O hiperparatiroidismo (hiperparatiroidismo) pode ser classificado como primário, secundário, trifásico ou pseudo-hipoparatiróide. O hiperparatiroidismo primário é causado por um excesso de síntese e secreção da hormona paratiróide (PTH) devido a uma lesão (tumor ou hiperplasia) das próprias glândulas paratiróides, levando à hipercalcemia e hipofosfatemia através dos seus efeitos nos ossos e rins. As características clínicas são cálculos renais recorrentes, úlceras pépticas, alterações psiquiátricas e extensa reabsorção óssea. Nos últimos anos, vários pacientes foram prontamente identificados através da medição de rotina do soro de cálcio. Estes pacientes são frequentemente assintomáticos, excepto no caso de hipercalcemia e de PTH sérico elevado.
O hiperparatiroidismo secundário é causado por hipocalcemia de várias causas, o que estimula as glândulas paratiróides à hipertrofia e segrega o PTH excessivo. Como resultado do hiperparatiroidismo secundário, parte do tecido hiperplástico torna-se adenomatoso devido à estimulação persistente da glândula, que segrega autonomamente o PTH excessivo, chamado hiperparatiroidismo trifásico. O pseudo-hiperparatiroidismo refere-se à secreção de peptídeos semelhantes a PTH por certos tumores malignos (por exemplo, malignidades pulmonares, hepáticas, renais e ovarianas), resultando em hipercalcemia, chamada hipercalcemia tumoral concomitante.
Etiologia e patogénese
O hiperparatiroidismo primário é uma produção excessiva de hormonas paratiróides devido aos adenomas paratiróides, hiperplasia ou adenocarcinoma, dos quais os adenomas representam cerca de 85% do total, enquanto que o cancro paratiróide é raro (<2%) e em cerca de 10%-20% dos casos há hiperplasia das glândulas paratiróides, envolvendo frequentemente as 4 glândulas superiores e inferiores. Alguns pacientes fazem parte de uma história familiar de neoplasia endócrina múltipla (MEN), que é autossómica dominante e tem uma clara tendência para correr em família. Estudos recentes têm sugerido que diferentes tipos de HOMENS têm diferentes defeitos genéticos. O gene MEN-1 está localizado no braço longo do cromossoma 11, banda 11q13, enquanto que o gene MEN2 está localizado no braço longo do cromossoma 10, banda 10q11.2, e é um proto-oncogene RET cujo produto de expressão é a proteína ret.
Alterações patológicas
As alterações patológicas são as seguintes.
I. Glândulas paratiróides Existem três tipos de lesões.
1. os adenomas são responsáveis por cerca de 80% ou mais dos casos. Os pequenos adenomas são enterrados na glândula normal, enquanto os grandes podem ter vários centímetros de diâmetro. Os adenomas têm um envelope intacto e têm frequentemente alterações císticas, hemorragia, necrose ou calcificação. A maioria do tecido tumoral é composto por células primárias, mas também pode ser composto por células claras, sem células gordas residuais encontradas dentro do adenoma. A lesão envolve uma glândula em 90% dos casos e são raros os adenomas múltiplos. Adenomas também podem ocorrer no mediastino, na glândula tiróide ou nas glândulas paratiróides ectópicas atrás do esófago.
Verificou-se recentemente que a hiperplasia é causada por um aumento do número de casos de hiperplasia das células principais (cerca de 15%). Na hiperplasia, as quatro glândulas estão frequentemente envolvidas, com uma forma irregular e sem envelope. Não existem normalmente quistos, hemorragias ou necroses na glândula, e o tecido celular é predominantemente grande, aquoso, células claras com células de gordura intersticial. Devido à compressão do tecido em redor da área hiperplástica, forma-se um pseudo-envelope que pode ser facilmente confundido com um adenoma. 3. há infiltrações de células tumorais, fraccionamento nuclear e metástases no envelope, vasos sanguíneos e tecidos circundantes do carcinoma.
As principais lesões esqueléticas são osteoclásticas ou aumento osteoblástico, reabsorção óssea, diferentes graus de descalcificação óssea e hiperplasia do tecido conjuntivo que constituem osteite fibrosa. Em casos graves, isto pode levar a lesões císticas e “tumores castanhos”, que podem levar a fracturas e deformidades patológicas. A calcificação nos tecidos dos recém-nascidos é rara. As lesões esqueléticas, principalmente a reabsorção óssea, são de natureza sistémica. A distribuição da doença óssea é mais pronunciada nas falanges, crânio, mandíbula, coluna vertebral e pélvis. A osteosclerose e outras alterações também podem ocorrer.
