O glioma, também conhecido como neuroglioma, é um tumor que ocorre no tecido neuroectodérmico. Entre os tumores do tecido neuroepitelial, a incidência de glioma (abreviadamente glioma) é de cerca de 50% e, na China, representa 33,3% a 58,9% dos tumores intracranianos, com uma média de 43,5%. Os gliomas são tumores com origem nas células gliais, incluindo tumores astrocíticos, tumores oligodendrogliais, tumores mistos de células gliais e tumores meníngeos ventriculares. Kleihues e Cavenee [1], na classificação da OMS dos tumores do sistema nervoso, publicada em 2000, dividiram ainda estes quatro tipos de tumores em 20 tipos e subtipos diferentes: os seus locais de crescimento, morfologia patológica, Os locais de crescimento, os padrões patológicos, a biologia molecular, os comportamentos biológicos (graus I-IV), a imagiologia, as medidas terapêuticas e os resultados são também diferentes. Atualmente, os gliomas são incuráveis e, em 1980, apenas 5,5% dos doentes diagnosticados com glioblastoma nos Estados Unidos sobreviveram mais de 5 anos. Após mais de 20 anos de exploração e desenvolvimento, o tratamento do glioma registou grandes progressos, mas a sobrevivência média dos doentes com glioma continua a ser inferior a 1 ano. Por conseguinte, o glioma é um dos tumores mais difíceis de tratar em neurocirurgia. Wei Lin, Department of Neurosurgery, Qianfoshan Hospital, Shandong Province, China 1 Características biológicas, dificuldades de tratamento e tendência de desenvolvimento dos gliomas O padrão de crescimento infiltrativo dos gliomas determina o seu comportamento biológico maligno. A invasividade dos tumores é um processo complexo de interação entre as células tumorais e o hospedeiro e a matriz extracelular. Vários factores de crescimento estão envolvidos no comportamento hiperproliferativo e invasivo das células do glioma. O comportamento hiperproliferativo e invasivo dos gliomas é um dos dilemas terapêuticos actuais, tendo sido comparado à sua capacidade de “escapar” eficazmente aos regimes cirúrgicos, de radioterapia, de quimioterapia e de imunoterapia, levando à eventual incurabilidade e morte do doente [2]. Atualmente, a microcirurgia só consegue uma ressecção visual, e muitas células do glioma com crescimento “tipo raiz” infiltram-se no tecido cerebral normal, o que se torna a causa principal da incapacidade de ressecção total; a radioterapia tem um grande efeito secundário, e a supressão da medula óssea é comum; a reação tóxica da quimioterapia e a “resistência a múltiplos fármacos” ainda não podem ser resolvidas. A reação tóxica da quimioterapia e a “multirresistência” ainda não podem ser resolvidas. A terapia genética para os gliomas é o campo de investigação mais interessante dos últimos anos. 2 A cirurgia continua a ser o método de tratamento mais eficaz atualmente, com o objetivo de esclarecer o diagnóstico, melhorar os sintomas, reduzir a carga tumoral e criar condições para o tratamento posterior. Com a aplicação generalizada e o aperfeiçoamento da microcirurgia e dos sistemas de laser, de atração por ultra-sons e de navegação, os tumores anteriormente considerados inoperáveis podem agora ser ressecados cirurgicamente. Em particular, a aplicação da ressonância magnética intra-operatória e dos sistemas de navegação melhorou consideravelmente a taxa de ressecção cirúrgica total, reduzindo simultaneamente o risco da cirurgia. A ressonância magnética intra-operatória pode medir o tamanho da área ressecada e os sistemas de neuronavegação funcional podem mostrar a localização do campo cirúrgico, evitando a adição de danos desnecessários à função neurológica [3]. A fim de melhorar ainda mais o efeito terapêutico do glioma, pode ser colocada uma cápsula reservatório de ommaya na cavidade da cápsula após a ressecção do tumor, e podem ser injectados fármacos quimioterapêuticos na cavidade da cápsula no intraoperatório e no pós-operatório para melhorar o efeito de morte das células tumorais e prolongar o período de sobrevivência do doente [4, 5]. Atualmente, aplicámos esta tecnologia na investigação clínica, obtivemos resultados preliminares e o efeito terapêutico a longo prazo continua por observar. 