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Data da revisão.
Instruções de Dapoxetine Hydrochloride Tablets
Por favor, leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico. Este produto só pode ser adquirido com receita de um urologista ou de um médico do sexo masculino.
Nome da droga
Nome genérico: Dapoxetine Hydrochloride Tablets
Nome inglês: Dapoxetine Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin：Yansuan Daboxiting Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o cloridrato de dapoxetina.
Nome químico: (+)-(S)-N,N-dimetil-(α)-[2-(1-naftoxi)etil]-benzenemetanamina cloridrato de (+)-(S)-N,N-dimetil-(α)-[2-(1-naftoxi)etil]-benzenemetanamina
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C21H23NO-HCl
Peso molecular: 341,88
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida a cinzento, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é indicado para o tratamento de homens dos 18 aos 64 anos de idade com ejaculação precoce (EP) que satisfaçam todas as seguintes condições
-Persistente ou ejaculação repetida antes, durante ou pouco depois da penetração vaginal e antes da satisfação sexual devido apenas à estimulação sexual mínima; e
-Significativas dificuldades pessoais ou interpessoais devido à ejaculação precoce (EP); e
-Poor controlo ejaculatório.
[Especificações].
De acordo com C21H23NO (1) 30mg (2) 60mg
Dosagem]
Tomar por boca. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Os pacientes são aconselhados a tomar o medicamento com pelo menos um copo de água cheio. Os pacientes devem tentar evitar lesões causadas por sintomas prodromatosos, tais como síncope ou tonturas.
Homens adultos do sexo masculino (18 a 64 anos)
A primeira dose recomendada para todos os pacientes é de 30mg, que deve ser tomada aproximadamente 1 a 3 horas antes da relação sexual. Se o efeito de 30mg não for satisfatório e os efeitos secundários ainda estiverem dentro de limites aceitáveis, a dose pode ser aumentada até à dose máxima recomendada de 60mg. A frequência de utilização recomendada da dose máxima é uma vez de 24 em 24 horas.
Este produto pode ser tomado antes ou depois das refeições (ver secção Farmacocinética).
Se um médico optar por utilizar este produto para o tratamento da ejaculação precoce, os riscos e os benefícios relatados pelo paciente devem ser avaliados durante as primeiras 4 semanas de tratamento com este medicamento ou após 6 doses terapêuticas para avaliar a relação risco-benefício do paciente e decidir se deve continuar o tratamento com este produto.
Idosos (65 anos de idade ou mais)
A segurança e eficácia deste produto não foi avaliada na população de doentes com 65 anos ou mais, principalmente devido aos dados extremamente limitados disponíveis sobre a sua utilização nesta população (ver secção Farmacocinética).
Crianças e adolescentes
Este produto não se destina a utilização em pessoas com menos de 18 anos.
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose quando se toma este produto em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada, mas deve ser tomado com precaução. Este produto não é recomendado para utilização em doentes com insuficiência renal grave (ver secção Farmacocinética).
Pacientes com deficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com deficiência hepática ligeira; este produto está contra-indicado em pacientes com deficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh Classe C) (ver secção Farmacocinética).
Reacções adversas]
Dados de ensaios clínicos
A segurança deste produto foi avaliada em 6081 sujeitos com ejaculação precoce que participaram em 5 ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo. Destes sujeitos avaliados, 4222 foram tratados com este produto: 1615 receberam 30 mg deste produto conforme as necessidades e 2607 receberam 60 mg deste produto, conforme as necessidades ou uma vez por dia.
A síncope (caracterizada pela perda de consciência) foi relatada em ensaios clínicos e este evento é considerado como estando relacionado com drogas. A maioria dos casos ocorreu nas 3 horas seguintes à administração, após a primeira dose, ou em conjunto com operações relacionadas com o estudo realizadas na clínica (por exemplo, recolha de amostras de sangue, movimentos verticais, e medição da pressão arterial). A síncope é frequentemente precedida por sintomas prodromatosos.
A hipotensão vertical tem sido relatada em ensaios clínicos.
As reacções adversas aos medicamentos mais comuns (≥5%) nos ensaios clínicos incluíram dores de cabeça, tonturas, náuseas, diarreia, insónia, e fadiga. Os eventos mais comuns que levaram à descontinuação incluíram náuseas (2,2% dos sujeitos no grupo de tratamento) e vertigens (1,2% dos sujeitos no grupo de tratamento). O Quadro 1 lista as reacções adversas aos medicamentos com uma incidência de ≥1% em sujeitos do ramo de tratamento destes ensaios.
