< largura padrão="161">remission to grade 0, 1 ou 2.
< largura padrão="161">remission a menos de 2 g/24 hr.
< largura padrão="161">remission to grade 0-1 ou linha de base.
< largura padrão="161">remission to grade 0-1 ou linha de base.
< largura padrão="161">remission to grade 0-1 ou linha de base.
< largura padrão="161">remission to level 0-1.
< largura padrão="161">remission to grade 0-1 ou linha de base.
< largura padrão="208">>500 ms
< largura padrão="161">remission to grade 0-1 ou linha de base.
eso> < largura padrão="144">4 mg < largura padrão="144">4 mg
< largura padrão="144">
< largura="96">0
< largura padrão="96">4
< largura padrão="96">4
< largura="91">20
< largura="96">1
< largura="96">1
< largura="96">0
< largura="96">3
< largura="96">1
< largura="96">6
< largura="96">0,2
< largura="96">0,2
< largura="96">1
< largura="96">3
< largura padrão="96">2
< largura="96">0
< largura padrão="96">2
< largura="96">0
< largura padrão="96">11
< largura padrão="96">2
< largura="91">45
< largura padrão="96">15
< largura padrão="96">4
< largura padrão="137"> < largura padrão="138">
< largura="70">15
< largura="70">35
< largura="70">15
< largura="70">15
< largura padrão="312"> < largura padrão="312">
< largura padrão="312">
< largura="156">350 (73,5)
< largura="156">12,3 (10,4, 13,9)
< largura="156">3,6 (3,6, 3,7)
< largura="174">194 (40,6)
< largura="174">(36,2, 45,0)
< largura padrão="89">Lenvatinib < largura padrão="87">Sorafenib < largura padrão="90">Lenvatinib < largura padrão="80">Sorafenib < largura padrão="89">15.0 < largura padrão="87">10.2 < largura padrão="90">14,7 < largura padrão="80">10,5
< largura padrão="89">8.4 < largura padrão="87">3,6 < largura padrão="90">9.2 < largura padrão="80">3,6
< largura padrão="89">9.2 < largura padrão="87">3,6 < largura padrão="90">9.2 < largura padrão="80">3,7
< largura padrão="89"> < largura padrão="87"> < largura="90">50 (44,6)
< largura="80">16 (15.8)
< largura padrão="83">Lenvatinib
< largura padrão="89">14,9 < largura padrão="77">9,9 < largura padrão="83">10.2
Data de aprovação.
Por favor, leia atentamente as instruções e utilize sob supervisão médica
Imóveis
O conteúdo deste produto é branco a granulado quase branco.
O estudo central deste produto excluiu doentes com carcinoma hepatocelular que poderiam ser tratados localmente e para os quais não existem dados de estudo disponíveis.
Para pacientes com peso <60 kg, a dose diária recomendada é de 8 mg (duas cápsulas de 4 mg) uma vez por dia; para pacientes com peso ≥60 kg, a dose diária recomendada é de 12 mg (três cápsulas de 4 mg) uma vez por dia. O tratamento deve ser continuado até à progressão da doença ou até que ocorram toxicidade intoleráveis.
Oral. Este produto deve ser tomado a horas regulares do dia, seja com o estômago vazio ou com alimentos.
Este produto deve ser engolido inteiro ou pode ser misturado (não aberto ou esmagado) com uma colher de sopa de água ou sumo de maçã num copo para formar uma suspensão. A cápsula deve ser deixada no líquido durante pelo menos 10 minutos, agitada durante pelo menos 3 minutos para dissolver a cápsula, e depois engolida em suspensão. A mesma quantidade de água ou sumo de maçã (uma colher de sopa) deve ser adicionada ao copo, agitada várias vezes e depois todo o líquido do copo deve ser bebido.
Se um doente falhar uma dose e não a puder tomar dentro de 12 horas, não há necessidade de compensar a dose e a dose seguinte deve ser tomada na hora habitual da dosagem.
Reacções adversas como náuseas, vómitos e diarreia devem ser activamente tratadas antes do ajustamento da dose (suspensão, redução) deste produto; as reacções tóxicas gastrointestinais devem ser activamente tratadas para reduzir o risco de desenvolvimento de insuficiência renal ou insuficiência renal (ver [Precauções]).
A suspensão da dosagem, ajustamento da dose ou interrupção do tratamento com este produto pode ser necessária para gerir certas reacções adversas. Reacções adversas leves a moderadas (por exemplo Grau 1 ou 2) geralmente não requerem a suspensão da dose, a menos que ainda sejam intoleráveis para o doente após tratamento activo. Reacções adversas graves (por exemplo, Grau 3) ou intoleráveis requerem a suspensão da dose até a reacção adversa melhorar para o Grau 0-1 ou linha de base. Ver Quadro 1 para detalhes de ajustamentos de dose baseados em reacções adversas. Ver Quadro 2 para detalhes de monitorização, ajustamentos de dose e descontinuação.
(apesar da terapia anti-hipertensiva óptima)
Ver Quadro 7 Recomendações para a gestão da hipertensão
>Insuficiência renal ou insuficiência renal
Síndrome de encefalopatia posterior reversível (>>em>>PRES>>em>)>>>em>>/em>>>Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (>>em>>RPLS>>)>>>/td
Perfuração gastrintestinal ou fístula gastrointestinal
Diarreia
*Quando as reacções adversas são anomalias laboratoriais de grau 4, todas podem ser tratadas como reacções adversas de grau 3 se forem julgadas como não ameaçadoras da vida.
8 mg
(2 cápsulas de 4 mg)
Administrado oralmente uma vez por dia
(1 cápsula de 4 mg)
Administrado oralmente uma vez por dia
(mesma reacção ou nova reacção)
4 mg
(1 cápsula de 4 mg) por via oral, uma vez por dia
(1 cápsula de 4 mg)
Oral, de dois em dois dias
(mesma reacção ou nova reacção)
4 mg
(1 cápsula de 4 mg) por via oral, de dois em dois dias
Interromper
a Tratar agressivamente reacções adversas tais como náuseas, vómitos e diarreia antes de suspender ou reduzir a dosagem deste produto.
b Com base nos níveis de dose anteriores, afinar a dose na ordem de 12 mg, 8 mg, 4 mg uma vez por dia ou 4 mg de dois em dois dias.
c Primeira ocorrência de reacções adversas hematológicas ou proteinúria – não é necessário ajuste da dose.
d Para reacções adversas hematológicas ou proteinúria, o tratamento pode ser reiniciado quando em remissão para o grau 2.
e Quando as reacções adversas são anomalias de laboratório de grau 4, todas podem ser tratadas como reacções adversas de grau 3 se forem julgadas como não ameaçadoras para a vida.