3 Radioterapia Nos últimos anos da radioterapia, os principais progressos têm-se centrado na aplicação e seleção de sensibilizadores de radiação, na melhoria da dose de radiação, no campo de radiação e no intervalo de tempo. A maioria dos gliomas é insensível à radiação, pelo que a aplicação de sensibilizadores para melhorar o efeito da radiação pode melhorar o efeito mortal da radiação nas células tumorais. Os radiossensibilizadores são substâncias presentes na radiação ionizante que aumentam o efeito biológico. São utilizados clinicamente para aumentar a capacidade de destruição dos tumores pelos raios e têm grande valor de aplicação na radioterapia de tumores. Atualmente, os sensibilizadores mais utilizados são os nitroimidazóis, os redutores biológicos, etc. Os nitroimidazóis, como o Misonidazol, SR-2508, R0-03-8799 e outros radiossensibilizadores, podem aumentar seletivamente a sensibilidade das células hipóxicas aos raios e aumentar o efeito da radioterapia em 30% a 70% em comparação com a radioterapia isolada [6]. A aplicação da terapia com bisturi gama é eficaz para tumores que não podem ser completamente ressecados e para tumores recorrentes. Foi referido que, para o astrocitoma de grau II, a taxa de controlo local do tumor com a faca gama atinge 70% a 93% [7]. A braquiterapia (implantação de partículas radioactivas)[8] 125I implantada no leito tumoral pode prevenir a recorrência do glioma. Femandez et al. relataram que 58 casos de gliomas malignos com 125I permanentemente implantado no leito tumoral tiveram uma sobrevivência média de mais de 30 meses, com uma taxa de reoperação de apenas 45%. Patel et al. trataram 40 casos de glioblastomas recorrentes com cirurgia e implantação permanente de 125I no leito tumoral, numa dose de 120 a 160 Gy. A sobrevivência efectiva desde a implantação foi de 47 semanas, com 7 casos ainda vivos às 59 semanas. Nenhum dos casos desenvolveu sintomas atribuíveis a necrose ou lesão por radiação. 4 Quimioterapia A quimioterapia é uma parte importante do tratamento dos gliomas. A cirurgia ou (e) a radioterapia têm permitido obter melhores resultados nalguns gliomas, no entanto, a maioria dos tumores também recorre inevitavelmente. A quimioterapia desempenha um papel importante na destruição das células tumorais residuais. Existem muitos protocolos de quimioterapia para o glioma, mas os principais fármacos utilizados continuam a ser os fármacos simples ou combinados com nitrosoureias como principal componente. Os protocolos mais utilizados na Europa e na América são: o programa PCV (lomustina, metilbenzil-hidrazina, vincristina), que é utilizado principalmente para o astrocitoma altamente maligno, o oligodendroglioma, o glioblastoma multiforme e o astrocitoma mesenquimal; o programa BC (cisplatina, BCNU), que é utilizado principalmente para o astrocitoma altamente maligno; e a utilização única de ciclofosfamida ou cisplatina, que tem um bom efeito no meduloblastoma; Para a doença recorrente, é utilizada uma combinação de medicamentos, como o regime EC (VP-16 + carboplatina); o MeCCNU + Vm-26 é utilizado principalmente para o glioma maligno de baixo grau, e a vincristina e a cisplatina também têm sido aplicadas no tratamento de gliomas malignos de baixo grau. Para diferentes tipos de tumores, deve haver algumas diferenças nos agentes quimioterápicos escolhidos; o meduloblastoma, especialmente aqueles com recorrência ou implantes disseminados, escolhe o regime PCV; os gliomas do tronco cerebral com CCNU ou BCNU isoladamente também podem ser combinados com neoplasias tubulares ventriculares PCZ ou VCR têm uma resposta significativa ao BCNU. Em comparação com a radioterapia, a quimioterapia ainda não é eficaz no tratamento dos gliomas e o seu papel no aumento do tempo de sobrevivência dos doentes não é tão significativo como o da radioterapia. Existem pelo menos duas razões para o efeito insatisfatório da quimioterapia no glioma: (1) a existência de uma barreira hemato-encefálica (BBB) afecta a entrada dos medicamentos antitumorais no cérebro; (2) uma parte considerável do tumor é resistente aos medicamentos anticancerígenos. 5 Terapia fotodinâmica A terapia fotodinâmica (PDT) é um tipo de método de tratamento para tumores malignos desenvolvido na década de 1970 do século passado, e este método de tratamento tem tido vários nomes, incluindo foto-terapia, foto-quimioterapia, terapia de irradiação de luz e fototerapia. ), terapia por irradiação da luz (fotorradiação). O seu princípio básico é que o corpo ingere e armazena uma dose considerável de fotossensibilizador e, em seguida, irradia o local do tumor com uma fonte de luz de determinado comprimento de onda para ativar o fotossensibilizador, produzir uma reação fotoquímica, danificar os alvos multicelulares e intervir na proliferação das células e tecidos tumorais, de modo a atingir o objetivo terapêutico [9]. Teoricamente, a PDT tem um efeito terapêutico especial nos tumores cerebrais, especialmente nos gliomas, devido à elevada absorção dos fotossensibilizadores pelas células tumorais cerebrais. O Royal Melbourne Hospital, na Austrália, utilizou a TFD para tratar 116 casos de gliomas, incluindo o glioblastoma multiforme altamente maligno. 