Quadro 1: Reacções adversas aos medicamentos com uma incidência de ≥1% em sujeitos no braço de tratamento de cinco ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo deste produto
Classificação do Sistema/Organ
Reacções adversas aos medicamentos Placebo
(n=1857)
% deste produto
30 mg administrados a pedido
(n=1616)1
% Benadryl
60mg a pedido
(n=2106)1
% Benadryl
60mg uma vez por dia2
(n=502)
%Cheque
Aumento da pressão sanguínea3
0.2
0.4
1.1
2.2 Perturbações neurológicas
Vertigem4
Dor de cabeça
Sonolência5
Tremors
Má concentração
Sensações anormais
2.2
4.8
0.6
0.2
0.5
0.3
5.8
5.6
3.1
0.5
0.4
0.4
11.0
8.8
4.8
0.9
0.8
0.8
14.9
11.2
4.0
1.6
2.6
1.2 Doenças oculares
Visão desfocada 6
0.4
0.2
0.6
2.0 Perturbações auditivas e vaginais
Tinnitus
0.4
0.2
0.5
1.2 Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais
Congestão sinusal
Bocejo
0.3
0
0.7
0.4
1.0
0.9
1.6
1.2 Perturbações gastrintestinais
Náusea
Diarreia7
Dores abdominais8
Boca seca
Vómito
Indigestão
Flatulência
Obstipação
Bloqueio
2.2
1.7
1.2
0.7
0.4
0.4
0.1
0.3
0.3
11.0
3.5
2.2
1.2
1.0
0.9
0.4
0.3
0.1
22.2
6.9
2.6
2.6
2.3
1.4
0.9
0.4
0.6
17.1
9.4
4.4
3.4
1.8
0.8
1.4
1.8
1.0 Pele e perturbações do tecido subcutâneo
Hiper-hidrose
0.2
0.8
1.2
3.0 Perturbações vasculares
Flushing 9
0.3
0.9
1.3
1.4 Doenças sistémicas e condições do local de administração
Fadiga
Irritabilidade
1.2
0.8
2.0
0.1
4.1
1.1
9.2
3.6 Perturbações reprodutivas e mamárias
Disfunção eréctil
1.6
2.3
2.6
1.2 Perturbações mentais
Insónia 10
Ansiedade
Hipersensibilidade11
Diminuição do desejo sexual12
Depressão13
Indiferença emocional14
Sonhos anormais15
1.6
0.5
0.5
0.4
0.6
0.1
0.3
2.3
1.1
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
4.3
2.0
1.2
0.9
0.9
0.2
0.4
9.0
2.2
3.0
1.4
1.2
1.0
2.01 Um paciente já não recebe tratamento
2 A duração do tratamento foi de até 70 dias
3 Também inclui pressão arterial diastólica elevada e pressão arterial elevada na posição de pé
4 Também inclui vertigens posicionais e vertigens de esforço
5 Inclui também hipersónia e início súbito do sono
6 Também inclui distúrbios visuais
7 Também inclui a urgência de defecar
8 Também inclui dor epigástrica, desconforto gástrico, desconforto abdominal e desconforto abdominal superior
9 Também inclui hot flushes
10 Também inclui insónia intermédia e insónias precoces
11 Também inclui agitação e inquietação
12 Também inclui a falta de desejo sexual
13 Também inclui o efeito depressivo
14 Também inclui a apatia
15 Também inclui pesadelos
O Quadro 2 lista outras reacções adversas com uma incidência de <1% em sujeitos do grupo de tratamento.
Quadro 2: Reacções adversas com uma incidência de <1% em sujeitos no braço de tratamento de cinco ensaios clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, deste produto
Classificação do Sistema/Organ
Reacções adversas a medicamentos Doenças cardíacas
Taquicardia1
Bradicardia sinusal
Paragem sinusal Perturbações neurológicas
Diminuição do nível de consciência2
Sensação de paladar anormal
Drowsiness
Síncope3
Incapacidade de ficar quieto Perturbações oculares
Pupilas dilatadas
Dores nos olhos Perturbações nos ouvidos e vaginas
Vertigens Pele e perturbações do tecido subcutâneo
Pruritus
Suores frios Perturbações vasculares
Hipotensão
Hipertensão sistólica Doença sistémica e condições do local de administração
Fraqueza
Sensações anormais
sensação de calor
nervosismo e inquietude
Sentido de intoxicação Perturbações reprodutivas e mamárias
Incapacidade de ejacular
Perturbações dos órgãos masculinos4
Anormalidades sensoriais genitais masculinas Perturbações mentais
Euforia
Mudanças de humor
Confusão mental
Perturbações do sono
Desordem de moagem dos dentes
Desordem de orientação
Hiper-vigilância
O pensamento anormal1 também inclui o aumento do ritmo cardíaco
2 Também inclui estado sedado
3 Também inclui síncope vasovagal
4 Também inclui o défice de prazer sexual (também da classificação sistémica de órgãos “distúrbios mentais”)
As reacções adversas aos medicamentos relatadas em ensaios clínicos de extensão aberta a longo prazo foram consistentes com as observadas em estudos duplo-cego e não foram relatadas mais reacções adversas aos medicamentos.
Contra-indicações
Este produto está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de dapoxetina ou a qualquer um dos excipientes.
Está contra-indicado em doentes com patologia cardíaca significativa [por exemplo, insuficiência cardíaca (NYHA classe II-IV), anomalias de condução não tratadas com um pacemaker permanente (bloqueio atrioventricular de grau 2 ou 3 ou síndrome do seio doente), isquemia miocárdica significativa e doença valvular].
Este produto não deve ser utilizado com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) nem no prazo de 14 dias após a interrupção da terapia com inibidores da monoamina oxidase. Da mesma forma, os inibidores de monoamina oxidase não devem ser utilizados nos 7 dias seguintes à descontinuação deste produto (ver secção Interacções medicamentosas).
Este produto não deve ser utilizado com tioridazina nem no prazo de 14 dias após a interrupção do tratamento com tioridazina. Da mesma forma, a tioridazina não deve ser administrada dentro de 7 dias após a descontinuação da tioridazina (ver secção Interacções medicamentosas).
Este produto não deve ser utilizado com inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina [inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina (SSRI), inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina-norepinefrina (SNRI), antidepressivos tricíclicos (TCA)] ou outros fármacos/ervos com efeitos de 5-hidroxitriptamina [por exemplo, L-triptofano, treprostina, tramadol, linezolida, lítio, extracto de onicomicetos ( Hypericum)] não deve ser co-administrado, nem tomado no prazo de 14 dias após a descontinuação destes fármacos/espétuas. Da mesma forma, estes fármacos/ervos não devem ser tomados dentro de 7 dias após a descontinuação deste produto (ver secção Interacções medicamentosas).
Este produto está contra-indicado em pacientes que tomam concomitantemente fortes inibidores do citocromo P450 3A4 tais como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nafenavir e atazanavir.