>u>Reacções adversas são classificadas de acordo com o US National Cancer Institute>>/em>>>u>(NCI)>>/em>>>em>>u> Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos. >populações especiais>>/em>
Os pacientes com 75 anos ou mais, pacientes caucasianos, pacientes do sexo feminino ou pacientes com insuficiência hepática mais grave parecem ser menos tolerantes a este produto.
O tratamento deve ser iniciado com a dose inicial recomendada de 8 mg (duas cápsulas de 4 mg, peso corporal <60 kg) ou 12 mg (três cápsulas de 4 mg, peso corporal ≥60 kg) em todos os pacientes com carcinoma hepatocelular, excepto em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave ou insuficiência renal grave, após o que a dose deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade individual.
Patientes com insuficiência hepática
Em doentes inscritos em estudos clínicos de carcinoma hepatocelular, não é necessário qualquer ajuste de dose baseado na função hepática em doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A), e existem dados limitados de estudos em doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B). Não existem dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) e este produto não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave.
Patientes com insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada, não é necessário qualquer ajuste de dose com base na função renal. Não existem dados de estudos em doentes com insuficiência renal grave e a administração deste produto não é recomendada em doentes com insuficiência renal grave.
pacientes pediátricos
Não existem dados clínicos sobre a utilização deste produto em doentes pediátricos ou adolescentes menores de 18 anos e a sua administração não é recomendada.
pacientes idosos>em> Não é necessário ajustar a dose inicial de acordo com a idade e os dados de estudos em doentes com idades compreendidas entre ≥75 anos são limitados.
<é forte>Esta instrução descreve as reacções adversas observadas em estudos clínicos julgados como possivelmente causadas pelo mesilato de lenvatinibe e a sua incidência aproximada. Uma vez que os estudos clínicos são realizados sob uma variedade de condições diferentes, a incidência de reacções adversas observadas num estudo clínico não é directamente comparável à incidência de reacções adversas observadas noutro estudo clínico e pode não reflectir a incidência real na prática clínica.
REFLECT >u>Sumário das características de segurança da população global no estudo >u>
A eficácia clínica e segurança do lenvatinib foi avaliada num estudo internacional multicêntrico, aberto e randomizado de fase 3 (REFLECT) em doentes com carcinoma hepatocelular (HCC) não detectável. Um total de 954 pacientes foram aleatorizados numa proporção 1:1 para receber lenvatinib (12 mg [peso base ≥ 60 kg] ou 8 mg [peso base <60 kg]) ou sorafenib 400 mg duas vezes por dia por via oral. Os pacientes com um estado funcional hepático da Criança – Pugh Categoria A e Grupo de Oncologia Colaborativa Oriental Estado Físico (ECOG PS) 0 ou 1 eram elegíveis para inscrição. Foram excluídos os pacientes com terapia anticancerígena sistémica prévia ou qualquer terapia prévia anti-fator de crescimento endotelial (VEGF) para CHC avançado/não regenerável. As lesões alvo previamente tratadas com radioterapia ou terapia local devem ter provas radiológicas que mostrem a progressão da doença. Foram também excluídos os doentes com ocupação hepática ≥50% e imagens mostrando invasão significativa nos canais biliares ou no ramo principal da veia do portal (Vp4). A maioria dos pacientes em ambos os grupos de tratamento tinha uma ECOG PS de 0 (63%), uma pontuação Child-Pugh de 5 (76%) e pesava ≥60 kg (69%). A idade média dos sujeitos era de 62 anos, 84% eram homens, 16% eram mulheres, 69% eram asiáticos, 29% eram brancos e 1% eram negros.
No estudo REFLECT (ver [Ensaios clínicos]), a maioria dos pacientes (99%) do grupo lenvatinib teve pelo menos uma reacção adversa. As reacções adversas mais comuns observadas em doentes (≥20%) tratados com lenvatinibe foram as seguintes, por ordem decrescente de frequência: hipertensão (45%), fadiga (44%), diarreia (39%), diminuição do apetite (34%), perda de peso (31%), artralgia/mialgia (31%), dor abdominal (30%), síndrome do eritema palmar-plantar (27%), proteinúria (26%), episódios de hemorragia ( 25%), disfonia (24%), hipotiroidismo (21%) e náusea (20%).
As reacções adversas de grau 3 ou superior ocorreram em 75% dos pacientes no braço do lenvatinibe. As reacções adversas de grau 3 ou superior mais comuns observadas em doentes do grupo de tratamento com lenvatinibe (≥5%) foram hipertensão (24%), perda de peso (8%), fadiga (7%), bilirrubina elevada (7%), proteinúria (6%), contagem reduzida de plaquetas (5%), encefalopatia hepática (5%), gama-glutamil transferase elevada (5%), eventos de hemorragia (5%) e aspartato aminotransferase elevada (5%). (5%), elevação da gama-glutamil transferase (5%), eventos de hemorragia (5%) e aspartato aminotransferase (5%).
As reacções adversas graves mais comuns (≥2%) em doentes tratados com lenvatinibe foram eventos hemorrágicos (5%), encefalopatia hepática (5%), insuficiência hepática (3%), ascite (3%) e perda de apetite (2%).
As reacções adversas levaram à redução ou descontinuação da dose em 62% dos doentes tratados com lenvatinibe. As reacções adversas mais comuns (≥5%) que levaram à redução ou descontinuação da dose no braço de tratamento com lenvatinibe foram fadiga (10%), diminuição do apetite (8%), diarreia (8%), proteinúria (7%), hipertensão (6%) e síndrome do eritema palmar-plantar (5%).
No braço de tratamento da lenvatinibe, 20% dos pacientes interromperam o tratamento devido a reacções adversas. As reacções adversas mais comuns (≥1%) que levaram à interrupção da lenvatinibe foram fadiga (2%), eventos de hemorragia (2%), encefalopatia hepática (2%), hiperbilirrubinemia (1%) e insuficiência hepática (1%).
