Classificação da resistência dos tumores aos medicamentos Os tumores podem ser resistentes aos medicamentos de várias formas e podem também ser classificados em diferentes categorias. Uma forma de classificar os tumores é baseada na reatividade aos medicamentos, que pode ser dividida em duas categorias principais: resistência primária e resistência adquirida. A resistência primária significa que o tumor não responde ao fármaco do princípio ao fim, enquanto a resistência adquirida significa que o doente responde bem à terapêutica dirigida no início do tratamento e diminui na fase posterior. Noutra classificação, a resistência tumoral é classificada em três categorias principais com base no mecanismo de resistência do tumor à terapêutica-alvo. Redundância da via: a via de sinalização pode permanecer activada durante a terapêutica dirigida. Via evasiva: depois de a via de sinalização ser bloqueada pela terapia-alvo, a célula pode ativar outra via de sinalização alternativa. Reativação da via: Depois de a via de sinalização ter sido bloqueada por um tratamento inibitório, a célula pode reativar a via de sinalização através da mutação do recetor a jusante. A biopsia é o único teste da “verdade” Antes de explorar a resistência tumoral, é necessário sublinhar um ponto: a biopsia desempenha um papel importante no controlo da resistência tumoral. Só através de uma análise histológica em série de amostras de tumores no momento da resistência é que podemos compreender melhor o mecanismo de ação clínico da resistência adquirida às terapias-alvo. A análise de biópsias permite determinar os mecanismos de resistência em tecidos de lesões progressivas, de modo a que possam ser concebidas soluções direccionadas para os doentes. Resistência à terapia anti-HER2 no cancro da mama O Recetor 2 do Fator de Crescimento Epitelial Humano (HER2) é um importante alvo molecular para a terapia orientada no cancro da mama. Cerca de 15-20% das amostras de cancro da mama têm uma expressão elevada de HER2, um recetor que ativa as vias de sinalização a jusante e altera os níveis de transcrição e tradução para promover a proliferação celular e as metástases, bem como a resistência à apoptose. Por conseguinte, o HER2 é um alvo comum para o tratamento do cancro da mama. O primeiro medicamento anti-HER2 aprovado foi um anticorpo monoclonal, o Trastuzumab, que se liga ao domínio estrutural extracelular do HER2. Com base no seu mecanismo de ação teórico, o Trastuzumab foi aprovado principalmente para o tratamento do cancro da mama HER2-positivo metastático, mas também em combinação com quimioterapia. As análises de docking dos ensaios clínicos NSABP B31 e NCCTG N9831 mostraram que as doentes que receberam trastuzumab e quimioterapia padrão tiveram uma sobrevivência livre de doença significativamente mais longa em comparação com as doentes que receberam quimioterapia padrão. Além disso, vários outros estudos validaram o benefício clínico do trastuzumab. No entanto, alguns doentes sofreram recidiva do tumor após receberem trastuzumab. Como resultado, os investigadores começaram a investigar os mecanismos de resistência à terapêutica anti-HER2. O trastuzumab é um inibidor eficaz da homodimerização do HER2/HER2, mas não da heterodimerização. 1) Resistência devida a redundância na via de sinalização HER2 O encerramento incompleto do recetor pode ser um mecanismo de resistência anti-HER2. Os resultados de numerosos ensaios pré-clínicos demonstraram que a inibição multiponto da via HER2 melhora a eficácia da terapêutica anti-HER2. O ensaio CLEOPATRA colocou a inibição dupla do HER2 (homo-/heterodimerização) na vanguarda do tratamento do cancro da mama metastático HER2-positivo. No estudo, as doentes com cancro da mama foram aleatorizadas para receber trastuzumab + docetaxel (Pertuzumab), trastuzumab + docetaxel + patuzumab (Pertuzumab). Os resultados do estudo mostraram que o tratamento