O rim é um órgão importante para a excreção de sais de cálcio, e podem ocorrer múltiplos cálculos urinários como resultado de alterações na concentração e acidez urinária durante a excreção. Os depósitos de cálcio podem ocorrer nos túbulos renais ou no tecido intersticial. Podem também ocorrer depósitos de cálcio nos pulmões, pleura, submucosa dos tecidos gastrointestinais, pele e miocárdio.
Fisiopatologia
PTH é secretado em grandes quantidades pelas glândulas paratiróides, causando a libertação de cálcio ósseo na corrente sanguínea, resultando em hipercalcemia; PTH também promove a conversão de 25(OH)D3 para o mais activo 1,25(OH)2D3 no rim, o que promove a absorção intestinal de cálcio, agravando ainda mais a hipercalcemia. Ao mesmo tempo, a reabsorção tubular renal de fósforo inorgânico é reduzida, a excreção de fósforo urinário é aumentada e o fósforo sanguíneo é reduzido. Devido à natureza autonómica do tumor, a hipercalcemia não inibe a secreção de PTH paratiróide, pelo que o cálcio sanguíneo permanece elevado. Se a função renal estiver intacta, a excreção urinária de cálcio aumenta e ocorre um elevado teor de cálcio urinário. Assim, pacientes com hiperparatiroidismo mostram hipercalcemia com hipofosfatemia, cálcio urinário elevado e fósforo urinário elevado. A quebra da matriz óssea e o aumento da excreção urinária de metabolitos como a mucina e a hidroxiprolina levam à formação de pedras urinárias ou depósitos de cálcio renal (nefmealcinoses), que aumentam a carga sobre os rins e afectam a função renal, levando mesmo à insuficiência renal. O aumento persistente de PTH causa reabsorção óssea generalizada e descalcificação, o que pode levar a osteite fibrocística (tumores castanhos) em casos graves. Níveis elevados de cálcio no sangue também podem levar a depósitos de cálcio nos tecidos moles, levando a calcificações migratórias nos pulmões, pleura, submucosa gastrointestinal, pele e, no caso de tendões e cartilagem, dor nas articulações.
O PTH pode também inibir a reabsorção tubular renal de bicarbonato, tornando a urina alcalina e contribuindo ainda mais para a formação de cálculos renais. Pode também causar acidose hiperclorémica, que reduz a ligação da albumina plasmática ao cálcio e aumenta o cálcio livre, exacerbando os sintomas de hipercalcemia. Concentrações elevadas de iões de cálcio podem estimular a secreção de gastrina e aumentar a secreção de ácido gástrico pelas células de revestimento gástrico, formando úlceras gastroduodenais polipoidais hiperácidas; activando o proteasoma do revestimento ductal pancreático, causando auto-digestão e stress oxidativo no pâncreas e pancreatite aguda.
Em doentes com hiperparatiroidismo primário, o AMPc urinário é frequentemente aumentado, principalmente devido à acção de grandes quantidades de PTH nas células epiteliais tubulares renais, mas a administração de PTH exógeno muitas vezes não aumenta ainda mais o fósforo urinário e o AMPc urinário. Isto pode ser usado como um teste de diagnóstico para esta doença.
A fosfatase alcalina sérica é frequentemente aumentada em doentes com esta doença, particularmente naqueles com reabsorção óssea grave ou osteíte fibrocística, sugerindo um aumento da actividade osteoblástica. Estes doentes aumentaram a excreção de hidroxiprolina urinária, que é um componente importante da matriz óssea. O aumento da fosfatase alcalina sérica e o aumento da excreção da hidroxiprolina urinária sugerem um aumento da rotação óssea.
Apresentação clínica
A doença é mais comum em adultos entre os 20 e 50 anos de idade, com um aumento significativo da incidência após os 40 anos, e é aproximadamente duas vezes mais comum nas mulheres do que nos homens. A apresentação clínica pode variar desde cálculos renais repetidos, à dor óssea como manifestação principal, a níveis elevados de cálcio com uma síndrome neurótica, à adenomatose endócrina múltipla, até à ausência de quaisquer sintomas. As principais manifestações clínicas da doença podem ser atribuídas ao seguinte.
I. Hipercalcemia Os sintomas causados pelo aumento do cálcio sanguíneo podem afectar vários sistemas.
1. o sistema nervoso central pode apresentar instabilidade emocional com perda de memória, alterações ligeiras de personalidade, depressão, sonolência, e por vezes os pacientes podem ser mal diagnosticados como neuróticos devido à natureza não específica dos sintomas.