A tabela 3 resume as reacções adversas que ocorreram em ≥10% dos pacientes tratados com lenvatinib no estudo REFLECT. O estudo REFLECT não foi concebido para comparar lenvatinibe com sorafenibe para uma redução estatisticamente significativa na incidência de quaisquer das reacções adversas específicas listadas no Quadro 3.Lenvatinib
Endocrine system
< largura="210">Dores abdominaisb
< largura="210">Líquido nominalc
Musculoskeletal and connective tissue
Sistema nervoso
Sistema renal e urinário
< largura="210">Proteinuria h
Respiratório, torácico e mediastinal
Skin and subcutaneous tissue
Vessels
< largura="210">hipertençãoj
a Inclui hipotiroidismo, aumento da hormona estimulante da tiróide do sangue.
b Inclui desconforto abdominal, dor abdominal, sensibilidade abdominal, desconforto epigástrico, dor gastrointestinal, dor abdominal inferior e dor abdominal superior.
c Inclui ascite e ascite maligna.
d Inclui úlceras recorrentes da boca, erosões gengivais, úlceras gengivais, inflamação da língua, úlceras da boca, bolhas da mucosa oral e estomatite.
e Inclui mal-estar, fadiga, sonolência e mal-estar.
f Inclui temperatura corporal elevada e febre.
g Inclui artralgia, dores nas costas, dores nos membros, dores músculo-esqueléticas no peito, desconforto músculo-esquelético, dores músculo-esqueléticas e mialgia.
h Inclui proteinúria, aumento da proteína da urina, detecção da proteína da urina.
i incluindo eritema, erupção eritematosa, erupção exfoliativa, erupção genital, erupção maculopapular, erupção papular, erupção prurítica, erupção pustulosa e erupção cutânea
j Inclui tensão arterial diastólica elevada, tensão arterial elevada, hipertensão e hipertensão vertical
k Inclui todos os termos de sangramento. Os termos de hemorragia que ocorrem em 5 ou mais indivíduos em qualquer grupo de tratamento incluem: epistaxe, hematúria, hemorragia gengival, hemoptise, hemorragia varicosa do esófago, hemorragia hemorroidária, hemorragia oral, hemorragia rectal e hemorragia gastrointestinal superior.
Na Tabela 4, são apresentadas anomalias laboratoriais de grau 3 a 4 que ocorrem em ≥2% dos pacientes do grupo lenvatinib em REFLECT (HCC).
Chemistry
< largura="324">Aminotransferase de aspartato elevado (AST)
Hematology
a Aumento de pelo menos 1 nível a partir da linha de base
b Percentagem de anomalias laboratoriais com base no número de doentes com ambos os parâmetros de base e pelo menos uma medição laboratorial pós-base para cada parâmetro. lenvatinibe (n = 278 a 470) e sorafenibe (n = 260 a 473)
Descrição de reacções adversas específicas
Hypertension
No ensaio clínico fase III em carcinoma hepatocelular, a hipertensão (incluindo tensão arterial diastólica elevada, tensão arterial elevada, hipertensão e hipertensão vertical) ocorreu em 44,5% dos doentes tratados com lenvatinibe e a hipertensão de grau 3 ocorreu em 23,5%. O tempo médio desde a dosagem até ao início da hipertensão foi de 26 dias. A maioria dos pacientes voltou ao normal após suspensão da dose ou redução da dose, com 3,6% dos pacientes a necessitarem de suspensão da dose e 3,4% a necessitarem de redução da dose. 1 paciente (0,2%) suspendeu a lenvatinib devido a hipertensão.
Proteinuria
No ensaio da fase III do carcinoma hepatocelular, 26,3% dos doentes tratados com lenvatinibe desenvolveram proteinúria, com uma incidência de reacções de grau 3 de 5,9%. O tempo médio desde a dosagem até ao aparecimento da proteinúria foi de 6,1 semanas. A maioria dos casos recuperou após suspensão da dose ou redução da dose, com 6,9% dos doentes a necessitarem de suspensão e 2,5% a necessitarem de redução da dose. 0,6% dos doentes foram permanentemente suspensos devido à proteinúria.
Insuficiência Renal e Insuficiência Renal
Na fase III dos ensaios clínicos em carcinoma hepatocelular, os eventos de insuficiência renal/ insuficiência renal ocorreram em 7,1% dos doentes tratados com lenvatinib. 1,9% dos doentes tratados com lenvatinib sofreram reacções adversas de grau 3 ou superior.
Disfunção Cardíaca
A disfunção cardíaca (incluindo insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogénico e insuficiência cardiopulmonar) ocorreu em 0,6% dos doentes tratados com lenvatinib em ensaios clínicos de fase III em carcinoma hepatocelular (0,4% foram de grau ≥3).
Síndrome de encefalopatia posterior reversível (>PRES)>>>em>/em>>>em>Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (>>RPLS>>)
No ensaio clínico fase III em carcinoma hepatocelular, um evento PRES (grau 2) ocorreu no braço de tratamento da lenvatinibe.
Hepatotoxicidade
No ensaio da fase III do carcinoma hepatocelular, as reacções hepatotóxicas adversas mais frequentemente relatadas foram bilirrubina sanguínea elevada (14,9%), aspartato aminotransferase elevada (13,7%), alanina-aminotransferase elevada (11,1%), hipoalbuminemia (9,2%), encefalopatia hepática (8,0%), gama-glutamil transferase elevada (7,8%) e fosfatase alcalina sanguínea elevada ( 6.7%). O tempo médio desde a dosagem até ao início das reacções adversas hepatotóxicas foi de 6,4 semanas. 26,1% dos pacientes tratados com lenvatinibe experimentaram reacções hepatotóxicas de grau ≥3. 3,6% dos pacientes experimentaram falência hepática (incluindo eventos fatais em 12 pacientes) (todos de grau ≥3). 8,4% dos pacientes experimentaram encefalopatia hepática (incluindo eventos fatais em 4 pacientes) (5,5% de grau ≥3). Os eventos hepatotóxicos resultaram em 17 mortes (3,6%) no grupo da lenvatinibe e 4 mortes (0,8%) no grupo da sorafenibe. Reacções adversas hepatotóxicas que levam à suspensão e redução da dose ocorreram em 12,2% e 7,4% dos pacientes tratados com lenvatinibe, respectivamente; e em 5,5% dos pacientes, levando à descontinuação permanente do medicamento.