com trastuzumab + patuzumab melhorou significativamente a sobrevivência dos doentes em comparação com o trastuzumab, prolongando a sobrevivência global em 16 meses. Este estudo fornece fortes provas de que a combinação da dupla inibição HER2 com a quimioterapia é o tratamento de eleição para o cancro metastático. O estudo NEOSPHERE também demonstrou os benefícios clínicos da dupla inibição anti-HER2. Neste estudo, as doentes com cancro da mama HER2-positivo foram distribuídas aleatoriamente por quatro grupos: quimioterapia padrão + trastuzumab, quimioterapia padrão + patuximab, quimioterapia padrão + trastuzumab + patuximab (grupo de dupla inibição) e trastuzumab + patuximab. Os resultados mostraram que a taxa de remissão completa dos doentes no grupo de tratamento de dupla inibição foi duas vezes superior à do grupo de tratamento de inibição única (quimioterapia padrão + trastuzumab ou patuzumab). A taxa de remissão completa no grupo trastuzumab + patuzumab foi de quase 17%, o que indica que os dois agentes alvo produziram um efeito anti-tumoral ao bloquear a via HER2 em alguns doentes. O ensaio NeoALTTO dividiu aleatoriamente as doentes com cancro da mama em 3 grupos: paclitaxel + lapatinib, paclitaxel + trastuzumab e paclitaxel + palatinib + trastuzumab. Os mesmos resultados foram encontrados neste ensaio, com os doentes do grupo de tratamento com inibição dupla a registarem o dobro da taxa de remissão completa do que os do grupo de monoterapia. O ensaio TBCRC 006 incluiu no estudo doentes com cancro da mama com recetor de estrogénio (ER) positivo durante 12 semanas de lapatinib + trastuzumab + terapia de privação de estrogénio. Os resultados mostraram que as pacientes tiveram uma taxa de remissão completa de apenas 27%, semelhante aos resultados do braço de monoterapia direccionada do ensaio NEOSPHERE, sugerindo que o bloqueio eficaz da via pode inibir completamente o crescimento do tumor. É claro que nem todos os resultados dos ensaios clínicos apoiam a conclusão de que a terapia de dupla inibição é superior à terapia de inibição única. Por exemplo, o ensaio ALTTO dividiu aleatoriamente 8000 doentes com cancro da mama HER2-positivo em três grupos: quimioterapia + trastuzumab, trastuzumab + lapatinib e quimioterapia + trastuzumab + lapatinib. Curiosamente, não se registaram diferenças significativas nas taxas de remissão completa das doentes nos três diferentes grupos de tratamento. No entanto, estas conclusões são apoiadas pelos resultados do ensaio ExteNET, que dividiu aleatoriamente as doentes com cancro da mama tratadas com trastuzumab em 2 grupos: lenatinib e placebo. Os resultados opostos do ensaio ALTTO e do ensaio ExteNET podem dever-se a diferenças nas populações de doentes ou nos tipos de medicamentos, ou talvez ao facto de o lenatinib ser significativamente mais potente do que o lapatinib. Os ensaios clínicos de terapias dirigidas acima referidos sugerem que a redundância das vias é um mecanismo de resistência dos tumores aos medicamentos e que a inibição eficaz das vias pode ainda aumentar a eficácia ou reduzir a resistência aos medicamentos. 2. A via de sinalização do ER é uma via evasiva para a resistência ao HER2 Cerca de 50% das amostras de cancro da mama HER2-positivo são positivas para a expressão do recetor de estrogénio (ER), o que pode constituir outro mecanismo de resistência tumoral: a via evasiva. Quando as células são ER-positivas, os sinais podem ser transmitidos através da via do ER mesmo quando outras vias de sinalização estão inibidas, acabando por produzir alterações nos níveis de transcrição que promovem o crescimento celular. Os ensaios clínicos demonstraram que as doentes com cancro da mama ER-positivo têm taxas de remissão completa significativamente mais baixas do que as doentes ER-negativas. Esta hipótese foi testada no ensaio TBCRC023, que dividiu aleatoriamente as doentes com cancro da mama HER2-positivo