Em 1994, a Organização Mundial de Saúde definiu a osteoporose como uma doença óssea metabólica sistémica caracterizada por uma redução da massa óssea e destruição da microarquitectura óssea, levando a um aumento da fragilidade óssea e da susceptibilidade à fractura. 2001 assistiu à publicação de um consenso do NIH sobre a prevenção, diagnóstico e tratamento da osteoporose, que concluiu que a doença se caracteriza por uma diminuição da força óssea e um aumento do risco de fractura. A força óssea reflecte principalmente a soma da densidade e massa óssea, que engloba a estrutura óssea, transformação óssea, acumulação de danos (por exemplo, microfracturas), mineralização óssea e as propriedades do material ósseo, ou seja, colagénio e sais minerais.
As estatísticas mostram que cerca de um terço das mulheres com idades compreendidas entre os 60 e 70 anos têm osteoporose, subindo para dois terços naquelas com mais de 80 anos. Mesmo as mulheres na casa dos 50 anos correm sérios riscos de desenvolver fracturas osteoporóticas.
(i) Objectivos do tratamento da osteoporose
1. para aliviar a dor óssea.
2.Increase densidade óssea.
3. para reduzir a incidência de fracturas. É o objectivo mais importante e último do tratamento.
(ii) Classificação dos medicamentos anti-osteoporose
A força e integridade do osso depende do equilíbrio entre a reabsorção do osso por osteoclastos a partir de tecido hematopoiético e a reconstrução do osso por osteoblastos a partir de células do estroma da medula óssea. Com o envelhecimento na menopausa ou devido a doença, a reabsorção óssea osteoclástica excede a formação óssea por osteoblastos, resultando em perda óssea. A maioria dos medicamentos para a osteoporose são inibidores da reabsorção óssea, que previnem a perda excessiva de osso reduzindo a produção de osteoclastos ou reduzindo a actividade de osteoclastos como droga principal para inibir a reabsorção óssea. Estão disponíveis medicamentos inibidores da reabsorção óssea para pacientes com osteoporose grave com perda rápida. Actualmente, há uma falta de medicamentos de formação óssea que estimulam a actividade osteoblástica. O uso de tais drogas em pessoas com perda óssea lenta é benéfico para manter a integridade estrutural do osso trabecular.
Os medicamentos que inibem a reabsorção óssea e promovem a formação óssea incluem bisfosfonatos (hidroxietilfosfonato de sódio, pamidronato, alendronato e risedronato), calcitonina (calcitonina de salmão e derivados da calcitonina da enguia), estrogénios, moduladores selectivos dos receptores de estrogénios, vitamina D activa e cálcio; os medicamentos que estimulam a actividade osteoblástica para a formação óssea incluem a hormona paratiróide, fluoreto, vitamina D activa e esteróides anabolizantes (iii) Bisfosfonatos
(iii) Bisfosfonatos
Nos últimos 30 anos (Bisfosfonatos) desenvolveram-se como os mais poderosos inibidores da reabsorção óssea. São utilizados para prevenir e tratar osteoporose primária (envelhecimento e pós-menopausa), osteoporose de frenagem, tumores ósseos, osteogénese imperfeita, displasia osteofibrosa, doença óssea inflamatória e outros tratamentos devido à sua capacidade de reduzir a reabsorção óssea por uma variedade de causas. Pode ser utilizado para osteoporose secundária causada por glucocorticoides, tiroxina e heparina. É utilizado como tratamento de primeira linha para a hipercalcemia causada por tumores malignos e a doença óssea dos pagetos.
O efeito dos bisfosfonatos no osso é principalmente inibir a reabsorção óssea mediada por osteoclasto.
(1) inibição da diferenciação e recrutamento de precursores osteoclastos e inibição da formação de osteoclastos.
(2) Fagocitose de bisfosfonatos por osteoclastos, levando à apoptose de osteoclastos.
(3) Fixação à superfície óssea, afectando a actividade osteoclasta.
(4) Interferência com a recepção osteoclasta de sinais de reabsorção óssea da matriz.
(5) Reduz a actividade osteoclasta através da mediação osteoblasta. Os grupos acessórios de bifosfonatos modulam estes efeitos.