Este produto está contra-indicado em doentes com lesões hepáticas moderadas e graves.
[Precauções].
Precauções Gerais
Este produto só deve ser utilizado em homens com ejaculação precoce. A segurança deste produto em homens que não sofrem de ejaculação precoce não é conhecida e não existem dados sobre o efeito deste produto em atrasar a ejaculação nesta população.
Os pacientes são aconselhados a não tomar este produto com “drogas recreativas”, uma vez que os efeitos são desconhecidos e existe o risco de acontecimentos adversos graves. Uso de Drogas Increacionais
Os pacientes são aconselhados a não tomar este produto em conjunto com substâncias psicotrópicas controladas que tenham um efeito estimulante. Substâncias psicotrópicas controladas com actividade 5-hidroxitriptaminérgica, tais como cetamina, metoximetafetamina e ácido lisérgico dietilamida, podem causar reacções adversas graves se tomadas em conjunto com este produto. Estas incluem, mas não estão limitadas a, arritmias cardíacas, hipertermia, e síndrome de 5-hidroxitriptamina. A sonolência e tonturas podem ser agravadas pela administração concomitante de substâncias psicoactivas controladas, tais como narcóticos e benzodiazepinas.
ÁLCOOL
O uso concomitante de álcool com este produto pode exacerbar os efeitos de reconhecimento neurológico relacionados com o álcool e pode também exacerbar os efeitos adversos neurocardiovasculares (por exemplo, síncope) e, portanto, aumentar também o risco de lesões involuntárias; portanto, aconselha-se aos pacientes que evitem tomar álcool enquanto tomam este produto.
Síncope
A utilização deste produto pode causar síncope ou vertigens.
No programa de desenvolvimento clínico deste produto, a incidência de síncope (caracterizada pela perda de consciência) variou com a população estudada, variando entre 0,06% (30 mg) e 0,23% (60 mg) de sujeitos em ensaios clínicos de Fase III controlados por placebo e 0,64% (incluindo todas as doses) de sujeitos em ensaios clínicos de Fase I em sujeitos saudáveis com ejaculação não prematura ).
Possíveis sintomas pródromos, tais como náuseas, tonturas e sudorese foram relatados a uma taxa mais elevada no grupo de produtos do que no grupo de placebo. No estudo da Fase 3, a incidência de náuseas foi de 11%, tonturas foi de 5,8% e sudorese foi de 0,8% nos doentes que receberam 30 mg deste produto. No estudo da Fase 3, a incidência de náuseas foi de 21,2%, tonturas foi de 11,7% e sudorese foi de 1,5% nos doentes que receberam 60 mg deste produto. Além disso, ocorreu uma maior incidência no grupo que recebeu uma dose superior à dose máxima diária recomendada de 60 mg administrada, demonstrando que a incidência de síncope e possíveis sintomas pródromos pode ser dependente da dose.
Os casos de síncope (caracterizados por perda de consciência) observados em ensaios clínicos foram todos considerados como reflexos vasovagais em termos de etiologia, ocorrendo a maioria dos casos no prazo de 3 horas após a dosagem, após a primeira dose ou em conjunto com operações relacionadas com o estudo realizadas na clínica (por exemplo, recolha de amostras de sangue, movimentos verticais e medição da pressão arterial). Possíveis sintomas pródromos como náuseas, tonturas, vertigens, tontura, palpitações, fraqueza, confusão e transpiração ocorrem geralmente dentro de 3 horas após a dosagem e muitas vezes precedem a síncope. Os pacientes devem estar conscientes de que podem experimentar síncope (com ou sem sintomas prodromatosos) em qualquer altura durante o tratamento com este produto. Os prescritores devem informar os doentes da importância de manter uma hidratação adequada e de como reconhecer sinais e sintomas pródromos para reduzir a probabilidade de lesões graves devido a uma queda por perda de consciência. Se um paciente experimentar possíveis sintomas pródromos, deve deitar-se imediatamente para que a cabeça fique mais baixa que o resto do corpo, ou sentar-se e colocar a cabeça entre os joelhos até os sintomas desaparecerem, e deve ser avisado para evitar situações que possam levar a lesões se ocorrerem efeitos de síncope ou outros efeitos do sistema nervoso central (SNC), incluindo conduzir ou operar maquinaria perigosa.
A administração concomitante de álcool com este produto pode aumentar o risco de lesões não intencionais, aumentando o risco de eventos adversos neurocardiovasculares (por exemplo, síncope). Por conseguinte, os pacientes são aconselhados a não tomar este produto com álcool.
Pacientes com factores de risco cardiovascular
Os sujeitos com doenças cardiovasculares subjacentes não foram inscritos no ensaio clínico de Fase III. Os pacientes com doença cardiovascular orgânica subjacente (por exemplo, com obstrução definitiva do tracto de saída, doença cardíaca valvular, estenose carotídea e doença arterial coronária) têm um risco aumentado de reacções cardiovasculares adversas resultantes da síncope (síncope cardiogénica e outras causas de síncope). Não existem dados suficientes para demonstrar se este risco acrescido pode ser interpretado como um risco de síncope vasovagal em doentes com doença cardiovascular subjacente.
Outras formas de disfunção sexual
Antes do tratamento, os médicos devem examinar cuidadosamente os pacientes para outras formas de disfunção sexual, incluindo a disfunção eréctil. Este produto não deve ser utilizado em homens com disfunção eréctil (DE) que estejam a utilizar inibidores de PDE5 (ver [Interacções medicamentosas]).
Hipotensão ortostática
Antes de iniciar o tratamento, o médico prescritor deve realizar um exame físico cuidadoso do paciente, incluindo um historial de eventos de retidão. Deve ser realizado um teste de resposta correcta (tensão arterial e pulso nas posições deitada e em pé) antes de se iniciar o tratamento. Se se estabelecer ou suspeitar de um historial de reacção correcta, o produto deve ser evitado.