36 casos de glioblastoma multiforme tiveram uma sobrevivência média de 24 meses, com 50% de sobrevivência por mais de 2 anos, e 39 casos de glioblastoma multiforme recorrente tiveram uma sobrevivência média de 10 meses, com 37% de sobrevivência por mais de 2 anos, em comparação com 100 casos de glioblastoma multiforme, que foram utilizados como controlos. O glioblastoma multiforme teve uma sobrevivência média de apenas 8 meses e nenhum sobreviveu mais de 3 anos. 6 Terapia biológica A terapia biológica do tumor é conhecida como o quarto tipo de tratamento do tumor após as três principais terapias convencionais de cirurgia, radioterapia e quimioterapia, que é utilizada principalmente para conseguir o efeito de inibição do crescimento do tumor através da mobilização do mecanismo de defesa natural do próprio corpo ou da administração de determinadas substâncias ao organismo [10]. A terapia biológica inclui principalmente: citocinas, células imunes hematopoiéticas, anticorpos monoclonais, guias genéticos e vacinas, etc., dos quais a imunoterapia e a terapia genética e a combinação das duas constituem a parte principal da terapia biológica do tumor. 6.1 A imunoterapia, que inclui a imunidade ativa e a vacinação contra os tumores, a injeção de ácido ribonucleico imunitário nos gânglios linfáticos e a aplicação de imunomoduladores, como o levamisole, etc., tem sido aplicada na clínica, o que pode reduzir a reação da radioterapia e da quimioterapia e reforçar a imunidade do organismo. Atualmente, a imunoterapia do glioma centra-se principalmente nos seguintes aspectos: 6.1.1 Vacina de células tumorais: aplicando células tumorais irradiadas ou infectadas com vírus ou os seus produtos de lise como imunogénios para estudar os seus efeitos terapêuticos no organismo carregado, a taxa de remissão é muito baixa devido à fraca imunogenicidade das células tumorais. Os astrocitomas malignos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos e receberam radioterapia, vacina, radioterapia mais vacina e cuidados de suporte, respetivamente. 24 dos 28 doentes que receberam a vacina desenvolveram reacções de hipersensibilidade retardada e a sobrevivência média foi de 10,1 meses no grupo de radioterapia mais vacina, em comparação com apenas 7,5 meses no grupo de radioterapia. No entanto, a maioria dos outros ensaios de vacinas de células tumorais autólogas ou alogénicas para o tratamento do glioma durante o mesmo período foram fracos. 6.1.2 Vacinas contra tumores baseadas em células dendríticas [11]: Siejo et al. foram os primeiros a comunicar os resultados de experiências com animais sobre vacinas de células dendríticas DC para tumores cerebrais, nas quais utilizaram DC autólogas sensibilizadas com células de glioma B16 para imunizar ratos carregados e fazer regredir os seus tumores intracranianos. Posteriormente, alguns estudos referiram que as vacinas de CD sensibilizadas com ARN de tumores cerebrais, péptidos antigénicos ou extractos de células tumorais obtiveram bons resultados terapêuticos em ratos com tumores. 6.1.3 Terapia com citocinas: A terapia com citocinas é um método de imunoterapia não específico, em que as citocinas são administradas sistémica ou localmente para exercerem o seu efeito antitumoral direto ou imunomodulação antitumoral. As citocinas utilizadas na imunoterapia do glioma incluem principalmente interferões, interleucinas e factores de necrose tumoral. 6.2 Terapia genética A terapia genética tem sido utilizada no tratamento do glioma [12]. É aplicado um vetor de retrovírus com especificidade relativa para o tumor para introduzir o gene que exprime a timidina quinase do vírus scar simplex tipo I (HSVtk) nas células do glioma, sendo depois administrado o pré-fármaco guanosina pentacíclica (GCV). Na presença de HSVtk, a GCV é convertida no seu trifosfato, que mata as células tumorais através de toxicidade direta e de um “efeito espetador”. 1992 Culver et al. montaram células murinas com um retrovírus (VPC) que exprime o gene HSVtk, implantaram-nas num tumor cerebral experimental e administraram GCV, o que fez com que o tumor diminuísse de tamanho. O resultado fez com que o tumor diminuísse. 