A capacidade de inibir a reabsorção óssea e afectar a mineralização óssea difere significativamente entre as formulações de bisfosfonatos devido à estrutura das cadeias laterais ligadas aos átomos de carbono. o grupo de cadeias laterais R1 (OH) melhora a sua ligação à hidroxifosfonite e o grupo de cadeias laterais R2 determina a sua capacidade de resistir à reabsorção. Os bisfosfonatos de primeira geração de hidroxietilfosfonato de sódio causam uma mineralização deficiente quando aplicados em quantidades terapêuticas, sendo por isso tratados de forma intermitente numa base cíclica. Nos últimos anos, uma variedade de bisfosfonatos de terceira geração tem sido desenvolvida com sucesso. É um grupo amino na cadeia lateral R2, que aumenta a capacidade de inibir a reabsorção óssea em 1000 vezes em comparação com o hidroxietilfosfonato de sódio, e só afecta a mineralização quando aplicado a 6000 vezes a dose terapêutica, para que a dose terapêutica geral não cause distúrbios de mineralização.
(iv) Calcitonina
1. calcitonina e força óssea
A calcitonina inibe a reabsorção óssea ligando-se directamente aos receptores dos osteoclastos e inibindo rapidamente a actividade dos osteoclastos. Pode prevenir a fractura e perfuração trabecular óssea, aumentar a massa óssea na osteoporose de alta conversão e inibir a perda e manutenção da massa óssea na osteoporose de baixa conversão. Contudo, a utilização a longo prazo do medicamento em pacientes com baixa taxa de conversão osteoporose tem como consequência uma diminuição do osso novo, um aumento relativo do osso velho e uma deterioração da qualidade óssea. Em pacientes com elevada taxa de conversão, a massa óssea aumenta em 2-3 anos e o mesmo risco existe depois disso. Portanto, a calcitonina pode ser administrada intermitentemente para suprimir e aliviar repetidamente o tratamento em pacientes com osteoporose de alta taxa de conversão, e deve ser considerada para osteoporose normal ou de baixa taxa de conversão com agentes promotores da formação óssea.
2. a calcitonina tem um forte efeito analgésico
É uma das drogas de eleição para pacientes com osteoporose com uma elevada taxa de osteoporose com dores lombares baixas (especialmente em fracturas agudas das vértebras). A calcitonina actua sobre receptores nociceptores específicos e eleva os níveis de beta-endorfina. A calcitonina bloqueia a entrada de iões de cálcio nas células nervosas e inibe a síntese do mediador da dor prostaglandina. Contudo, a aplicação a longo prazo de calcitonina pode levar a uma redução dos receptores de calcitonina, devendo ser tomado cuidado no seu tratamento.
(v) Terapia de reposição hormonal sexual
A terapia de reposição hormonal sexual (HRT) é utilizada para a prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa. A HRT tem sido utilizada há mais de 70 anos. Estudos populacionais anteriores centraram-se nas mulheres na menopausa precoce, utilizando o BMD como ponto final para a eficácia. O estrogénio inibe a reabsorção óssea, reduz a perda óssea e aumenta a BMD da crista em 2-4%. Reconhece-se que tem um efeito preventivo na osteoporose. Contudo, os efeitos preventivos da fractura do estrogénio, bem como os efeitos cardiovasculares do estrogénio e da progesterona em muitos outros tecidos, incluindo o seio, uterino e cardiovascular, e os efeitos secundários graves e menos frequentes da embolia venosa profunda, não foram elucidados em ensaios prospectivos a longo prazo.
A terapia de reposição de estrogénios e a terapia de reposição de hormonas sexuais na prevenção da osteoporose pós-menopausa estão a ser mais exploradas como opções seguras e eficazes para prevenir fracturas e pesar os prós e contras das doenças cardiovasculares e do cancro da mama, com uma selecção rigorosa de indicações e um acompanhamento intensivo na terapia de reposição de estrogénios com vista a reduzir os riscos. Por exemplo, as hormonas sexuais podem ser utilizadas durante um curto período de tempo em mulheres na pós-menopausa sem contra-indicações ao estrogénio e progestogénio, naquelas com sintomas da menopausa ou que sofram de atrofia do tracto urinário, e naquelas que precisam de prevenir a osteoporose (baixa massa óssea, factores de alto risco para a osteoporose), e depois de os sintomas terem desaparecido, devem ser trocados por outros medicamentos. A utilização a longo prazo para prevenir algumas doenças crónicas, incluindo doenças cardiovasculares e osteoporose, não é recomendada.
