainda merecem ser aguardados com expetativa; 2) Quimioterapia sequencial ou síncrona com fármaco alvo: estudos clínicos como o FASTACT-2, NEJ005, JMIT, etc., deram todos uma resposta positiva, independentemente da PFS. Os estudos clínicos, como o FASTACT-2, NEJ005, JMIT, etc., deram todos uma resposta positiva e tanto a PFS como a OS melhoraram significativamente em comparação com o TKI isolado ou a quimioterapia isolada. No entanto, os estudos clínicos acima referidos são basicamente estudos clínicos de fase II e ainda são necessários estudos clínicos de fase III para os verificar. As estratégias de tratamento acima referidas permitem-nos maximizar a utilização de análogos de TKI para maximizar a sua eficácia. A duração do tratamento com TKI é alargada. 2. estratégia de tratamento após resistência aos medicamentos Se a doença progredir rapidamente e exigir uma substituição completa do plano de tratamento, que métodos de tratamento podem ser utilizados para referência: Estratégia 1: substituição de segunda linha por quimioterapia. os resultados do estudo IMPRESS demonstraram há muito tempo que não há prolongamento da PFS após resistência secundária aos TKI, continuando a utilizar medicamentos-alvo e combinando a quimioterapia com a quimioterapia isolada. Por conseguinte, o consenso do 12.º Fórum da Cimeira do Cancro do Pulmão sobre a resistência adquirida ao EGFR-TKI indicou claramente que a utilização de TKI combinada com quimioterapia não é recomendada após a resistência secundária ao EGFR-TKI. Também salientou que, se for substituído por quimioterapia, recomenda-se a escolha de Lipitor. No entanto, análises recentes de subgrupos mostraram que os doentes com T790M(-) registaram uma melhoria de 1,3 meses na PFS, enquanto os doentes com T790M(+) não registaram qualquer prolongamento da PFS e até uma diminuição de 0,7 meses. Isto sugere que o tratamento subsequente de doentes com T790M(-) com resistência secundária pode proporcionar um ligeiro benefício ao continuar com um TKI de geração em combinação com quimioterapia. Outro estudo retrospetivo demonstrou que o re-tratamento com TKI (ou seja, a substituição de segunda linha por quimioterapia após o insucesso do tratamento com TKI e a continuação do tratamento com TKI após a progressão da quimioterapia) demonstrou uma ligeira melhoria na OS e na PFS. No entanto, este estudo é retrospetivo e ainda precisa de ser validado por estudos clínicos prospectivos de fase II. Estratégia 2: Aplicação do fármaco alvo de segunda geração afatinib. Os grandes estudos clínicos de fase III LUX-LUNG1 a LUX-LUNG5 demonstraram-nos que a aplicação em segunda linha do tratamento com afatinib, um TKI de segunda geração, teve um benefício de mais de 2 meses na PFS em comparação com o grupo placebo, mas não houve melhoria na OS. Por conseguinte, a aplicação de segunda linha de TKI de segunda geração isoladamente pode não ser sensata. Outro estudo clínico de fase II, no qual o afatinib + cetuximab de segunda linha foi administrado a doentes resistentes aos TKI de primeira linha, mostrou que era eficaz tanto nos doentes com T790M (+) como nos doentes com T790M (-), com uma PFS de quase 5 meses. No entanto, é concebível que a combinação destes dois fármacos tenha um grande número de efeitos secundários, que poucos doentes conseguem tolerar, especialmente erupções cutâneas, e não haja resultados em termos de SO. Por conseguinte, os TKI de segunda geração não apresentaram vantagens significativas na resistência secundária. Estratégia 3: Aplicação dos análogos de TKI de terceira geração AZD9291 e CO1686. A mutação T790M é uma mutação pontual no exão 20 do EGFR, que constitui o mecanismo de mutação mais comum conhecido para a resistência adquirida aos TKI. Vários estudos clínicos de fase II III demonstraram que, após a resistência secundária aos TKI com a mutação T790M(+), o doente apresenta uma boa eficácia clínica, com ORR de cerca de 70% e PFS de mais de 4 meses. O estudo de dose-contraste demonstrou que o grupo de dose mais elevada não produziu uma ORR e uma PFS mais significativas, indicando assim que a dose adequada é mais significativa do ponto de vista clínico do que a dose máxima tolerada na era da terapia com fármacos-alvo. Estratégia 4: Imunoterapia. Os estudos clínicos pré-exploratórios mostraram que o erlotinib + o anticorpo monoclonal PD-1 Nivolumab podia atingir uma RR de 19% e uma PFS de 24 semanas, mas este resultado não foi significativamente diferente da RR de 15-25% dos estudos pré-exploratórios apenas com PD-1. Por conseguinte, o anticorpo monoclonal PD-1 de agente único pode ser mais adequado para utilização clínica. Defendemos agora a terapia de precisão, que é necessária não só na fase inicial do tratamento, mas também após o desenvolvimento de resistência secundária, mas neste momento a terapia de precisão torna-se mais difícil, porque um grande número de estudos anteriores demonstrou que a heterogeneidade do tumor se tornará mais óbvia após a terapia direccionada, e diferentes mecanismos de resistência aparecerão em diferentes locais metastáticos, e diferentes mutações ocorrerão, enquanto o pico de vários genes mutados também é Os picos de vários genes mutados também são diferentes. Por conseguinte, ainda temos um longo caminho a percorrer no tratamento da resistência secundária aos medicamentos.