Tromboembolismo aéreo
No ensaio da fase III do carcinoma hepatocelular, ocorreram eventos tromboembólicos arteriais em 2,3% dos doentes tratados com lenvatinibe. Dez (0,45%) doentes com tromboembolismo arterial (5 enfartes do miocárdio e 5 eventos cerebrovasculares) tiveram um resultado fatal.
Hemorragia
No ensaio clínico fase III em carcinoma hepatocelular, a hemorragia foi relatada em 24,6% dos doentes, dos quais 5,0% eram de grau 3 ≥. A incidência de reacções de grau 3 foi de 3,4%, as reacções de grau 4 foram de 0,2% e as reacções de grau 5, incluindo hemorragia cerebral, hemorragia gastrointestinal superior, hemorragia intestinal e hemorragia tumoral, ocorreram em 7 doentes (1,5%). O tempo médio desde a dosagem até à primeira ocorrência de hemorragia foi de 11,9 semanas. A suspensão da dose ocorreu em 3,2% dos pacientes, a redução da dose em 0,8% e a descontinuação em 1,7% dos pacientes devido a eventos de hemorragia.
Perfuração gastrintestinal e formação de fístula gastrointestinal
Na fase III foram relatados ensaios clínicos em carcinoma hepatocelular, perfuração gastrointestinal ou eventos de fístula gastrointestinal em 1,9% dos doentes tratados com lenvatinibe.
Fístula não-gastrointestinalA dosagem de lenvatinibe foi associada a casos de fístulas, incluindo reacções que resultaram em morte. Foram observadas fístulas envolvendo outras partes do corpo que não o estômago ou o intestino numa variedade de indicações. As reacções foram relatadas em vários momentos durante o tratamento, variando de 2 semanas a >1 ano após o início do tratamento com lenvatinibe, com um atraso médio de aproximadamente 3 meses.
Prolonged QT> intervalo
Em ensaios da fase III em carcinoma hepatocelular, o prolongamento do intervalo QT/QTc foi relatado em 6,9% dos doentes tratados com lenvatinibe. a incidência de prolongamento do intervalo QTcF superior a 500 ms foi de 2,4%.
Diarreia
No ensaio da fase III do carcinoma hepatocelular, foi notificada diarreia em 38,7% dos doentes tratados com lenvatinibe (4,2% eram de grau ≥3).
hypocalcaemia
No ensaio da fase III no carcinoma hepatocelular, foi relatada hipocalcemia em 1,1% dos doentes, dos quais 0,4% eram reacções de grau 3. 1 doente (0,2%) teve a dosagem suspensa devido a hipocalcemia e não houve redução ou descontinuação da dose.
Hormona estimulante da tiróide de sangue elevado>(TSH) Na fase III dos ensaios clínicos em carcinoma hepatocelular, 89,6% dos doentes apresentavam níveis de TSH inferiores ao limite superior da linha de base normal. Os níveis de TSH acima do limite superior do normal na linha de base foram observados em 69,6% dos doentes tratados com lenvatinibe.
REFLECTu>u>Sumário das Características de Segurança na China Continental>u>u>+/u>u>u>Taiwan>u>u>+/u>u>u>Hong Kong (>u>u>CTHu>u>) Populaçãou>u> no Estudo
Na população de CTH, a maioria dos pacientes (97%) do grupo dos lenvatinibe teve pelo menos uma reacção adversa. As reacções adversas mais comuns observadas em doentes tratados com lenvatinibe (≥20%) por ordem decrescente incluíram hipertensão (44%), fadiga (35%), dor abdominal (32%), diarreia (32%), perda de peso (32%), contagem reduzida de plaquetas (28%), proteinúria (27%), síndrome do eritema palmo-plantar (24%), elevada aminotransferase de aspartato (24%) ), artralgia/mialgia (22%), diminuição do apetite (22%), eventos de hemorragia (22%), diminuição da contagem de glóbulos brancos (21%), e alanina-aminotransferase elevada (20%).
As reacções adversas de grau 3 ou superior ocorreram em 63% dos doentes que receberam lenvatinibe. As reacções adversas mais comuns de grau 3 ou superior em doentes tratados com lenvatinib (≥5%) foram hipertensão (23%), diminuição da contagem de plaquetas (10%), aumento da aminotransferase aspartato (8%), aumento da bilirrubina sanguínea (8%), proteinúria (6%), aumento da gama-glutamil transferase (6%), perda de peso (6%), e diminuição da contagem de glóbulos brancos (6%).
Na população de CTH, as reacções adversas graves mais comuns (≥2%) em doentes tratados com lenvatinibe foram eventos de hemorragia (5%), icterícia colestática (3%) e insuficiência respiratória (2%).
Na população de CTH, 46% dos pacientes que receberam lenvatinib sofreram reacções adversas que levaram à redução ou interrupção da dose. As reacções adversas mais comuns (≥5%) que levaram à redução da dose ou interrupção da dosagem de lenvatinibe foram a redução da contagem de plaquetas (9%), proteinúria (7%) e hipertensão (6%).
Na população de CTH, 13% dos pacientes do braço de tratamento com lenvatinibe interromperam o tratamento devido a reacções adversas. As reacções adversas mais comuns que levaram à interrupção do lenvatinibe (≥1%) foram eventos de hemorragia (2%) e icterícia colestática (1%)
O Quadro 5 resume as reacções adversas que ocorreram em ≥10% dos doentes tratados com lenvatinib na China Continental + Taiwan + população de Hong Kong.Table 5 Reacções adversas em ≥10% dos pacientes do grupo lenvatinib na China Continental + Taiwan + população de Hong Kong
China + Taiwan + Hong Kong
8mg/12mg
N=144
800mg
N=144
Endocrine System
Musculoskeletal and connective tissue
Sistema renal e urinário
Respiratório, torácico e mediastinal
Skin and subcutaneous tissue
Vessels
h
a Incluindo hipotiroidismo, hormona estimulante da tiróide do sangue elevada
b Inclui desconforto abdominal, dor abdominal, sensibilidade abdominal, desconforto epigástrico, dor gastrointestinal, dor abdominal inferior e dor abdominal superior.
c Inclui fraqueza, fadiga e mal-estar
d Inclui artralgia, dores nas costas, dores nos membros, dores músculo-esqueléticas no peito, dores músculo-esqueléticas e mialgia
e Inclui proteinúria e detecção de proteínas urinárias.
f Inclui eritema, erupção exfoliativa, erupção genital, erupção maculopapular, erupção papulopapular, erupção pustulosa e erupção cutânea.
g Inclui tensão arterial diastólica elevada, tensão arterial elevada, e hipertensão arterial.
h Inclui todos os artigos que sangram. O termo hemorragia que ocorre em 2 ou mais indivíduos em qualquer grupo de tratamento na população de HTC inclui epistaxe, hematúria, hemorragia gengival, hemorragia varizes do esófago, vómitos, hemorragia oral e hemorragia gastrointestinal superior.
