Para compreender o anti-HER2 terapia orientada para o cancro da mama, é importante primeiro compreender o que HER2 e o que significa um HER2  positivo
HER2 é um receptor de factor de crescimento nas células, o nome completo é chamado receptor de factor de crescimento epidérmico humano 2. Recebe mensagens estimulantes do corpo para acelerar o crescimento e divisão das células tumorais. HER2 positivo significa que o cancro da mama é mais maligno e as pacientes têm um prognóstico relativamente pobre. O tipo mais comum de cancro da mama é aquele em que o tumor é encontrado.
A fim de tratar HER2 cancro da mama positivo, as pessoas encontraram formas de desenvolver medicamentos que visam HER2 a fim de os tratar. O filme Prova de Sobrevivência documenta o desenvolvimento do primeiro anti HER2 fármaco visado, trastuzumab, que mais tarde demonstrou reduzir significativamente o risco de morte em HER2 doentes com cancro da mama positivos, dando-lhes um benefício de sobrevivência.
Mas HER2 o cancro da mama positivo é uma doença biologicamente heterogénea. É também HER2 cancro da mama positivo, mas as pacientes têm patogénese diferente e, portanto, respondem de forma diferente aos medicamentos, apresentando características e resultados clínicos diferentes.
Nos últimos anos, múltiplos mecanismos de anti HER2 surgiram medicamentos específicos, e a maioria dos estudos clínicos de novos medicamentos em combinação com o trastuzumab tentaram eliminar HER2 células positivas de cancro da mama através de uma “cascata de assassinos”.
Pertuzumab é o sucessor do trastuzumab como agente anti-HER2-alvo, e as directrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sobre o cancro da mama afirmam que o chamado tratamento “dual-alvo” do pertuzumab em combinação com o trastuzumab é mais eficaz do que o trastuzumab sozinho.
Por que é que o pertuzumab trabalha contra o cancro?
Pattuzumab é um anticorpo monoclonal que se liga a HER2 num local diferente ao trastuzumab. Patuximab inibe HER2 heterodimerização com outros membros da HER família e é teoricamente mais resistente ao HER2.
Para HER2 cancro de mama avançado positivo, pertuzumab melhora a sobrevivência da paciente
A combinação poderosa de pertuzumab e trastuzumab pode melhorar ainda mais a sobrevivência das pacientes com cancro da mama HER2-positivo avançado?
Um estudo clínico chamado CLEOPATRA respondeu a esta pergunta. Este estudo envolveu mais de 800 doentes com cancro da mama, metade dos quais receberam a combinação tripla de pertuzumab + trastuzumab + docetaxel.
The New England Journal of Medicine, a principal revista médica mundial, relatou resultados de um seguimento 50 meses:
- A adição de pertuzumab resultou num aumento significativo da remissão de doenças nos doentes, de 69% para 80% .
- Pattuzumab combinado com trastuzumab e quimioterapia aumentou o tempo médio de sobrevivência em 15,7 meses para 56,5 meses e reduziu o risco de morte em 32%.
- A sobrevivência sem progressão foi prolongada por 6,3 meses (para 12,4 meses e 18,7 meses, respectivamente) e o risco de cancro progressivo da mama foi reduzido em 32% sob tratamento pertuzumab.
Como podemos ver pelos dados acima, o “duplo golpe” do pertuzumab em combinação com o trastuzumab pode levar a uma melhor sobrevivência em doentes com cancro de mama avançado HER2-positivo. pertuzumab foi aprovado para utilização no HER2 cancro de mama metastásico positivo nos EUA a 8 de Junho de 2012.
Pattuzumab neoadjuvant terapia para melhorar a remissão patológica completa do cancro da mama
A terapia neo-adjuvante, que é um tratamento administrado antes da cirurgia do cancro da mama, visa reduzir o tamanho e o estádio do tumor, permitindo assim que algumas pacientes com cancro da mama inoperável tenham acesso à cirurgia, ou à conservação da mama em pacientes que de outra forma não seriam adequadas para a cirurgia de conservação da mama. Após o tratamento neoadjuvante, o tumor é avaliado quanto a alterações.
O pertuzumab em combinação com o trastuzumab consegue um melhor controlo do tumor no tratamento do cancro da mama HER2-positivo antes da cirurgia?
O NeoSphere estudo é um ensaio clínico de fase II. Neste estudo, 417 pacientes com cancro da mama localmente avançado, inflamatório ou precoce HER2 cancro da mama positivo foram divididos em quatro grupos e cada um recebeu o seguinte regime de tratamento pré-operativo:
- trastuzumab + docetaxel
- Pattuzumab + trastuzumab + docetaxel
- Pattuzumab + trastuzumab
- Pattuzumab + docetaxel
Após a cirurgia do cancro da mama, todas as pacientes foram submetidas a quimioterapia adjuvante à base de antraciclina e completaram 1 ano de tratamento adjuvante com trastuzumab. Em termos de eficácia, o regime de três medicamentos de pertuzumab + trastuzumab, que constitui uma terapia duplamente orientada com docetaxel, foi o mais eficiente, com uma taxa de remissão patológica completa (pCR) de 46% em doentes com cancro da mama, muito mais elevada do que as outras três combinações de medicamentos.