em dois grupos: um grupo de 12 semanas ou um grupo de 14 semanas de lapatinib + trastuzumab + privação de estrogénios (para as doentes ER-positivas). Os resultados mostraram que, para as doentes ER-positivas, o grupo de tratamento de 12 semanas teve uma taxa de remissão completa de apenas 9%, enquanto o grupo de tratamento de 24 semanas teve uma taxa de remissão completa de 33%. No entanto, para as doentes ER-negativas, não houve diferença entre os dois grupos de tratamento. Isto sugere que a terapia direccionada a longo prazo pode ser eficaz apenas em doentes com ER positivo. Apesar da falta de provas, os resultados dos ensaios clínicos acima referidos sugerem que a via do ER desempenha um papel importante na via de resistência aos medicamentos no cancro da mama HER2-positivo. 3. moléculas PI3K, mutações HER2 e reativação de vias Um terceiro mecanismo de resistência é a reativação de vias, que consiste na remoção dos “travões” das vias de sinalização envolvidas na regulação do crescimento celular. Vários estudos demonstraram que a fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) é o “travão” da via de reativação associada à resistência. Os doentes com cancros PIK3CA de tipo selvagem têm uma taxa mais elevada de remissão completa em comparação com os mutantes PIK3CA. Isto sugere que a ativação da via PI3K pode levar à resistência à terapêutica anti-HER2. Do mesmo modo, as mutações HER2 podem produzir resistência através da reativação da via. No ensaio TBCRC003, as biópsias de cancros da mama HER2-positivos in situ foram comparadas com lesões tumorais metastáticas tratadas, tendo-se verificado que a taxa de mutações HER2 era significativamente diferente nos dois tecidos. Estes estudos contribuem para uma melhor compreensão dos mecanismos de resistência aos medicamentos. No que diz respeito à reativação da via, a PI3K é um alvo terapêutico muito atrativo. Por conseguinte, o tratamento do HER2 não é tão simples como se espera e os cancros da mama HER2-positivos têm de ser classificados em diferentes subtipos, a fim de proporcionar regimes de tratamento adequados aos diferentes tipos. Resistência aos inibidores da tirosina cinase no cancro do pulmão Existem duas categorias principais de resistência à terapêutica dirigida no cancro do pulmão: a resistência aos inibidores da tirosina cinase (TKI) do recetor do fator de crescimento epitelial (EGFR) e a resistência aos inibidores da tirosina cinase do linfoma mesenquimal (ALK). 1) Inibidores da tirosina quinase do EGFR O erlotinib, o gefitinib e o afatinib foram os primeiros inibidores da tirosina quinase do EGFR a entrar no tratamento clínico do cancro do pulmão, e os doentes com fenótipos mutantes do EGFR responderam bem a estes medicamentos. Uma das causas de resistência aos inibidores da tirosina cinase do EGFR é a modificação do alvo do EGFR, uma mutação de dois pontos no domínio estrutural da tirosina cinase do EGFR (T790M). Esta mutação está presente em quase 60% das amostras de doentes com cancros do pulmão resistentes ao erlotinib, ao gefitinib e ao afatinib e é uma das principais causas de resistência aos inibidores da tirosina cinase do EGFR de primeira e segunda geração. Os inibidores específicos da mutação da tirosina quinase do EGFR são uma nova classe de inibidores irreversíveis que têm como alvo as mutações do EGFR. O erlotinib, o gefitinib e o afatinib têm como alvo principal o EGFR de tipo selvagem, enquanto os inibidores da tirosina cinase do EGFR específicos das mutações têm como alvo principal as mutações activadoras, como a mutação T790M. Dois inibidores específicos da mutação estão atualmente prestes a entrar na clínica, o CO-1686 (Rociletinib) e o AZD9291. Um estudo recente publicado no New England Journal of Medicine incluiu 46 doentes com cancros do pulmão resistentes ao erlotinib, ao gefitinib e ao afatinib num ensaio clínico. Os resultados do estudo mostraram