As anomalias dos testes laboratoriais de grau 3-4 ocorreram em ≥2% dos doentes tratados com lenvatinib na China Continental + Taiwan + população de Hong Kong estão resumidas no Quadro 6.China + Taiwan + Hong Kong
8mg/12mg
(%)
800mg
(%)
a: aumento de pelo menos 1 nível a partir da linha de base
b: percentagem de testes laboratoriais anormais com base no número de pacientes com linha de base e pelo menos uma medição laboratorial pós-base para cada parâmetro. Lenvatinibe (n = 140-141) e sorafenibe (n = 141-144)
Hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes deste produto.
Mulheres lactantes (ver [Medicação para mulheres grávidas e lactantes])
< largura padrão="293">
140 mmHg ≤ tensão arterial sistólica <160 mmHg ou 90 mmHg ≤ tensão arterial diastólica <100 mmHg
continuar o tratamento com lenvatinibe e iniciar a terapia anti-hipertensiva (não dada anteriormente).
ou
continuar o tratamento com lenvatinibe e aumentar a dose do actual medicamento anti-hipertensivo ou começar a aumentar outro tratamento anti-hipertensivo
A tensão arterial sistólica permanece ≥ 160 mmHg ou a tensão arterial diastólica permanece ≥ 100 mmHg após terapia anti-hipertensiva óptima ter sido administrada
1. reter lenvatinib
2. reduzir a dose e reiniciar o lenvatinib se a tensão arterial sistólica for ≤150 mmHg e a tensão arterial diastólica for ≤95 mmHg e o doente tiver recebido uma dose estável de terapia anti-hipertensiva durante mais de 48 horas (ver [Dosagem])
Hipertensão com risco de vida (hipertensão maligna, disfunção neurológica ou crise hipertensiva)
São necessárias intervenções urgentes. Interromper o tratamento de lenvatinibe e tratar adequadamente.
Proteinuria
A proteinúria tem sido relatada em doentes tratados com lenvatinibe e o evento ocorre geralmente no início do tratamento (ver [Reacções adversas]). A proteína da urina deve ser controlada regularmente. Se for detectada proteinúria ≥2+ usando o método de teste de urina, a dosagem poderá ter de ser suspensa ou a dose ajustada ou interrompida (ver [DOSAGE]). Se ocorrer síndrome nefrótica, a lenvatinibe deve ser descontinuada.
Insuficiência renal e insuficiência renalForam relatadas insuficiências renais e insuficiência renal em doentes tratados com lenvatinib (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]). Os principais factores de risco identificados foram a desidratação e/ou hipovolemia devido à toxicidade gastrointestinal. A toxicidade gastrointestinal deve ser tratada agressivamente para reduzir o risco de insuficiência renal ou insuficiência renal. Suspender a administração, ajustar a dose ou interromper se necessário (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Disfunção cardíacaInsuficiência cardíaca (<1%) e redução da fracção de ejecção ventricular esquerda foram relatadas em doentes tratados com lenvatinibe (ver [REACÇÕES ADVERSE]). Os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais ou sintomas clínicos relacionados com insuficiência cardíaca e a dosagem deve ser suspensa, ajustada ou interrompida, se necessário. (Ver [DOSAGE]).
Síndrome de encefalopatia posterior reversível (>PRES>u>u>)>u>u>u>Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (u>RPLSu>u>)
PRES (também conhecido como RPLS) foi relatado em doentes tratados com lenvatinibe (<1%; ver [Reacções adversas]). PRES é uma perturbação neurológica que se apresenta com dores de cabeça, convulsões, sonolência, confusão, alteração da função mental, cegueira e outros distúrbios visuais ou neurológicos. Pode estar presente uma hipertensão leve a grave. A imagem por ressonância magnética é necessária para estabelecer o diagnóstico de PRES. Devem ser tomadas medidas apropriadas para controlar a pressão arterial (ver [Precauções]). A suspensão da dosagem, ajuste da dose ou interrupção pode ser necessária em pacientes com sinais ou sintomas de PRES (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Hepatotoxicidade
Em doentes com HCC tratados com lenvatinib no ensaio REFLECT, foram relatadas mais frequentemente reacções adversas relacionadas com o fígado, incluindo encefalopatia hepática e falência hepática (incluindo reacções letais) do que em doentes tratados com sorafenibe (ver [Reacções adversas]). Os doentes com insuficiência hepática mais grave e/ou maior carga tumoral hepática na linha de base apresentavam maior risco de encefalopatia hepática e insuficiência hepática. a encefalopatia hepática também ocorreu com maior frequência em doentes com 75 anos ou mais. Aproximadamente metade dos eventos de insuficiência hepática e um terço dos eventos de encefalopatia hepática foram relatados em doentes que experimentaram a progressão da doença.
Existem dados muito limitados em doentes com CHC com insuficiência hepática moderada (Criança – Pugh B) e não existem dados disponíveis para doentes com CHC com insuficiência hepática grave (Criança – Pugh C). Como o lenvatinibe é eliminado principalmente através do metabolismo hepático, espera-se uma maior exposição em doentes com insuficiência hepática moderada a grave.
Recomenda-se um controlo rigoroso da segurança global em doentes com insuficiência hepática (ver [DOSAGE] e [ADVERSE REACTIONS]). Os doentes com CHC devem ser monitorizados quanto à deterioração da função hepática (incluindo a encefalopatia hepática) antes do início da terapia e depois de 2 em 2 semanas durante os primeiros 2 meses de tratamento e depois mensalmente. Se ocorrer hepatotoxicidade, poderá ser necessário interromper a dosagem, ajustar a dose ou interromper o medicamento (ver [DOSAGE]).
Tromboembolismo aéreoO tromboembolismo arterial (acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório e enfarte do miocárdio) foi relatado em doentes tratados com lenvatinibe (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]). Lenvatinib não foi estudado em pacientes que sofreram tromboembolismo arterial nos últimos 6 meses e deve, portanto, ser administrado com cautela em tais pacientes. As decisões de tratamento devem ser tomadas com base na avaliação do benefício/risco de um paciente individual. O lenvatinib deve ser descontinuado após um evento trombótico arterial.