2. o sistema neuromuscular pode apresentar letargia, fraqueza nos membros, especialmente nos músculos proximais, e miastenia gravis, frequentemente acompanhada de anomalias EMG, que podem ser clinicamente mal diagnosticadas como doença neuromuscular primária. A gravidade dos sintomas neurológicos está relacionada com o grau de hipercalcemia. Quando o soro de cálcio excede 3 mmol/L, é provável que se desenvolvam sintomas. Em casos graves, sintomas psiquiátricos tais como alucinações, mania e até coma podem ser evidentes.
3. o sistema digestivo pode mostrar perda de apetite, inchaço, indigestão, obstipação, náuseas e vómitos; pode causar pancreatite aguda; pode também causar úlceras pépticas intratáveis. Além do bulbo duodenal, podem ocorrer úlceras no seio gástrico, no bulbo pós-dodenal e mesmo no jejuno descendente, transversal ou superior do duodeno. A calcificação dos tecidos moles que afecta os tendões e cartilagem pode causar artralgia não específica. Os depósitos de cálcio na pele podem causar prurido.
A dor óssea pode ocorrer nas fases iniciais do sistema esquelético, principalmente na parte inferior das costas, ancas, costelas e membros, com dor de pressão localizada. Nas fases posteriores, a manifestação principal é a osteite fibrocística, que pode levar a deformidades esqueléticas e fracturas patológicas, encurtamento do corpo, dificuldade em andar, e mesmo acamada. Para além da descalcificação difusa, pode haver reabsorção subperiosteal da cortical das falanges mediais e descalcificação salpicada do crânio, que é diagnóstico. Além disso, pode haver fracturas múltiplas e reabsorção óssea alveolar. As fases iniciais da doença podem ser caracterizadas por um aumento da rotação óssea, reabsorção óssea superior à formação óssea, e uma diminuição progressiva da mineralização óssea.
A hipercalcemia crónica pode afectar a função de concentração dos túbulos renais, resultando em poliúria, noctúria, sede e calcificação do parênquima renal. As pedras nos rins são compostas principalmente de oxalato de cálcio e fosfato de cálcio. Podem ocorrer episódios recorrentes de cólicas renais e recepção de sangue. As pedras podem ser bilaterais e podem aumentar de tamanho ou tamanho num curto período de tempo. As pedras do tracto urinário podem desencadear infecções do tracto urinário ou causar obstrução do tracto urinário, que, se não forem tratadas, podem evoluir para uma meningo-nefrite renal crónica, afectando ainda mais a função renal. Os depósitos renais de cálcio podem levar a um comprometimento gradual da função renal e, eventualmente, a uma insuficiência renal.
Outros pacientes com hiperparatiroidismo podem ter um historial familiar e fazem frequentemente parte de adenomatose endócrina múltipla (MEN). Pode coexistir com tumores da hipófise e insulinocitoma, conhecido como MEN1, ou com feocromocitoma e carcinoma medular da tiróide, conhecido como MEN2. Por vezes, os doentes com antecedentes familiares de hiperparatiroidismo podem não ter outras perturbações das glândulas endócrinas, mas são frequentemente o resultado de hiperplasia paratiróide.
Laboratório e outros testes
I. Sangue
O cálcio sanguíneo é mais frequentemente elevado nas fases iniciais e é mais relevante para o diagnóstico. Os aumentos repetidos de cálcio sanguíneo acima de 2,7 mmol/L (10,8 mg/dl) devem ser considerados suspeitos, e os acima de 2,8 mmol/L (11,0 mg/dl) são mais significativos. O aumento do cálcio sanguíneo em casos iniciais é suave e pode ser flutuante, pelo que deve ser medido repetidamente. A manutenção frequente dos níveis normais de cálcio no sangue é extremamente rara nesta doença. Existe uma relação paralela entre a concentração sérica de cálcio e a concentração sérica de hormona paratiróide e o peso do tumor paratiróide.
2. o fósforo sanguíneo é maioritariamente inferior a 1,0 mmol/L (3,0 mg/dl), mas é menos diagnóstico do que o aumento do cálcio, especialmente em casos avançados de hipoplasia renal, onde a excreção do fósforo é difícil e o fósforo sanguíneo pode ser levantado.