uma taxa de resposta de 59% ao Rociletinib em doentes T790M-positivos. Curiosamente, o tratamento de segunda linha com um medicamento que tem como alvo o T790M resultou em taxas de resposta próximas dos 60% e taxas de controlo da doença tão elevadas como 90% para os doentes com cancro do pulmão que tinham recebido tratamento de primeira linha. Em contrapartida, se um doente com cancro do pulmão não desenvolver uma mutação T790M durante o tratamento de primeira linha, a taxa de resposta é muito baixa. O AZD9291 é outro inibidor do EGFR de terceira geração, irreversível e específico para a mutação. Um estudo relatou uma taxa de resposta ao AZD9291 de quase 60% em doentes com cancros T790M-positivos e uma taxa de resposta muito baixa em doentes com cancros T790M-negativos, que é o mesmo efeito do Rociletinib descrito acima. Em 2014, uma equipa avaliou a eficácia de um inibidor irreversível de segunda geração em combinação com afatinib (um inibidor dirigido ao EGFR de tipo selvagem) e cetuximab (um anticorpo monoclonal para o EGFR) em doentes com cancro do pulmão. Os doentes do estudo eram todos doentes com cancro do pulmão com mutações do EGFR que iniciaram o tratamento com afatinib e cetuximab após terem desenvolvido resistência adquirida aos inibidores do EGFR de primeira geração. Os resultados revelaram uma taxa de resposta global de 29% nos doentes com cancro do pulmão, incluindo tanto os doentes T790M positivos como os negativos. Este estudo sugere que os inibidores do EGFR específicos da mutação são promissores como terapias de primeira linha para doentes com cancro do pulmão mutante do EGFR, mas não são eficazes em doentes T790M-negativos progressivos. No entanto, a combinação de inibidores do EGFR específicos da mutação com afatinib e cetuximab pode ser uma solução para este dilema. E se um inibidor da tirosina quinase do EGFR de terceira geração falhar? As terapêuticas dirigidas são geralmente consideradas eficazes, mas mesmo com os inibidores da tirosina cinase do EGFR de terceira geração, a questão da resistência tem de ser considerada. Um ensaio recente incluiu 12 doentes com cancros T790M-positivos para avaliar a eficácia do rociletinib. Os resultados mostraram que seis doentes tiveram um benefício clínico significativo durante o tratamento com Rociletinib, mas a taxa de resposta diminuiu e o T790M desapareceu mais tarde no decurso do tratamento. Por outras palavras, o alelo da mutação T790M no tumor do doente, que era a principal causa de resistência aos inibidores da tirosina quinase do EGFR de primeira geração, perdeu-se durante o tratamento. De forma semelhante, outro ensaio em 2015 analisou a resistência adquirida ao AZD9291. O estudo incluiu 15 doentes com cancro do pulmão com mutação EGFR T790M-positivo que desenvolveram resistência após o tratamento com AZD9291. Foram identificadas três categorias com base no mecanismo de resistência: seis doentes tinham a mutação C797S (outra mutação no domínio estrutural da quinase EGFR); cinco doentes tinham a mutação T790M mas eram negativos para a mutação C797S; e quatro doentes perderam o alelo T790M. Este estudo sugere que, embora os inibidores da tirosina quinase EGFR específicos da mutação sejam promissores como terapêutica de primeira linha para os doentes com cancro do pulmão com mutação EGFR, é necessário ter em atenção a forma de lidar com o aparecimento de resistência aos medicamentos. 