Hemorragia
Sangramentos graves relacionados com tumores, incluindo eventos de sangramento fatal, ocorreram em ensaios clínicos (ver [Reacções adversas]). O grau de invasão/infiltração de grandes vasos (por exemplo, artérias carótidas) deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao enrugamento/necrose tumoral após tratamento com lenvatinibe. Alguns casos de hemorragia são secundários à retracção tumoral e formação de fístulas, por exemplo, fístula traqueoesofágica. Foram relatados casos de hemorragia intracraniana fatal em alguns pacientes com ou sem metástases cerebrais. Foi também relatada hemorragia de outros locais que não o cérebro (por exemplo, traqueal, intra-abdominal, pulmonar). Foi relatado um caso fatal de hemorragia de um tumor hepático num doente com CHC.
O rastreio e posterior tratamento de varizes esofágicas em doentes com cirrose deve ser realizado em conformidade com a terapia padrão antes do início do tratamento com lenvatinibe.
Se ocorrer hemorragia, a dosagem pode ter de ser suspensa, ajustada ou interrompida (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO])
Perfuração gastrointestinal e gastrointestinal formação de fístula
Perfuração gastrintestinal ou fístula gastrointestinal foi relatada em doentes tratados com lenvatinibe (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]). Na maioria dos casos, a perfuração gastrointestinal e as fístulas gastrointestinais ocorrem em doentes com factores de risco, tais como cirurgia ou radioterapia prévia. Se ocorrer perfuração gastrointestinal ou fístula gastrointestinal, pode ser necessário suspender a administração, ajustar a dose ou descontinuar o medicamento (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Fístula não-gastrointestinal
O risco de fístula pode ser aumentado em doentes tratados com lenvatinibe. Foram observados casos de formação ou alargamento de fístulas envolvendo outras partes do corpo que não o estômago ou intestinos em ensaios clínicos e experiência pós-comercialização (por exemplo, fístula traqueal, fístula traqueo-esofágica, fístula esofágica, fístula cutânea, fístula do tracto genital feminino). A cirurgia e radioterapia anteriores podem estar a contribuir com factores de risco. O tratamento com lenvatinibe não deve ser iniciado em doentes com fístulas, pois pode agravar-se. O lenvatinibe deve ser permanentemente descontinuado em doentes com fístulas esofágicas ou traqueobrônquicas e qualquer fístula de grau 4 (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]); há informação limitada sobre o uso de suspensão ou redução de dose para gerir outros eventos, mas tem sido observada uma deterioração em alguns casos e deve ser exercida cautela. Tal como com outros medicamentos da sua classe, a lenvatinibe pode afectar negativamente o processo de cicatrização de feridas.
Prolonged QT>u>intervalo
Foi relatada uma maior incidência de prolongamento do intervalo QT/QTc em doentes tratados com lenvatinibe em comparação com doentes tratados com placebo (ver [Reacções adversas]). O ECG deve ser monitorizado em todos os pacientes, com especial atenção aos pacientes com síndrome do QT longo congénito, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, e pacientes que recebem medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, incluindo agentes antiarrítmicos de classe Ia e III. O lenvatinib deve ser retido se o intervalo QT for prolongado por >500 ms. Quando o prolongamento do intervalo QTc resolve para ≤480 ms ou linha de base, a terapia de lenvatinibe deve ser reiniciada com uma dose reduzida.
As perturbações electrolíticas (por exemplo, hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesaemia) podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT e, por conseguinte, todos os doentes devem ser monitorizados e corrigidos quanto a anomalias electrolíticas antes do início da terapia. A monitorização regular do electrocardiograma e electrólitos (magnésio, potássio e cálcio) deve ser considerada durante o tratamento. Os níveis de cálcio devem ser monitorizados pelo menos mensalmente e alterados conforme necessário durante o tratamento com lenvatinibe. A suspensão da dose ou ajuste da dose de lenvatinib deve ser realizada conforme necessário, dependendo da gravidade, presença de alterações de ECG e persistência de hipocalcemia.
Diarreia
A diarreia tem sido frequentemente notificada em doentes tratados com lenvatinibe, um evento que ocorre geralmente no início do tratamento (ver [Reacções adversas]). A gestão médica da diarreia deve ser realizada imediatamente para evitar a desidratação. Se a diarreia de grau 4 persistir apesar do tratamento, o lenvatinibe deve ser descontinuado.
Distúrbio da supressão da hormona estimulante da tiróide>u>/u>u> disfunção da tiróide
Foi relatado hipotiroidismo em doentes tratados com lenvatinibe (ver [Reacções adversas]). A função da tiróide deve ser controlada antes do início do tratamento com lenvatinibe e periodicamente durante o tratamento. O hipotiroidismo deve ser tratado de acordo com a prática médica padrão para manter a função tiroideia normal.
Lenvatinib prejudica a supressão exógena da tiróide (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]). Os níveis de tirotropina (TSH) devem ser monitorizados regularmente e a administração da hormona tiroidiana ajustada para atingir níveis adequados de TSH de acordo com os objectivos de tratamento do doente.
Complicações de cura de feridas
Não foram realizados estudos formais do efeito do lenvatinib na cicatrização de feridas. Foi relatado um atraso na cura de feridas em pacientes tratados com lenvatinibe. O tratamento com lenvatinibe retido deve ser considerado em doentes submetidos a procedimentos cirúrgicos importantes. Há uma experiência clínica limitada no que diz respeito ao momento da reintrodução do lenvatinib após procedimentos cirúrgicos importantes. Portanto, a decisão de reintroduzir lenvatinib após uma grande cirurgia deve basear-se no juízo clínico de boa cicatrização de feridas.
Embrionica>u>->->/u>->u>Toxicidade fetal
Com base no seu mecanismo de acção e nos dados de toxicidade dos estudos de reprodução animal, o lenvatinib pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de lenvatinib em doses inferiores à dose clínica recomendada durante a organogénese em ratos e coelhos resultou em embriotoxicidade, toxicidade fetal e teratogenicidade.