A hipotensão vertical tem sido relatada em ensaios clínicos. Os prescritores devem avisar antecipadamente os doentes que, se ocorrerem possíveis sintomas prodrómicos (por exemplo, tonturas pouco depois de se levantarem), devem deitar-se imediatamente para que a cabeça fique mais baixa do que o resto do corpo ou sentar-se e colocar a cabeça entre os joelhos até que os sintomas desapareçam. Os prescritores devem também aconselhar os doentes a não se levantarem rapidamente depois de se deitarem ou sentarem prolongadamente. Além disso, deve-se ter cuidado ao prescrever este produto para doentes que tomam medicamentos com efeitos vasodilatadores (por exemplo, antagonistas dos receptores alfa-adrenérgicos, nitratos, inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (inibidores da PDE5)) devido ao potencial de redução da tolerância de pé.
Inibidores moderados de citocromo P450 3A4
A administração simultânea de inibidores moderados de citocromo P450 3A4, como eritromicina, claritromicina, fluconazol, amiprenavir, furosemivir, aripitante, verapamil e diltiazem, é limitada a uma dose de 30 mg e aconselha-se precaução.
Inibidores fortes de citocromo P450 2D6
Deve ter-se cuidado ao aumentar a dose para 60 mg em doentes que tomam inibidores fortes concomitantes do citocromo P450 2D6 ou metabolizadores fracos conhecidos do citocromo P450 2D6, uma vez que isto pode resultar numa maior exposição e pode, em última análise, levar a uma maior incidência e gravidade de reacções adversas dose-dependentes.
Pensamento suicida/suicida
Estudos a curto prazo em crianças e adolescentes com depressão grave e outras perturbações psiquiátricas descobriram que os antidepressivos (incluindo inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina) podem aumentar o risco de pensamento suicida e comportamento suicida em comparação com placebo. Estudos de curto prazo não confirmaram que os antidepressivos aumentaram o risco de comportamento suicida em adultos com mais de 24 anos de idade em comparação com placebo. Em ensaios clínicos deste produto para ejaculação precoce, não houve um comportamento suicida claro no tratamento de primeiros socorros.
Mania
Este produto não deve ser utilizado em doentes com histórico de mania/hipomania ou distúrbio bipolar e deve ser interrompido em qualquer doente que apresente sintomas destes distúrbios.
Epilepsia
Como os inibidores selectivos da recaptação de 5-hidroxitriptamina podem baixar o limiar das convulsões, este produto deve ser descontinuado em qualquer doente que apresente convulsões e deve ser evitado em doentes com epilepsia instável. Os pacientes cuja epilepsia tenha sido controlada devem ser acompanhados de perto.
Utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade
Este produto não deve ser utilizado em pessoas com menos de 18 anos de idade.
Depressão comorbida e distúrbios psiquiátricos
Os homens com sinais e sintomas de depressão devem ser avaliados para excluir distúrbios depressivos não diagnosticados antes da administração deste produto. É proibida a administração concomitante de antidepressivos, incluindo inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina e inibidores selectivos de recaptação de noradrenalina. Não é recomendável interromper o tratamento para a depressão e ansiedade de tomar este produto para a ejaculação precoce. Este produto não é indicado para distúrbios psiquiátricos e não deve ser utilizado em homens com distúrbios psiquiátricos (por exemplo, esquizofrenia) ou em pacientes com distúrbios psiquiátricos combinados com depressão, uma vez que não se pode excluir uma exacerbação dos sintomas associados à depressão. Isto pode ser o resultado de uma perturbação psiquiátrica subjacente ou pode ser o resultado de medicação. Os pacientes devem ser encorajados pelo seu médico a comunicar quaisquer pensamentos ou sentimentos angustiantes em qualquer altura e a parar de tomar o produto se os sinais e sintomas de depressão piorarem.
Hemorragia
Foi notificada uma hemorragia anormal durante o tratamento com inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina. Os doentes devem ter cuidado ao tomarem este produto, especialmente em doentes que tomam medicamentos concomitantes conhecidos por afectar a função plaquetária (por exemplo, antipsicóticos atípicos e fenotiazinas, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteróides [AINEs], agentes antiplaquetários) ou anticoagulantes (por exemplo, warfarina), e em doentes com antecedentes de hemorragias ou distúrbios de coagulação.
Lesões renais
Este produto não é recomendado para utilização em doentes com insuficiência renal grave e deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada.
Efeitos de descontinuidade
Foi relatada a interrupção abrupta do tratamento a longo prazo com inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina para depressão crónica, resultando nos seguintes sintomas: estado de espírito ansioso, irritabilidade, euforia, tonturas, anomalias sensoriais (isto é, confusão sensorial, por exemplo, percepção electroconvulsiva), ansiedade, confusão, dor de cabeça, sonolência, alterações de humor, insónia e mania ligeira.
Contudo, um ensaio clínico duplo-cego conduzido em sujeitos com ejaculação precoce para avaliar os efeitos de descontinuação de 60 mg uma vez por dia ou administração a pedido durante 62 dias não encontrou síndrome de descontinuação, e a única evidência de sintomas de retirada foi um ligeiro aumento na incidência de insónia ligeira ou moderada e tonturas em pacientes que mudaram para placebo após tratamento uma vez por dia com este produto. Foram também obtidos resultados consistentes num segundo ensaio clínico duplo-cego que consistiu num período de tratamento de 24 semanas de 30 e 60 mg, administrado conforme necessário, e um período subsequente de avaliação de 1 semana de descontinuação.