2) Inibidores da tirosina cinase ALK Uma outra classe de medicamentos orientados para o cancro do pulmão são os inibidores da tirosina cinase do linfoma mesenquimal (ALK TKI). O crizotinib é um inibidor da ALK aprovado pela FDA, utilizado principalmente no tratamento de doentes com cancro do pulmão metastático com alterações da ALK. Os doentes com cancro do pulmão respondem bem ao crizotinib, mas pode ocorrer resistência adquirida, particularmente em doentes com cancro do pulmão mutante EGFR. A resistência mediada por T790M ocorre em cerca de 50-60% dos doentes com cancro do pulmão com mutação EGFR. No entanto, menos de 30% dos doentes com cancro do pulmão com ALK desenvolverão uma mutação de dois pontos no domínio estrutural da quinase ALK, o que acaba por resultar em resistência ao crizotinib. Além disso, existe uma grande variedade de mutações que desencadeiam a resistência aos inibidores da tirosina quinase ALK, e qualquer local no domínio estrutural da ALK pode sofrer mutação. Atualmente, surgiram várias estratégias para combater a resistência ao crizotinib, como os inibidores da ALK de segunda geração, os inibidores da ALK em combinação com inibidores da HSP-90 e os inibidores da tirosina quinase da ALK em combinação com quimioterapia. Atualmente, existem dois inibidores da ALK de segunda geração, o LDK378 (Ceritinib) e o Alectinib. Um estudo recente avaliou a eficácia do Ceritinib em doentes com cancro do pulmão com arranjo ALK. A taxa de resposta ao crizotinib foi de 56% em doentes com cancro do pulmão tratado com crizotinib e de 58% em doentes com cancro do pulmão não tratado com crizotinib. Verifica-se que os doentes com cancro do pulmão resistente ao crizotinib têm uma boa resposta aos inibidores da ALK de segunda geração. O alectinib é um inibidor da ALK de segunda geração que está próximo do tratamento clínico do cancro do pulmão com rearranjo ALK. Um estudo recente incluiu 47 doentes com cancro do pulmão ALK-positivo tratados com crizotinib, que tiveram uma taxa de resposta global ao Alectinib de quase 55%, que é a mesma taxa de resposta que o crizotinib no estudo acima descrito. Para além dos inibidores da ALK de segunda geração, a proteína estimuladora do calor 90 (HSP90), uma proteína que estabiliza as proteínas oncogénicas, como as proteínas de fusão ALK e o EGFR, também tem sido utilizada como estratégia terapêutica para combater a resistência ao crizotinib. Estudos in vitro revelaram que as células resistentes ao crizotinib são muito sensíveis ao tratamento com inibidores da HSP90, sugerindo que a HSP90 pode ser um avanço no tratamento da resistência ao crizotinib. Além disso, a equipa verificou que os doentes resistentes ao crizotinib com cancro do pulmão com arranjo ALK apresentaram uma boa resposta clínica após um ciclo de tratamento com um inibidor de HSP90 (Ganetespib). Vários estudos estão atualmente a avaliar a eficácia dos inibidores da ALK em combinação com os inibidores da HSP90 em doentes com cancro do pulmão, o que ajudará a compreender o mecanismo de ação dos inibidores da HSP90 na atenuação da resistência ao crizotinib. Os inibidores da tirosina quinase ALK em combinação com a quimioterapia constituem outra opção de tratamento para combater a resistência ao crizotinib. Um estudo retrospetivo revelou que o tratamento com pemetrexedo melhorou significativamente a sobrevivência livre de progressão em doentes com cancro do pulmão com ALK em comparação com doentes com outros subtipos de cancro do pulmão metastático. No entanto, o mecanismo molecular de ação desta resposta clínica não é claro. Em conclusão, o desenvolvimento de terapêuticas orientadas revolucionou o tratamento dos doentes com cancro do pulmão. Atualmente, estes fármacos são utilizados principalmente no tratamento do cancro do pulmão metastático, com um atraso significativo na investigação no domínio do cancro da mama. Resistência à terapêutica anti-EGFR no cancro colorrectal Esta secção aborda os mecanismos de resistência primária e adquirida aos inibidores do EGFR no cancro colorrectal metastático, bem como os medicamentos atualmente em desenvolvimento para contrariar a resistência aos inibidores do EGFR. Verificou-se que múltiplas mutações a jusante do EGFR no cancro colorrectal inibem a ativação da sinalização dos anticorpos monoclonais e dos medicamentos inibidores da tirosina quinase. O desenvolvimento de inibidores do EGFR para o