As mulheres grávidas devem ser informadas sobre o risco potencial para o feto. As mulheres com potencial de procriação são aconselhadas a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com lenvatinibe e durante pelo menos 30 dias após a última dose. (Ver [Farmacologia e Toxicologia])
Populações especiais
Há estudos limitados em doentes de raças que não sejam caucasianas ou asiáticas e em doentes ≥75 anos de idade. Considerando a reduzida tolerância da lenvatinib em doentes idosos, doentes do sexo feminino, e doentes com função hepática ou renal comprometida, a lenvatinib deve ser utilizada com precaução nestes doentes (ver [Reacções adversas]).
Não existem dados sobre a utilização imediata de lenvatinib após o sorafenibe ou outros tratamentos anti-câncer e pode haver um risco potencial de toxicidade cumulativa, a menos que haja um período de washout adequado entre os tratamentos. O período mínimo de washout nos ensaios clínicos foi de 4 semanas.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinasDevido aos efeitos secundários (por exemplo, fadiga e vertigens), a lenvatinib tem um ligeiro efeito sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas. Os pacientes com estes sintomas devem ter cuidado ao conduzir ou operar máquinas.
As mulheres com potencial de procriação devem evitar a gravidez e utilizar contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento com lenvatinibe e durante pelo menos um mês após o final do tratamento. Não se sabe se o lenvatinib reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais, pelo que as mulheres que utilizam contraceptivos hormonais orais devem acrescentar um método de barreira de contracepção.
Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de lenvatinib em mulheres durante a gravidez. O lenvatinib era embriotóxico e teratogénico quando administrado em ratos e coelhos (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
O lenvatinibe não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário e que as necessidades da mãe e os riscos para o feto tenham sido cuidadosamente considerados.
Lactação
Não se sabe se o lenvatinib é segregado no leite humano. Lenvatinib e os seus metabolitos podem ser segregados em leite de rato (ver [Farmacologia e Toxicologia]). Como não se podem excluir riscos para o recém-nascido ou bebé, a lenvatinib é contra-indicada durante a amamentação e a amamentação não deve ser iniciada antes de uma semana após a descontinuação do medicamento. (Ver [Contra-indicações]).
Fertilidade
O papel no ser humano não é conhecido. No entanto, foi observada toxicidade testicular e ovariana em ratos, cães e macacos (ver [Toxicologia Farmacológica]). A fertilidade pode ser prejudicada em machos e fêmeas férteis.
Não existem dados clínicos sobre a utilização deste produto em doentes pediátricos ou adolescentes com menos de 18 anos de idade e não se recomenda a sua utilização.
Não há necessidade de ajustar a dose inicial de acordo com a idade. Há dados limitados de estudos sobre doentes com idades compreendidas entre ≥75 anos.
Efeito de outras drogas no lenvatinibe
Fármacos de quimioterapia
A administração combinada de lenvatinib, carboplatina e paclitaxel não teve efeito significativo na farmacocinética de nenhum destes 3 medicamentos.
Efeito do lenvatinib noutras drogas
Não existem dados que excluam o risco de que este produto possa ser um indutor gastrointestinal CYP3A4 ou P-gp. Isto pode resultar numa exposição reduzida a drogas orais com CYP3A4/P-gp como substrato de actuação e deve, portanto, ser plenamente considerado se as drogas com CYP3A4/P-gp como substrato de actuação forem tomadas concomitantemente para assegurar a eficácia. Portanto, os substratos de CYP3A4 conhecidos por terem um índice terapêutico estreito (por exemplo astemizol, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina, bepridil ou alcalóides do ergot (ergotamina, dihidroergotamina)) devem ser utilizados com precaução nos doentes que recebem lenvatinibe.
Contraceptivos orais
Não se sabe se o lenvatinib reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais, pelo que as mulheres que utilizam contraceptivos hormonais orais devem acrescentar um método de contracepção de barreira (ver [Medicação para mulheres grávidas e a amamentar]).
Num ensaio clínico fase III em carcinoma hepatocelular, um doente sofreu vómitos e lesão renal aguda com necrose tubular após uma dose inadvertida de 120 mg de lenvatinibe.
Dois pacientes tomaram o dobro da dose de lenvatinib numa dose e não sofreram quaisquer eventos adversos.
Outros relatórios de overdose de lenvatinib envolveu uma única administração de 6 a 10 vezes a dose diária recomendada. As reacções adversas que ocorreram nestes casos foram coerentes com o perfil de segurança conhecido do lenvatinib ou não ocorreram.
Sintomas e gestãoNão existe um antídoto específico para a overdose de lenvatinibe. Em casos de suspeita de overdose, o lenvatinibe deve ser descontinuado e deve ser dada terapia de apoio apropriada, conforme necessário.
Os doentes foram aleatorizados 1:1 com o grupo de estudo a receber lenvatinib (12 mg para doentes com peso de base ≥ 60 kg ou 8 mg para doentes com peso de base <60 kg) oralmente uma vez por dia; os doentes de controlo receberam sorafenib 400 mg oralmente duas vezes por dia até ocorrer a progressão da imagem da doença ou efeitos adversos intoleráveis. A aleatorização foi estratificada por região (Ocidental vs Ásia-Pacífico), presença de infiltração portal visualmente visível ou metástases extra-hepáticas (sim vs não), ECOG PS (0 vs 1) e peso corporal (<60 kg vs ≥60 kg). O estudo REFLECT foi concebido para mostrar a não-inferioridade do lenvatinib em comparação com o sorafenib em termos de OS. Os pontos finais do estudo secundário foram a sobrevivência sem progressão (PFS) e a taxa de remissão objectiva (ORR) de acordo com os critérios mRECISIT do HCC.
Um total de 954 pacientes foram aleatorizados, com 478 atribuídos ao braço do lenvatinibe e 476 ao braço do sorafenibe. As características demográficas da população estudada foram: idade média de 62 anos (variação: 20 a 88 anos); 84% homens; 69% asiáticos e 29% caucasianos; 63% dos pacientes tinham uma pontuação ECOG PS de 0; e 69% pesavam ≥60 kg. Dos 590 pacientes (62%) com pelo menos uma lesão metastática distante, 52% tinham metástases pulmonares, 45% tinham metástases linfonodais e 16% tinham metástases ósseas. metástases e 16% tinham metástases ósseas.