Tal como com outros inibidores selectivos da recaptação de 5-hidroxitriptamina, a utilização deste produto tem sido associada a uma série de reacções oculares, tais como dilatação pupilar e dor ocular. Este produto deve ser utilizado com precaução em doentes com pressão intra-ocular elevada ou em risco de glaucoma de fecho angular. Manter fora do alcance das crianças.
Para mulheres grávidas e lactantes
Este produto não é adequado para utilização em mulheres.
Gravidez
Não foram encontradas provas de teratogenicidade, embriotoxicidade ou toxicidade fetal em ratos ou coelhos que recebam até 100 mg/kg (ratos) ou 75 mg/kg (coelhos) deste produto.
Com base nos dados observacionais limitados actualmente disponíveis na base de dados de ensaios clínicos, não há provas de efeitos da gravidez materna associados à administração de dapoxetina. Não foi realizado um número suficiente de estudos bem controlados em mulheres grávidas.
Lactação
Não se sabe se a dapoxetina ou os seus metabolitos podem ser segregados no leite humano.
Uso Pediátrico]
Este produto não deve ser utilizado em pessoas com menos de 18 anos de idade.
Uso Geriátrico]
A segurança e eficácia deste produto não foi avaliada em pacientes com 65 anos ou mais, principalmente devido aos dados extremamente limitados sobre a utilização deste produto nesta população.
A análise de um estudo farmacológico clínico de dose única utilizando 60 mg de cloridrato de dapoxetina não mostrou diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos (Cmax, AUCinf, Tmax) entre homens idosos saudáveis e homens jovens saudáveis.
[Interacções medicamentosas].
Potencial para interacções com inibidores de monoamina oxidase
Foram relatadas reacções graves (por vezes fatais) em doentes que tomam um inibidor selectivo de recaptação de 5-hidroxitriptamina mais um inibidor de monoamina oxidase (IMAO), incluindo hipertermia, tonicidade, mioclonus, instabilidade autonómica com possíveis flutuações rápidas nos sinais vitais e alteração do estado mental, incluindo euforia extrema que progride para o delírio e coma. Estas reacções também foram relatadas em doentes que interromperam recentemente um inibidor selectivo de recaptação de 5-hidroxitriptamina e iniciaram o tratamento com um inibidor de monoamina oxidase. Alguns casos apresentam características semelhantes às da síndrome maligna dos bloqueadores de nervos. Dados do uso combinado de inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina e inibidores de monoamina oxidase em modelos animais sugerem que estes medicamentos podem ter efeitos sinérgicos no aumento da pressão arterial e na indução de excitação comportamental. Portanto, não deve ser usado em combinação com inibidores de monoamina oxidase ou no prazo de 14 dias após a interrupção da terapia com inibidores de monoamina oxidase. Da mesma forma, os inibidores de monoamina oxidase não devem ser utilizados dentro de 7 dias após a descontinuação deste produto (ver secção contra-indicações).
Potencial de interacção com a tioridazina
Só a tioridazina pode prolongar o intervalo QTc, que está associado a arritmias ventriculares graves. Alguns medicamentos que inibem a isoenzima do citocromo P450 2D6, como este produto, podem inibir o metabolismo da tioridazina levando a um aumento da concentração da tioridazina, o que aumenta o prolongamento do intervalo QTc. Este produto não deve ser utilizado em combinação com tioridazina ou no prazo de 14 dias após a interrupção do tratamento com tioridazina. Da mesma forma, a tioridazina não deve ser utilizada dentro de 7 dias após a descontinuação da tioridazina (ver secção contra-indicações).
Medicamentos/ervas com efeitos de 5-hidroxitriptamina
Tal como com outros inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, a combinação deste produto com drogas/efeitos de 5-hidroxitriptamina (incluindo inibidores de monoamina oxidase, L-triptofano, traprotano, tramadol, linezolida, inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina-norepinefrina, lítio e extracto de onicomicina (Hypericum perforatum)) pode resultar no aparecimento de 5- efeitos da hidroxitriptamina a ocorrer. Este produto não deve ser utilizado em combinação com outros inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, inibidores de monoamina oxidase ou outros medicamentos/bebidas com efeitos relacionados com 5-hidroxitriptamina, nem deve ser tomado no prazo de 14 dias após a descontinuação destes medicamentos/bebidas. Da mesma forma, estes fármacos/ervos não devem ser tomados dentro de 7 dias após a descontinuação do produto (ver secção contra-indicações).
Drogas activas do sistema nervoso central
A combinação deste produto com drogas activas do SNC não tem sido sistematicamente avaliada em pacientes com ejaculação precoce. Por conseguinte, se for necessário o uso concomitante deste produto com tais medicamentos, os pacientes devem ser tratados com cautela.
Efeitos dos medicamentos co-administrados sobre o cloridrato de dapoxetina
Estudos in vitro no fígado, rim e microssomas intestinais humanos mostraram que a dapoxetina é metabolizada principalmente pelo citocromo P450 2D6, citocromo P450 3A4 e mono oxigenase 1 (FMO1) contendo flavina. Portanto, os inibidores destas enzimas podem reduzir a depuração da dapoxetina.
Potentes inibidores de citocromo P450 3A4
Ketoconazole (200mg duas vezes por dia durante 7 dias) conseguiu aumentar a Cmax e AUCinf de dapoxetina (60mg dose única) em 35% e 99% respectivamente. Considerando os efeitos da dapoxetina não conjugada e da dapoxetina desmetil, a concentração máxima no sangue da fracção activa (a soma da dapoxetina não conjugada e da dapoxetina desmetil) pode ser aumentada em aproximadamente 25% e a AUC pode ser duplicada se for administrado um forte inibidor do citocromo P450 3A4. Tal aumento pode ser significativo em certos pacientes, incluindo principalmente os que não possuem a enzima citocromo P450 2D6, ou seja, os metabolizadores fracos do citocromo P450 2D6, ou os co-administrados com fortes inibidores do citocromo P450 2D6.