cancro colorrectal metastático demonstrou que as mutações na via do EGFR são um alvo terapêutico. Por exemplo, em 2013, a FDA aprovou o teste RAS para doentes com cancro colorrectal. Uma análise dos dados dos estudos com inibidores anti-EGFR revela que, em doentes com cancro colorrectal de tipo selvagem RAS, um inibidor do EGFR (por exemplo, Panitumumab Panitumumab) + quimioterapia convencional (por exemplo, Oxaliplatina Oxaliplatina) melhora significativamente a sobrevivência global e livre de progressão dos doentes. Os resultados podem ser ainda melhores se o cetuximab for substituído. O rácio de risco para a sobrevivência global foi de 0,75 para os doentes com KRAS exão 2 de tipo selvagem e de 0,69 para os doentes com KRAS exão 2 de tipo selvagem + mutações RAS. é evidente que os doentes com mutações KRAS ou NRAS não beneficiam da terapêutica anti-EGFR. 1. mutações hereditárias e resistência ao anti-EGFR As mutações poligénicas são motores da resistência à terapêutica anti-EGFR e, mais uma vez, são uma parte fundamental da sobreposição entre os mecanismos de resistência inata e adquirida. Em primeiro lugar, no que respeita à resistência inata em doentes com o primeiro tratamento, as mutações de um único gene mais comuns incluem o KRAS (30%), o NRAS (7%) e o BRAF (7%). Cerca de 10-15% dos doentes apresentavam mutações duplas KRAS+PIK3CA ou BRAF+PIK3CA, e 10% apresentavam mutações PIK3CA ou PTEN. Do mesmo modo, cerca de 12% dos doentes com resistência congénita têm origem em mecanismos não genéticos. No caso da terapêutica anti-EGFR, cerca de 15% dos doentes apresentam uma resposta inata. Teoricamente, quando um doente é tratado com um inibidor do EGFR, apenas 15% dos doentes responderão ao fármaco. Obviamente, esta taxa de resposta é ainda mais elevada quando combinada com quimioterapia. O que é a resistência adquirida? Um doente que anteriormente respondeu a um inibidor anti-EGFR está agora a deixar de responder. As mutações BRAF também são responsáveis pela resistência adquirida (7%), para além de mutações duplas na via RAS e na via PIK3 (12%). Curiosamente, a proporção de doentes com resistência adquirida com sobreexpressão de HER2 ou MET foi significativamente mais elevada após o tratamento com cetuximab ou panitumumab, aproximando-se dos 10-12%. Tal como acontece com a resistência congénita, cerca de 12% dos doentes com resistência adquirida desenvolvem doença por mecanismos não genéticos. De notar que os doentes com resistência inata aos inibidores do EGFR apresentam frequentemente mutações no exão 2 do gene KRAS. Da mesma forma, os doentes com resistência adquirida aos inibidores do EGFR também apresentam mutações no exão 2 do KRAS, que são muito mais frequentes do que nos doentes com resistência inata. A equipa da Johns Hopkins examinou as mutações nas vias de sinalização RAS e PIK3 antes, durante e após o tratamento com inibidores anti-EGFR e demonstrou que os efectores a jusante, KRAS e BRAF, estão mutados. Os resultados mostraram que os efectores a jusante KRAS e BRAF estavam mutados, assim como vários exões do KRAS. Outra equipa verificou que a frequência de mutações em vários genes aumentou durante o tratamento com cetuximab. No total, 37 doentes foram incluídos no estudo e cerca de 81% das biópsias de doentes com progressão apresentavam mutações. Curiosamente, cerca de 33% dos doentes apresentavam mutações múltiplas (2-5) nas suas biópsias, o que sugere que vários genes estão envolvidos no desenvolvimento da resistência adquirida. Os genes com mutações mais frequentes foram o gene RAS, bem como os genes PIK3CA, BRAF e EGFR. Quando as biópsias pré-tratamento dos doentes foram examinadas, 24% apresentavam vários graus de mutações. É também importante notar que a percentagem de doentes com alelos mutados aumentou significativamente durante o curso do tratamento. Quando a terapêutica anti-EGFR é interrompida, a frequência das mutações desce abaixo do nível detetável. 