3. a medição da hormona paratiróide sérica iPTH, bem como do cálcio sanguíneo, pode dividir os doentes em dois grupos: (i) hiperparatiroidismo primário que requer tratamento cirúrgico e (ii) causas elevadas de cálcio que requerem investigação mais aprofundada. Em 90% dos pacientes com hiperparatiroidismo primário confirmado patologicamente, tanto o iPTH sérico como o cálcio são significativamente mais elevados do que o normal. No hiperparatiroidismo secundário, a iPTH do sangue pode também ser significativamente mais elevada, mas a maioria do cálcio é normal ou baixa. Num grupo doméstico, os valores normais do soro são 23,5±0,12 no Inverno e 19,2±7,7 pg/ml no Verão. O PTH pode ser medido por radioimunoensaio (RIA), que mede a média ou carboxi-termina do PTH, um fragmento inactivo que é clinicamente relevante mas que pode ser interferido pela insuficiência renal. Por conseguinte, a utilização de um ensaio imunoradiométrico de dois locais (IRMA) para a determinação de toda a molécula de PTH está agora a ser prosseguida. É clinicamente relevante, os resultados não são interferidos pela doença renal, e é capaz de distinguir bem entre normal, hipoparatiróide, hiperparatiróide primária e hipercalcemia induzida por tumores.
4. Plasma 1,25(OH)2D O excesso de PTH nesta doença pode excitar a actividade da 1a-hidroxilase renal e aumentar os níveis de plasma 1,25(OH)2D. Valores normais do soro num grupo doméstico: 13,2±3,8ng/ml no Inverno e 18,9±6,5ng/ml no Verão. 5. A fosfatase alcalina do soro pode ser normal nas fases iniciais naqueles que simplesmente mostram cálculos urinários, mas naqueles que mostram doenças ósseas, há quase sempre um aumento de vários graus, excedendo 12 unidades de ouro, por vezes até 70 unidades de ouro ou mais.
6, soro anti-tartrato ácido fosfatase (TRAP) na reabsorção e conversão óssea aumentou, a concentração sérica de TRAP aumentou. Nesta doença, o soro TRAP frequentemente aumenta exponencialmente, e se o tratamento cirúrgico for bem sucedido, pode cair significativamente dentro de 1 a 2 semanas após a cirurgia, ou mesmo chegar ao normal. O valor normal para um grupo no Peking Union Medical College Hospital é de 7,2±1,9 IU/L.
Segundo, a excreção urinária de cálcio e fósforo aumenta. Isto deve-se principalmente ao aumento da filtração tubular renal e ao aumento do cálcio urinário após o excesso de cálcio sanguíneo. Após 3 dias com uma dieta pobre em cálcio (ingestão diária de cálcio inferior a 150mg), a excreção urinária de cálcio 24 horas pode ainda ser superior a 200mg, enquanto que em indivíduos normais é inferior a 150mg; se isto for feito com uma dieta normal, o cálcio urinário nesta doença excede frequentemente 250mg. No entanto, a excreção urinária de cálcio pode ser influenciada por muitos factores, tais como a força da exposição à vitamina D e à luz solar e a presença de cálculos urinários, pelo que deve ser feita uma análise específica ao estimar o significado do cálcio urinário. A urina deve ser acidificada no momento da recolha para evitar que a precipitação de sais de cálcio afecte os resultados. Na presença de infecção do tracto urinário, podem também ser encontradas proteinúria, pusúria e hematúria. Além disso, pode encontrar-se um aumento da excreção de cAMP e hidroxiprolina na urina, sendo esta última um indicador mais sensível da reabsorção óssea.
O teste de supressão de cortisol é um grande número de glicocorticóides com efeito anti-vitamina D (inibir a absorção intestinal do cálcio, etc.), que pode reduzir o excesso de cálcio no sangue causado por doença nodular, toxicidade da vitamina D, mieloma múltiplo, cancro metastático ou hipertiroidismo, mas não tem efeito no excesso de cálcio no sangue causado por esta doença. O método é a hidrocortisona oral 50mg 3 vezes por dia durante 10 dias.
IV. Raios-x.
As principais alterações observadas nas radiografias são.
(i) reabsorção cortical subperiosteal e descalcificação.
(ii) As alterações do tipo cisto são menos comuns.
(iii) fracturas e/ou deformidades.
A descalcificação, fracturas e deformações de todo o esqueleto como a pélvis, crânio, coluna vertebral ou ossos longos e curtos são comuns nesta doença, mas a reabsorção cortical subperiosteal no aspecto medial dos ossos dos dedos, a descalcificação salpicada do crânio, a reabsorção da placa alveolar e a formação de cisto ósseo são as lesões mais frequentes (taxa positiva de 80%) e ajudam no diagnóstico. Em alguns pacientes, pode observar-se osteosclerose e calcificação ectópica, e esta alteração polimórfica no osso pode estar relacionada com a acção da hormona paratiróide nos osteoclastos e osteoblastos, o efeito compensatório da calcitonina e a actividade intermitente da glândula doente. múltiplos cálculos urinários recorrentes e depósitos renais de cálcio também podem ser vistos na radiografia e são de valor diagnóstico.