Portanto, está contra-indicado em pacientes que tomam concomitantemente cetoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nafenavir, atazanavir, etc.
O sumo de toranja é também um potente inibidor do CYP3A4 e deve ser evitado durante 24 horas antes da administração deste produto (ver [Contra-indicações]). Inibidores moderados de citocromo P450 3A4
A administração concomitante de inibidores moderados do citocromo P450 3A4, como a eritromicina, claritromicina, fluconazol, amiprenavir, furosemivir, aripitante, verapamil e diltiazem, pode também aumentar significativamente a exposição à dapoxetina e à dapoxetina desmetil, particularmente em metabolizadores fracos do citocromo P450 2D6. Portanto, se tomado em combinação com qualquer destes medicamentos, a dose máxima deste produto é limitada a 30 mg e aconselha-se cautela.
Potentes inibidores do citocromo P450 2D6
Quando a fluoxetina (60mg/dia durante 7 dias) é combinada com a dapoxetina (60mg dose única), a Cmax e a AUCinf desta última são aumentadas em 50% e 88% respectivamente. Considerando os efeitos da dapoxetina não conjugada e da dapoxetina desmetil, a concentração máxima no sangue da fracção activa (a soma da dapoxetina não conjugada e da dapoxetina desmetil) pode ser aumentada em cerca de 50% e a AUC pode ser duplicada se for administrado um forte inibidor do citocromo P450 2D6. Esta elevação na concentração máxima de sangue e AUC da fracção activa é semelhante à esperada em metabolizadores fracos do citocromo P450 2D6 e pode aumentar a incidência e gravidade dos eventos adversos dependentes da dose. Por conseguinte, deve-se considerar cuidadosamente o aumento da dose para 60 mg em doentes que tomam inibidores potentes do citocromo P450 2D6 e metabolizadores fracos conhecidos do citocromo P450 2D6.
Inibidores da fosfodiesterase tipo 5
Este produto não deve ser utilizado em doentes que utilizam inibidores de fosfodiesterase de tipo 5 devido ao potencial de redução da tolerância ao stand-up. Um estudo cruzado de dose única avaliou a farmacocinética da dapoxetina (60 mg) em combinação com tadalafil (20 mg) e sildenafil (100 mg). A Tadalafil não afectou a farmacocinética da dapoxetina. A sildenafila pode alterar ligeiramente a farmacocinética da dapoxetina (aumento de 22% na AUCinf e 4% na Cmax), mas este efeito não é clinicamente significativo.
A utilização concomitante deste produto com um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 pode resultar em hipotensão vertical. A eficácia e segurança deste produto em doentes com ejaculação precoce e disfunção eréctil co-morbidades em combinação com um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 não foi estabelecida.
Efeito do cloridrato de dapoxetina nos medicamentos co-administrados
Tamsulosina
As doses concomitantes (únicas ou múltiplas) de 30 mg ou 60 mg deste produto em pacientes que recebem terapia diária com tamsulosina não alteram a farmacocinética da tamsulosina. A adição de tamsulosina à tamsulosina não resulta numa mudança na tolerância de postura e o efeito de postura da tamsulosina em combinação com a tamsulosina 30mg ou 60mg não é diferente do da tamsulosina isoladamente; contudo, este produto deve ser utilizado com precaução em pacientes tratados com antagonistas dos receptores alfa-adrenérgicos devido à potencial redução da tolerância de postura.
Drogas metabolizadas por citocromo P450 2D6
Uma dose única de 50 mg de dexipramina seguida de doses múltiplas deste produto (60 mg/dia durante 6 dias) foi capaz de aumentar a média de Cmax e AUCinf de dexipramina em cerca de 11% e 19%, respectivamente, em comparação com a dexipramina por si só. A dapoxetina também foi capaz de aumentar de forma semelhante as concentrações plasmáticas do fármaco metabolizado pelo citocromo P450 2D6. Este aumento foi menos significativo do ponto de vista clínico.
Drogas metabolizadas por citocromo P450 3A4
A dosagem múltipla (60 mg/dia durante 6 dias) deste produto foi capaz de reduzir a AUCinf de midazolam (8 mg dose única) em aproximadamente 20% (-60 a +18%). A relevância clínica deste efeito do midazolam é pequena para a maioria dos pacientes. A actividade melhorada do citocromo P450 3A4 pode ser clinicamente relevante em pacientes que também estejam a tomar medicamentos dependentes do metabolismo do citocromo P450 3A4 e que tenham uma janela terapêutica estreita.
Drogas metabolizadas por citocromo P450 2C19
A administração múltipla deste fármaco (60 mg/dia durante 6 dias) não afecta a farmacocinética do omeprazol (40 mg dose única). É pouco provável que a dapoxetina afecte a farmacocinética de outros substratos de citocromo P450 2C19.
Drogas metabolizadas por citocromo P450 2C9
A administração múltipla deste produto (60 mg/dia durante 6 dias) não afecta a farmacocinética ou farmacodinâmica da glibenclamida (5 mg dose única). É pouco provável que a dapoxetina afecte a farmacocinética de outros substratos de citocromo P450 2C9.
Inibidores de fosfodiesterase de tipo 5
Num estudo cruzado de dose única, a dapoxetina (60 mg) não afectou a farmacocinética da tadalafila (20 mg) ou da sildenafila (100 mg).