2) Microambiente tumoral e resistência ao anti-EGFR Para além das mutações genéticas já referidas, a sobreexpressão de ligandos no microambiente tumoral é também uma causa de resistência, como a anfiregulina, a epiregulina, a heregulina e o fator de crescimento transformador alfa (TGF-alfa). Ao detetar a expressão destas moléculas, é possível prever a resposta do doente ao tratamento. A equipa de Khambata-Ford verificou que os doentes com cancro colorrectal que sobre-expressavam proteínas reguladoras epiteliais e proteínas reguladoras dicotómicas respondiam melhor ao cetuximab do que os outros doentes. A equipa de Tabernero verificou que os doentes que sobre-expressavam proteínas reguladoras epiteliais respondiam melhor ao tratamento com cetuximab e que a regulação positiva do TGF-alfa estava associada à resistência ao tratamento com cetuximab. Outra equipa descobriu que a exposição das células ao TGF-alfa resultava numa resistência celular significativamente mais elevada. Para além das mutações e dos ligandos, a resposta terapêutica aos inibidores do EGFR é também influenciada pelo subtipo molecular intrínseco. A equipa de Sousa realizou um estudo comparativo entre cancros colorrectais epiteliais e mesenquimais. Os resultados mostraram que, para os tumores RAS de tipo selvagem, apenas os doentes com cancro colorrectal epitelial responderam bem ao cetuximab, enquanto os doentes mesenquimatosos não responderam ao cetuximab. 3. Opções de resposta para a resistência anti-EGFR Com base nesta informação, podem ser desenvolvidas várias opções terapêuticas eficazes para o cancro colorrectal, como a inibição do EGFR por novos anticorpos monoclonais, a combinação de anticorpos monoclonais com inibidores da cinase e a combinação da família de receptores HER com outros inibidores da via de sinalização. A inibição dupla do recetor pode ser conseguida visando tanto o domínio extracelular como o intracelular da quinase. Uma equipa de investigadores australianos avaliou os efeitos terapêuticos do cetuximab e do erlotinib em doentes EGFR-negativos e resistentes à quimioterapia. Os resultados mostraram uma taxa de resposta ao tratamento de 41% e uma sobrevivência média sem progressão de 5,6 meses nos doentes com RAS de tipo selvagem. O ensaio HERACLES identificou a sobreexpressão de HER2 em doentes resistentes ao cetuximab ou ao panitumumab. A taxa de resposta global neste grupo de doentes foi de 34% quando tratados com trastuzumab e lapatinib. O Sym004 é um novo composto (uma mistura de dois anticorpos quiméricos) que se liga a diferentes epítopos antigénicos do EGFR. O Sym004 liga-se ao recetor para produzir um composto de grande peso molecular que regula negativamente o nível de atividade do recetor. Dados de estudos demonstraram que as células são mais sensíveis ao Sym004 do que ao cetuximab quando expostas a concentrações elevadas do ligando. Outra estratégia de tratamento é a terapia de ativação-descontinuação do inibidor do EGFR, quimioterapia de segunda linha e retratamento com inibidor do EGFR. Este plano de tratamento baseia-se na premissa de que a resistência do doente tumoral à terapêutica anti-EGFR diminui após a descontinuação do fármaco. A justificação para este tratamento é que a maioria das células tumorais são células de tipo selvagem no início do tratamento, pelo que o tumor é muito sensível ao tratamento. Durante o tratamento com inibidores do EGFR, as células começam a desenvolver algumas mutações de resistência. Numa fase posterior do tratamento, o tumor tornou-se um fenótipo totalmente resistente aos medicamentos. Por conseguinte, se o tratamento com inibidores do EGFR for interrompido, o tumor pode regressar ao estado em que se encontrava no início do tratamento. É esta a razão de ser da terapia de ativação tumoral, que está atualmente a ser avaliada em dois ensaios clínicos em doentes com cancro.