A taxa de remissão patológica completa (pCR) é definida como a ausência de quaisquer sinais de cancro em amostras de tecido obtidas por cirurgia ou biopsia após o tratamento, sem células cancerígenas encontradas sob o microscópio.
Por que é que a taxa de pCR é tão importante? Um estudo descobriu que a obtenção de um pCR antes da cirurgia previa um resultado potencialmente melhor para as pacientes com cancro da mama: em geral, as pacientes que obtiveram a pCR tinham uma taxa de sobrevivência superior 5 taxa de sobrevivência sem progressão anual. No entanto, esta conclusão é apenas exploratória e requer uma maior validação.
Há outro estudo chamado TRYPHAENA, que é também um estudo neoadjuvante de trastuzumab+pattuzumab. A taxa de pCR para pacientes tratados pré-operatoriamente com “duplo alvo” combinado com quimioterapia contendo antraciclina foi de cerca de 57% a 66%.
Estes dados sugerem que uma terapia pré-operatória mais forte anti-HER2 para o cancro da mama resulta numa melhor remissão completa patológica, que pode traduzir-se em benefícios de sobrevivência a longo prazo. 2013 October 1 2013, os EUA aprovaram pertuzumab para o tratamento neoadjuvante de HER2 cancro da mama positivo. tratamento.
Tratamento ajustável com pertuzumab melhora a sobrevivência sem doenças por uma pequena margem
Se é o tratamento pós-operatório do cancro da mama HER2-positivo avançado ou o tratamento pré-operatório do cancro da mama HER2-positivo, o regime “duplo-alvo” do trastuzumab + pertuzumab tem sido um avanço. Pode a combinação continuar a ser um sucesso e melhorar ainda mais a taxa de sobrevivência a longo prazo dos doentes com cancro da mama pós-operatórios?
O APHINITY estudo procurou responder a esta pergunta. Este estudo fase III inscreveu 4805 pacientes com HER2 cancro de mama positivo, metade dos quais receberam tratamento adjuvante pós-operatório com pertuzumab + trastuzumab + quimioterapia.
>forte>Resultados mostrados:
- Doentes duplamente visados 7,1% sofreram recidiva da doença; em comparação com 8,7% dos pacientes tratados com um único alvo, o trastuzumab. Embora a diferença possa parecer pequena, a análise científica constatou que os doentes tratados com pertuzumab em combinação com trastuzumab apresentavam um risco 19% mais baixo de recorrência ou morte.
- Em 3 anos, 94,1% das pacientes tratadas com terapia baseada em pertuzumabe não sofreram uma recorrência do cancro da mama, em comparação com 93,2% das pacientes tratadas com trastuzumabe em combinação com quimioterapia.
- Para o cancro da mama linfo-positivo, a adição de tratamento com pertuzumab reduziu o risco de recidiva ou morte em 23%. Como a positividade dos gânglios linfáticos é um factor de alto risco, a terapia duplamente orientada tem o potencial de proporcionar benefícios adicionais de sobrevivência aos doentes de alto risco.
On Dezembro 2017 20 os EUA aprovaram pertuzumab para HER2 cancro da mama positivo em fase inicial como tratamento adjuvante.
Quão seguro e bem tolerado é pertuzumab?
O estudo acima mencionado mostrou que a diarreia, anemia e neutropenia eram relativamente mais comuns nos doentes durante o tratamento pertuzumab. Globalmente, a adição de pertuzumabe não aumentou significativamente o risco de cardiotoxicidade nos doentes em comparação com a monoterapia de trastuzumabe, mas outros riscos como a diarreia foram ligeiramente mais elevados.
T-DM1 em combinação com patuximab: pode um fármaco direccionado ‘mais forte’ substituir a quimioterapia
T-DM1 é um medicamento acoplado a anticorpos que visa HER2 e é composto por trastuzumab e um potente medicamento citotóxico (DM1) que combina tanto a alvos tumorais como a quimioterapia para matar tumores.
A KRISTINE estudo é um estudo de fase III com T-DM1 no seu núcleo. No tratamento pré-operatório de HER2 cancro da mama em fase inicial positivo, uma proporção de pacientes foi tratada com T-DM1 em combinação com um regime patuximab, e outra proporção com uma combinação de quatro drogas de docetaxel + carboplatina + trastuzumab + patuximab.
Os resultados constataram que a taxa de remissão de T-DM1 + patuximab não foi tão boa como o regime de quatro drogas, mas houve uma melhoria significativa na segurança e na qualidade de vida dos pacientes. Este estudo é uma tentativa útil de substituir a quimioterapia pelo potente medicamento T-DM1, de baixa toxicidade, mas os resultados foram menos do que satisfatórios.
O uso de pertuzumab na China
Em 2018 Janeiro 2018, um pedido de comercialização para pertuzumab foi apresentado na China, mas ainda não foi aprovado.
Existem actualmente vários estudos clínicos de pertuzumab para o tratamento do cancro da mama em curso na China (números CTR20160366, CTR20131049, CTR20130952, CTR20150679, CTR20131487, etc.). Espera-se que o patuximab aterre em breve para proporcionar mais opções de tratamento a doentes com cancro da mama.