Warfarin
Não existem dados para avaliar o efeito deste produto na administração de warfarina a longo prazo; por conseguinte, deve ser utilizado com precaução nos doentes sobre a warfarina a longo prazo (ver secção de precauções). Num estudo farmacocinético, a dapoxetina (60 mg/dia durante 6 dias) não afectou a farmacocinética e a farmacodinâmica (PT ou INR) da warfarina (dose única de 25 mg).
Álcool
O consumo concomitante único de 0,5 g/kg de álcool não afecta a farmacocinética da dapoxetina (60 mg dose única) e do álcool; no entanto, a combinação deste produto com álcool aumenta a incidência de sonolência e reduz significativamente a auto-avaliação. As medidas farmacodinâmicas de deficiência cognitiva (velocidade de alerta numérica, teste numérico de substituição de símbolos) também não mostraram nenhuma diferença significativa entre o álcool ou este produto isoladamente em comparação com o placebo, mas uma diferença estatisticamente significativa entre este produto e o álcool em combinação com o álcool em comparação com o álcool isoladamente. A combinação do álcool com este produto pode aumentar a incidência ou gravidade dos seguintes efeitos adversos: vertigens, sonolência, resposta lenta ou julgamento alterado. A combinação de álcool com este produto pode também aumentar o risco de lesões involuntárias, aumentando as reacções adversas neurocardiovasculares, tais como síncope; por conseguinte, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o álcool enquanto tomam este produto.
[Overdose de drogas].
Não foi relatada nenhuma overdose durante os ensaios clínicos.
Nos estudos clínicos farmacológicos em que este produto foi administrado a um máximo de 240 mg diários (duas doses de 120 mg com um intervalo de 3 horas), não se verificaram acontecimentos adversos não intencionais. Em geral, os sintomas da overdose de inibidor de recaptação selectiva de 5-hidroxitriptamina incluem efeitos adversos mediados por 5-hidroxitriptamina, tais como sonolência, perturbações gastrointestinais, tais como náuseas e vómitos, taquicardia, tremor, euforia e vertigens.
Em caso de overdose, devem ser tomadas medidas normais de apoio, conforme necessário. Diurese intensiva, diálise, hemoperfusão e terapia de troca de sangue não são provavelmente eficazes devido à alta ligação proteica e grande volume de distribuição de cloridrato de dapoxetina. Não existe um antídoto específico para este produto.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A dapoxetina é um potente inibidor selectivo da recaptação de 5-hidroxitriptamina (SSRI) com uma IC50 de 1,12nM. Os seus principais metabolitos são equipotente (por exemplo, dapoxetina desmetil (IC50 <1,0nM) e dapoxetina dimetil (IC50=2,0nM)) ou fraco (por exemplo, dapoxetina metoxetamina, IC50=282nM) para a droga original.
A ejaculação nos seres humanos é principalmente mediada pelo sistema nervoso simpático. A via reflexa para a ejaculação tem origem no centro reflexo espinhal que é mediado pelo tronco cerebral e que é inicialmente influenciado por um número de núcleos cerebrais (núcleos pré-ópticos mediais e paraventriculares inferiores).
O mecanismo de acção da dapoxetina no tratamento da ejaculação precoce pode estar relacionado com a sua inibição da recaptação neuronal de 5-hidroxitriptamina, aumentando assim a acção do neurotransmissor nos receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos.
Em ratos, a dapoxetina inibe o reflexo do impulso ejaculatório actuando ao nível supraespinhal, onde o núcleo paracelular gigante lateral (LPGi) é uma estrutura cerebral essencial. As fibras simpáticas pós-ganglionares que inervam as vesículas seminais, o canal deferente, a próstata, os músculos do bulbo uretral e o pescoço da bexiga permitem que estes órgãos se contraiam em concerto para alcançar a ejaculação. A dapoxetina pode modular o reflexo ejaculatório em ratos.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade: A dapoxetina foi negativa no teste Ames, no teste in vitro do linfoma do rato tk, no teste in vitro da aberração cromossómica nas células do ovário do hamster chinês e no teste in vitro do micronúcleo do rato.
Toxicidade reprodutiva: a dapoxetina não teve efeitos significativos na fertilidade, função reprodutiva ou morfologia dos órgãos reprodutores em ratos e ratos machos, e não foi observada toxicidade embrionária ou fetal em ratos ou coelhos.
Carcinogenicidade: Não se observou carcinogenicidade em ratos aos quais foi administrada dapoxetina 225 mg/kg/dia por gavagem durante 2 anos (exposição aproximadamente o dobro da dose máxima clinicamente indicada de 60 mg nos machos). 200 mg/kg durante 4 meses não resultou em tumorigenese.
Farmacocinética]
Absorção
Após administração oral, a dapoxetina é rapidamente absorvida, atingindo a concentração plasmática máxima (Cmax) após aproximadamente 1-2 horas. A biodisponibilidade absoluta é de 42% (intervalo 15-76%). Após uma dose oral única de 30mg e 60mg de dapoxetina no estado de jejum, as concentrações máximas de plasma foram atingidas após 1,01 e 1,27 horas respectivamente (297ng/ml e 498ng/ml respectivamente).
A ingestão de uma dieta rica em gorduras diminuiu modestamente o Cmax (10%) e aumentou modestamente o AUC (12%) de dapoxetina, e também atrasou ligeiramente o tempo para o pico da concentração de dapoxetina; contudo, a ingestão de uma dieta rica em gorduras não afectou o grau de absorção. Nenhuma destas alterações é clinicamente significativa. Este produto pode ou não ser tomado com ou sem uma refeição.
Distribuição
In vitro, mais de 99% da dapoxetina está ligada a proteínas de soro humano. O metabolito activo, dapoxetina desmetil, tem uma taxa de ligação proteica de 98,5%. A dapoxetina é distribuída rapidamente com um volume médio de distribuição estável de 162 L. A média estimada de meia-vida precoce, intermédia e terminal de dapoxetina em humanos após administração intravenosa é de 0,10, 2,19 e 19,3 horas, respectivamente.