(vi) Moduladores selectivos de receptores de estrogénio
Os moduladores selectivos dos receptores de estrogénio (SERMs) são agentes sintéticos não hormonais que se ligam aos receptores de estrogénio e actuam selectivamente nos receptores de estrogénio em diferentes tecidos, produzindo efeitos estrogénicos ou anti-estrogénicos em diferentes tecidos-alvo, respectivamente. Devido às características estruturais de diferentes SERMs, são geradas afinidades diferentes para diferentes receptores e são exercidos efeitos biológicos diferentes nos tecidos.
O Raloxifeno é o primeiro modulador selectivo de receptores de estrogénio aprovado pela FDA americana para a prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa. O Raloxifeno é um SERM não esteróide de benzotiofeno que tem actividade agonista de estrogénio no osso, metabolismo adiposo e tecido cerebral, e efeitos antagonistas do estrogénio na mama e no útero.
O desenvolvimento de medicamentos da SERM está apenas a começar. Está a ser desenvolvido um novo tipo de SERM que é benéfico para a saúde óssea e cardiovascular sem estimular o endométrio ou as glândulas mamárias e sem aumentar os fluxos quentes, nenhum dos quais tem um efeito estrogénico sobre a inflamação após a atrofia do tracto urinário, nem sobre o alívio dos sintomas pós-menopausa.
(vii) O papel da vitamina D no tratamento da osteoporose
Como nutriente e hormona essencial, a vitamina D desempenha um papel importante na manutenção do equilíbrio do metabolismo do cálcio e do fósforo no organismo. A vitamina D é a única hormona que promove a absorção intestinal de cálcio. Quando o nível de vitamina D no sangue é reduzido ou quando o intestino se torna menos sensível à vitamina D, a absorção intestinal de cálcio irá diminuir, e a má absorção intestinal de cálcio é uma das causas importantes da osteoporose.
O mecanismo de tratamento da vitamina D para a osteoporose é principalmente: (1) Promover a absorção de Ca2+ e P2- no intestino delgado: existem receptores para a vitamina D em toda a secção do intestino delgado, com a concentração mais elevada no duodeno, que transduz activamente o cálcio. (2) Promove a reabsorção óssea: a vitamina D aumenta a actividade e o número de osteoclastos e o PTH promove o efeito coordenado da reabsorção óssea para manter os níveis sanguíneos de cálcio. (3) Promove a mineralização e o crescimento ósseo, especialmente promovendo a plaqueação epifisária da cartilagem, tendo assim um efeito anti-rickets.
A vitamina D3 activa desempenha um papel bidireccional no processo metabólico de reabsorção e formação óssea. É principalmente utilizada para promover a formação óssea e aumentar a força muscular no tratamento da osteoporose, e embora não seja muito óbvio melhorar a massa óssea, tem efeitos significativos na melhoria da qualidade óssea, aliviando a dor neuromuscular e reduzindo a ocorrência de fracturas da crista. A vitamina D3 activa pode ser utilizada não só sozinha, mas também em combinação com uma variedade de outros medicamentos anti-osteoporose com uma eficácia significativa. Deve notar-se que a administração a longo prazo de grandes quantidades de vitamina D (D3) também pode levar à toxicidade da vitamina D3 devido à dosagem excessiva.
(viii) Suplementos de cálcio
A ingestão de cálcio é útil para aumentar a massa óssea e prevenir a perda ou fractura óssea. O estrogénio em mulheres adultas promove a absorção do cálcio no intestino delgado e facilita a sua reabsorção pelos túbulos renais. Nas mulheres na pós-menopausa, a diminuição do estrogénio e o aumento da excreção urinária de cálcio, bem como o aumento da reabsorção óssea, estão associados a uma diminuição da absorção de cálcio e a um aumento da excreção urinária de cálcio, pelo que deve ser tomado mais cálcio em tempo útil do que na idade adulta para evitar ou retardar a perda óssea.
