Everolimus foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em 2009 para o tratamento do cancro do rim. em 2012, everolimus recebeu uma indicação de cancro da mama na Europa e nos EUA: em pacientes pós-menopausa com cancro da mama com receptor hormonal avançado positivo, quando os medicamentos endócrinos tradicionais como o anastrozol e o letrozol falharam, everolimus pode ser usado em combinação com Regime de isenção (Exemestane) para continuar o tratamento.
Embora a everolimus esteja disponível na China, ainda não lhe foi dada uma indicação de cancro da mama. Nas directrizes da Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica (CSCO) para a gestão do cancro da mama publicadas em 2018, a everolimus é recomendada para alguns cancros da mama com receptores hormonais avançados positivos.
Neste artigo, analisamos o papel do everolimus, um medicamento “antigo”, no tratamento do cancro da mama.
Por que é que a everolimus trabalha contra o cancro?
O papel da everolimus no tratamento do cancro da mama
Tumores malignos estão associados a uma via de sinalização chamada “phosphatidylinositol-3- kinase/proteína kinase B/mamífero alvo de rapamicina (PI3K/Akt/mTOR)”, uma “via de mensagens” que está envolvida na proliferação celular, angiogénese, etc. Este “caminho da informação” desempenha um papel importante na proliferação e angiogénese celular.
A activação abrupta da via de sinalização PI3K está associada ao desenvolvimento, progressão e resistência às drogas de muitos tumores sólidos. A activação aberta da via PI3K/Akt/mTOR é frequentemente detectada em doentes com cancro da mama.
Everolimus é um inibidor de mTOR que inibe a activação anormal destas vias e exerce efeitos anti-tumorais. Além disso, em cancros mamários que exageram o receptor de estrogénio, everolimus pode também inibir enzimas chave a jusante da via receptora do estrogénio, exercendo assim um efeito anti-tumoral. Estas são as duas principais formas em que a everolimus trabalha contra o cancro da mama.
A via PI3K/Akt/mTOR também se pensa estar associada à resistência à terapia endócrina e à terapia anti-HER2 no cancro da mama. Portanto, o bloqueio desta via poderia teoricamente reduzir a incidência de resistência às drogas. Portanto, a everolimus pode ser considerada para utilização em doentes com cancro da mama resistentes à terapia endócrina. 
Everolimus passou para o domínio da terapia endócrina para o cancro da mama
O estudo BOLERO-2 é um estudo clínico global, multicêntrico, de fase III, que inscreve 724 doentes com cancro da mama pós-menopausa com receptores hormonais positivos, todos eles previamente tratados com letrozol ou anastrozol e cuja doença tinha voltado ou progredido após o insucesso.
Como resultado, o isento combinado com o regime everolimus resultou numa duração prolongada de manutenção e estabilidade do tumor 6,5 meses, mas com uma incidência ligeiramente maior de eventos adversos correspondente. Os principais efeitos secundários da adição de everolimus incluíam estomatite (8%), anemia (5%), dispneia (4%) e hiperglicemia (4%).
O estudo BOLERO-2 ajudou a fazer da everolimus uma entrada bem sucedida no tratamento do cancro da mama, tornando-se o primeiro inibidor do mTOR a ser aprovado pela FDA americana para o cancro da mama com receptores hormonais positivos. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e a Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica também recomendaram nas suas directrizes que a combinação de everolimus e exemestane pode ser utilizada em cancro da mama avançado que tenha falhado o tratamento com inibidores de aromatase não esteróides.
Além disso, as directrizes NCCN mencionam que os agentes endócrinos que podem ser utilizados em combinação com o everolimus incluem o tamoxifeno e o fulvestrant.
‘Pequenos ganhos’ no tratamento do cancro da mama HER2-positivo avançado
Quando o cancro da mama HER2-positivo avançado é resistente aos medicamentos, as opções de tratamento são limitadas. Em resposta a este problema, os investigadores realizaram um estudo clínico chamado BOLERO-3 para tentar a everolimus em pacientes avançados que tinham falhado a terapia anti-HER2.
Adicionar o everolimus ao tratamento com vincristina em combinação com o controlo de doenças trastuzumab prolongadas durante aproximadamente 1,2 meses. Reacções adversas moderadas comuns durante o tratamento incluem neutropenia, leucopenia, anemia e estomatite. Note-se que a incidência de reacções adversas graves em doentes quase duplicou com a adição de tratamento everolimus, de 20% para 42%.
Também para HER2-positivo cancro da mama avançado, o estudo BOLERO-1 utilizou everolimus no tratamento de primeira linha em combinação com trastuzumab e paclitaxel, o que não resultou numa melhoria significativa da sobrevivência das pacientes.
Everolimus na China
Os estudos BOLERO-1, BOLERO-2 e BOLERO-3 estudam todos os doentes chineses envolvidos e os seus resultados são de algum valor de referência para os doentes com cancro da mama na China. As directrizes para a gestão do cancro da mama publicadas pela Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica mencionam a everolimus para o tratamento do cancro da mama pós-menopausa receptor-positivo avançado: em combinação com um inibidor de aromatase esteroidal após falha da terapia endócrina não esteroidal.
Está actualmente em curso na nossa população um estudo clínico de fase II (No. CTR20170589), de acordo com a Plataforma de Registo e Publicação de Informação sobre Ensaios Clínicos de Drogas na China.
O estudo está planeado para inscrever 160 doentes menopausais com cancro da mama avançado com receptor de estrogénio positivo, HER2-negativo, com o objectivo de avaliar a eficácia e segurança do everolimus em combinação com o exemestane em doentes chineses.
Sumário
Para pacientes com receptor hormonal positivo, HER2-negativo cancro da mama avançado pós-menopausa, se a terapia endócrina falhar, everolimus pode ser considerado em casos apropriados para atrasar ainda mais a progressão do tumor. Evidentemente, a participação em estudos clínicos é também uma forma importante de obter acesso ao tratamento.
Tomando as provas disponíveis em conjunto, o uso crescente de everolimus no cancro da mama HER2-positivo avançado após resistência à terapia orientada anti-HER2 pode ser uma opção. O lugar da everolimus no tratamento de primeira linha do HER2-positivo do cancro da mama avançado terá de ser mais esclarecido.