Metabolismo
Estudos in vitro demonstraram que a dapoxetina é eliminada por vários sistemas enzimáticos no fígado e nos rins, principalmente citocromo P450 2D6, citocromo P450 3A4 e flavina contendo mono oxigenase 1 (FMO1). Num estudo clínico sobre o metabolismo da 14C-dapoxetina, a dapoxetina foi amplamente metabolizada após administração oral a uma variedade de metabolitos, principalmente através das seguintes vias de biotransformação: oxidação N-terminal, desmetilação N-terminal, hidroxilação naftil, glucosinolação e sulfatação. Há provas de metabolismo de primeira passagem antes da absorção na corrente sanguínea após a administração oral.
A dapoxetina e a dapoxetina-N-óxido intacta são as principais formas de circulação no plasma. Outros metabolitos incluem a dapoxetina desmetil, que tem uma actividade igual à da dapoxetina, tendo a bis-desmetil dapoxetina aproximadamente 50% da actividade da dapoxetina. Considerando a actividade e as concentrações de plasma sem restrições, apenas a dapoxetina desmetil aumenta a actividade da dapoxetina in vivo.
Excreção
Os metabolitos da dapoxetina são principalmente eliminados na urina como conjugados. Não foi detectado nenhum material protoactivo na urina. A dapoxetina é rapidamente eliminada, como evidenciado pelas baixas concentrações de sangue (menos de 5% do pico de concentração) 24 horas após a administração. A acumulação de drogas é mínima com a administração diária de dapoxetina. A meia-vida terminal para administração oral é de aproximadamente 19 horas. A meia-vida da dapoxetina de desmetanol é semelhante à da dapoxetina.
Farmacocinética em populações especiais
Etnicidade
A análise de estudos farmacológicos clínicos utilizando uma dose única de 60 mg de dapoxetina não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre Brancos, Negros, Hispânicos e Asiáticos. Um estudo clínico comparando a farmacocinética da dapoxetina em indivíduos japoneses e brancos mostrou que as concentrações plasmáticas (AUC e pico de concentração) de dapoxetina eram 10% a 20% mais elevadas em indivíduos japoneses do que em indivíduos brancos devido ao baixo peso corporal dos primeiros. Este ligeiro aumento da exposição não se espera que seja clinicamente significativo.
Adultos mais velhos (65 anos ou mais)
A análise dos estudos farmacológicos clínicos utilizando uma dose única de 60 mg de dapoxetina não mostrou diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos (Cmax, AUCinf, Tmax) entre homens idosos saudáveis e homens jovens saudáveis.
Deficiência renal
Num estudo farmacológico clínico de dose única com 60 mg de dapoxetina, não foi observada qualquer associação entre a depuração de creatinina e a dapoxetina Cmax ou AUCinf. Apenas uma pequena proporção (<1%) de todos os sujeitos com dapoxetina conseguiu recuperá-la em forma completa da urina durante um período de 3-4 dias. Os doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada não necessitam de ajuste da dose quando tomam dapoxetina, mas esta deve ser utilizada com precaução. A farmacocinética da dapoxetina não foi avaliada em doentes que necessitam de diálise renal. Existem poucos dados disponíveis em doentes com insuficiência renal grave. Os doentes com insuficiência renal grave podem ser menos bem tolerados ou ter uma maior variabilidade na exposição; por conseguinte, não é recomendado para doentes com insuficiência renal grave.
Deficiência hepática
Em doentes com ligeira incapacidade hepática, o Cmax da dapoxetina não conjugada foi reduzido em 28% enquanto que o AUC da dapoxetina não conjugada permaneceu inalterado. A Cmax e AUC da fracção activa não conjugada (definida como a exposição total da dapoxetina não conjugada e da dapoxetina desmetil) foram reduzidas em 30% e 5% respectivamente. Em doentes com lesão hepática moderada, não houve alteração essencial na Cmax para a dapoxetina não ligada (redução de 3%) e um aumento de 66% na AUC para a dapoxetina não ligada. Não houve alteração essencial em Cmax para a fracção activa não conjugada e uma duplicação da CUA para a fracção activa não conjugada.
Em doentes com lesões hepáticas graves, o Cmax da dapoxetina não conjugada foi reduzido em 42%, mas o AUC da dapoxetina não conjugada foi aumentado em aproximadamente 223%. Alterações semelhantes em Cmax e AUC foram observadas para a fracção activa. (Ver Dosagem e Contra-indicações)
Citocromo P450 2D6 (CYP2D6)
Num ensaio clínico farmacológico com uma dose única de 60 mg deste produto, as concentrações plasmáticas foram mais elevadas nos metabolizadores fracos de CYP2D6 do que nos pan-metabolizadores (aproximadamente 31% mais Cmax e 36% mais AUCinf para a dapoxetina; aproximadamente 98% mais Cmax e 161% mais AUCinf para a dapoxetina desmetil). Assim, o Cmax da parte activa do produto pode ser aproximadamente 46% mais elevado e o AUC aproximadamente 90% mais elevado. Esta elevação pode resultar numa maior incidência e gravidade de eventos adversos relacionados com a dose. A segurança da dapoxetina em metabolizadores fracos de CYP2D6 centra-se na administração concomitante de outros medicamentos que inibiriam o metabolismo da dapoxetina, como a neutralização de inibidores fortes de CYP3A4. (Ver Dosagem, Contra-indicações e Precauções)
Espera-se que as concentrações de plasma de dapoxetina e de dapoxetina de desmetanol diminuam nos metabolizadores rápidos de CYP2D6.
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