1997 Ram et al. testaram 15 casos de tumores cerebrais primários ou metastáticos recorrentes, aplicando o método estereotáxico, implantando VPCs murinos na área de realce do tumor mostrada pela RMN e, após 7 dias, injectando GCV por via intravenosa todos os dias durante um total de 2 semanas, o que mostrou que a área de realce do tumor diminuiu mais de 50% em 5 das 19 lesões e a resposta foi mantida durante 1 a 3 meses. Houve um caso de glioblastoma multiforme recorrente do sexo masculino, com 47 anos de idade, que apresentou uma resposta completa após o tratamento, e o exame de RMN mostrou o desaparecimento completo do tumor após 1 ano, tendo ainda sido registada uma recorrência ao fim de 5 anos. 7 Tratamento combinado da medicina ocidental e oriental Como medicamento tradicional chinês, o papel do trióxido de arsénio no tratamento de doenças hematológicas foi reconhecido em todo o mundo. Estudiosos chineses descobriram que o trióxido de arsénio pode inibir o crescimento do glioma induzindo a apoptose das células do glioma, capturando as células do glioma na fase G2/M e aumentando a expressão da proteína p53, entre outros mecanismos multifacetados [13, 14, 15]. Wang et al [16] efectuaram uma observação controlada sobre a eficácia da identificação e tratamento da medicina tradicional chinesa + quimioterapia no tratamento do tumor cerebral maligno e a eficácia da radioterapia convencional. O grupo de controlo foi tratado com radioterapia convencional ou quimioterapia e os 38 casos do grupo de tratamento foram tratados com quimioterapia VM-26+MeCCNU combinada com um tratamento baseado em provas da medicina tradicional chinesa, que foi utilizado para tonificar os rins com Liuweidihuang Tang, juntamente com Taohong Siwu Tang para revigorar o sangue e resolver as dores. Resultados A taxa de eficácia total (RC+PR) do grupo de tratamento foi de 76,3%, incluindo 91,6% para os gliomas, o que foi significativamente diferente dos 33,3% do grupo de radioterapia apenas. A maioria dos doentes pode atingir o objetivo de “aumentar o efeito” e “reduzir a toxicidade” através do ajustamento da medicina tradicional chinesa. Zhou Yuxin et al [17] estudaram o efeito inibitório do monómero de Lei Gongteng nas células de glioma in vitro. O seu método consistiu em determinar os efeitos inibidores in vitro de três monómeros de reguardia (metanefrinas, eritroxinas e Wilforol A) nas linhas celulares de glioma SHG44, C6 e 251U por MTT; e em observar as alterações da expressão das proteínas bax e bcl-2 nas células de glioma SHG44 após a reguardia de metanefrinas e reguardia de eritroxinas por imunohistoquímica. RESULTADOS: Os monómeros dicotiledóneos da ramnogonina tiveram efeitos inibitórios extremamente óbvios nas células de glioma; os monómeros de tricotiledóneo e ramnogonina tiveram os segundos efeitos mais inibitórios. Ambos aumentaram a expressão de bax e diminuíram a expressão de bcl-2 nas células SHG44. CONCLUSÃO: O Radix et Rhizoma Triptolide e o Radix et Rhizoma Erythrorhizoma têm efeitos inibitórios óbvios nas células do glioma e os seus efeitos estão relacionados com a promoção da expressão de bax, a inibição da expressão de bcl-2 e a causa da apoptose. 8 Outras terapias Terapia de calor quente. A pesquisa mostra que a sensibilidade das células tumorais ao calor é maior do que a das células normais, e a circulação sanguínea dos tecidos tumorais é pobre, o fluxo sanguíneo é lento ou mesmo estagnado, então a dissipação de calor é mais lenta e a temperatura dentro do tumor pode ser maior do que a dos tecidos normais quando submetido ao calor, que é de 5 ℃ ～ 9,5 ℃. Sob o estado de alto calor, a fina membrana meníngea é destruída e o núcleo coagula, resultando em morte celular. Os produtos de decomposição das células necróticas podem estimular a função imunológica do corpo humano, e o tumor após a termoterapia pode aumentar a sensibilidade à radioterapia e quimioterapia. Por isso, algumas pessoas dizem que a termoterapia é a “5ª terapia” para o tumor maligno. A temperatura efetiva para destruir as células tumorais é 41 ℃ ～ 43 ℃, e o tumor cerebral é adequado para aquecimento local, os métodos específicos são radiofrequência, ultrassom, micro-ondas e assim por diante. Em conclusão, qualquer um desses métodos não pode curar completamente o glioma. O neurocirurgião não deve contentar-se com a remoção do tumor para completar a sua tarefa. A cirurgia é apenas o início do tratamento, sendo necessário aplicar vários métodos de tratamento global por fases, de acordo com os conhecimentos relevantes de domínios multidisciplinares como a biologia do tumor, a dinâmica celular, a radioterapia, a farmacologia e a imunologia, etc., de modo a obter um melhor efeito terapêutico.