Os resultados de um inquérito realizado pela Academia Chinesa de Medicina Preventiva nos anos 90 a mais de 90.000 pessoas em todo o país mostraram que a ingestão diária de cálcio era de apenas 405mg, e os inquéritos realizados por Zhao e Hu sobre a ingestão de cálcio de pessoas de meia idade e idosas em Pequim foram de 360mg e 320mg, respectivamente, indicando que a ingestão de cálcio da nossa população é bastante baixa, juntamente com o facto de mais de metade da população ser intolerante à lactose e não conseguir absorver eficazmente o cálcio e outros nutrientes dos produtos lácteos, portanto, quando Os suplementos de cálcio devem ser tomados quando a ingestão de cálcio dos alimentos é insuficiente. As pessoas idosas e os pacientes com osteoporose devem ter uma ingestão de cálcio de ≥1000mg/dia. O cálcio elementar encontra-se no carbonato de cálcio, citrato de cálcio, cloreto de cálcio, lactato de cálcio e gluconato de cálcio a 40%, 27%, 21%, 13% e 9,3% respectivamente. Para aqueles que não têm ácido estomacal, é aconselhável tomar cálcio imediatamente após uma refeição, quando o ácido estomacal é mais segregado e o cálcio é facilmente absorvido. É também aconselhável tomar cálcio à noite antes de ir para a cama para reduzir a perda de cálcio ósseo na segunda metade da noite. A nossa Sociedade de Nutrição estabeleceu uma ingestão máxima tolerável de 2000mg/dia, que é o limite máximo de ingestão diária de nutrientes que não causará riscos para a saúde a 97-98% dos indivíduos de uma determinada população.
(ix) Hormona paratiróide
A hormona paratiróide (PTH) é uma das principais hormonas peptídeas que regulam o metabolismo do cálcio e dos ossos e tem demonstrado aumentar a massa óssea e melhorar a microarquitectura óssea e as propriedades biomecânicas. A biodisponibilidade absoluta de PTH por injecção subcutânea é de 95% e os níveis de PTH no sangue aumentam linearmente com o aumento da dose. 20ug de injecção subcutânea resulta num pico do nível de PTH no sangue a 30 minutos. As meias-vidas de injecções intravenosas e subcutâneas foram de 5 minutos e 1 hora, respectivamente.
Efeitos adversos, não foram observados efeitos adversos graves na sequência da aplicação de PTH. As alterações nas concentrações de cálcio no sangue foram relatadas de forma diferente, com a maioria dos relatos de elevações ligeiras que permanecem dentro dos limites normais, hipercalcemia transitória ligeira, e diminuições no cálcio sanguíneo. Houve náuseas (5,3-8%), dores de cabeça (5,3-8%), cãibras nas vitelas (0,7-3%), tonturas (9%) e descontinuação devido a reacções adversas em 6-9,3% dos casos.
(x) Flúor
O flúor é um estimulante da formação óssea, o seu mecanismo de acção: 1. o flúor pode substituir o grupo hidroxila em hidroxiapatite, formando cristais de fluorapatite, que são mais resistentes à reabsorção óssea; 2. sob a acção da força mecânica externa, os cristais de fluorapatite podem gerar uma forte corrente, estimulando os osteoblastos, ao longo da direcção da linha de acção da força mecânica externa; 3. o flúor pode inibir a síntese da protease fosfato-tirosina específica do osteoblastos, de modo a que O flúor pode inibir a síntese da protease fosfato-tirosina específica dos osteoblastos e aumentar a quantidade de proteína fosfotirosina nos osteoblastos, que é um promotor de mitose nos osteoblastos.
Efeitos adversos.
1, principalmente sintomas gastrointestinais: dor epigástrica, náuseas, vómitos.
2. síndrome da dor nos membros inferiores: na maioria das vezes envolve o osso do calcanhar e está relacionado com a dose. A incidência é baixa com a dosagem cíclica e desaparece após a redução ou descontinuação da dose do medicamento. Possíveis causas de dor são (i) microfracturas dos trabéculos; (ii) reacção osteogénica local, possivelmente acompanhada por deficiência de cálcio local.
3. perturbações de mineralização. Doses elevadas tendem a causar perturbações de mineralização e a dosagem deve ser rigorosamente controlada e acompanhada de cálcio e vitamina D.