Setenta e sete por cento dos pacientes tinham infiltração portal visualmente visível, metástases extra-hepáticas ou ambas. 79% dos pacientes foram classificados como Child-Pugh A e BCLC estágio C e 21% como Child-Pugh A e BCLC estágio B. Setenta e cinco por cento dos pacientes tinham provas de cirrose por imagem no momento da inscrição. Os principais factores associados ao desenvolvimento do HCC registados pelos investigadores foram a hepatite B (50%), hepatite C (23%), consumo de álcool (6%), outros (7%) e etiologia desconhecida (14%).
Lenvatinib era não-inferior ao sorafenib (400 mg duas vezes por dia) em termos de OS. O SO mediano foi 13,6 meses no grupo do lenvatinibe e 12,3 meses no grupo do sorafenibe, HR = 0,92 [95% CI (0,79, 1,06)].
Com base em avaliações de imagem independentes baseadas na avaliação mRECIST, foram conseguidas melhorias clinicamente significativas e estatisticamente significativas no braço de tratamento da lenvatinib em comparação com a sorafenib nos pontos finais secundários de sobrevivência sem progressão (PFS), tempo de progressão da doença (TTP) e taxa de remissão objectiva (ORR) (P <0,0001). O tratamento com lenvatinibe prolongou significativamente o PFS e TTP em comparação com o tratamento com sorafenibe, com PFS e TTP medianos duas vezes superiores aos do tratamento com sorafenibe. Estes resultados de eficácia estão resumidos no Quadro 8 e na Figura 1.
Lenvatinib
< largura="255">Mortes, n (%)
351 (73,4)
< largura="255">S.O. médio, meses (95% CI)a
13,6 (12,1, 14,9)
0,92 (0,79,1,06)
7,3 (5,6, 7,5)
0,64 (0,55, 0,75)
<0.00001
7.4 (7.2, 9.1)
3,7 (3,6, 3,9)
0,60 (0,51, 0,71)
<0.00001
59 (12.4)
(9.4, 15.4)
5,01 (3,59, 7,01)
<0.00001
Data de corte dos dados: 13 de Novembro de 2016.
O corte de não-inferioridade para HR para lenvatinibe versus sorafenibe foi de 1,08. As percentagens baseiam-se no número total de sujeitos dentro do grupo de tratamento relevante no conjunto de análise completo.
CI = intervalo de confiança; ECOG PS = estado físico do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental; HR = razão de perigo; OS = sobrevivência global.
uma Mediana foi estimada usando o método Kaplan-Meier e 95% CI usando o método generalizado Brookmeyer e Crowley.
b Relação de risco calculada para lenvatinib em comparação com o sorafenib baseado no modelo Cox, utilizando o grupo de tratamento como factor.
c Estratificada por região (região 1: Ásia-Pacífico; região 2: Ocidental), infiltração portal visualmente visível ou propagação extra-hepática ou ambas (sim, não), ECOG PS (0, 1) e peso corporal (<60 kg, ≥60 kg).
d P foram utilizados para o teste de superioridade do lenvatinibe versus sorafenibe.
e Foi utilizada uma aproximação de normalidade assimptótica para calcular 95% CI.
f O método Cochran-Mantel-Haenszel foi utilizado para calcular a razão e o valor P (para o teste de superioridade), estratificado por factores de estratificação IxRS.
Na China Continental + Taiwan + Hong Kong (CTH), um total de 288 indivíduos foram designados aleatoriamente para receber lenvatinib (144 indivíduos) ou sorafenib (144 indivíduos). Na população da China Continental, um total de 213 indivíduos foram distribuídos aleatoriamente para receber lenvatinib (112 indivíduos) ou sorafenib (101 indivíduos).
O SO mediano na população CTH era de 15,0 e 10,2 meses nos grupos lenvatinibe e sorafenibe, respectivamente (HR = 0,73, 95% CI 0,55-0,96). Na população de CTH, o grupo de lenvatinibe prolongou significativamente o OS em comparação com o grupo de sorafenibe (p = 0,02620). O SO médio foi de 14,7 e 10,5 meses nos grupos de lenvatinibe e sorafenibe na população da China continental, respectivamente (HR = 0,82, 95% CI 0,59-1,14).
De acordo com avaliações de imagem independentes avaliadas por mRECIST, o tratamento com lenvatinib prolongada significativamente PFS em comparação com sorafenib na população de CTH (mediana 8,4 vs 3,6 meses, HR = 0,47, 95% CI 0,35-0,64, P <0,00001) e na população chinesa continental (mediana 9,2 vs 3,6 meses, HR = 0,52,95% CI 0,37-0,73, P = 0,00012).
Em comparação com o sorafenibe na população de CTH, o tratamento com lenvatinibe prolongou significativamente o TTP (mediana 9,2 vs 3,6 meses, HR = 0,45,95% CI 0,33-0,62, P<0,00001) e a população da China continental (mediana 9,2 vs 3,7 meses, HR = 0,51,95% CI 0,35-0,73, P= 0.00016).
Na população de CTH, o ORR (CR+PR) foi significativamente mais elevado com lenvatinibe do que no grupo de sorafenibe (43,8% vs 13,2%, P<0,00001, incluindo 7 indivíduos com lenvatinibe [4,9%] atingindo CR e 2 indivíduos com sorafenibe [1,4%] atingindo CR); e a população da China continental (44,6% vs 15,8%, P= 0,00001, incluindo 7 indivíduos com lenvatinibe [6,3%] que obtiveram RC e 2 indivíduos com sorafenibe [2,0%] que obtiveram RC).
China + Taiwan + Hong Kong
Continental China
(N = 144)
(N = 144)
(N = 112)
(N = 101)
< largura="204">Median (95% CI)a, meses
(13.4, 19.5)
(8.4, 12.4)
(11.4, 19.1)
(8.3, 14.4)
0,73 (0,55, 0,96)
0,82 (0,59, 1,14)
0,02620
< largura="204">Median (95% CI)a, meses
(7.2, 10.9)
(2.2, 3.7)
(6.4, 11.0)
(2.2, 5.5)
0,47 (0,35, 0,64)
0,52 (0,37, 0,73)
<0.00001
0.00012
< largura="204">TTP para avaliação independente de imagem (mRECIST)
< largura="204">Median (95% CI)a, meses
(7.4, 11.1)
(3.5, 3.7)
(7.4, 11.2)
(3.6, 5.5)
0,45 (0,33, 0,62)
0,51 (0,35, 0,73)
<0.00001
0.00016
63 (43.8)
19 (13.2)
5,14 (2,84, 9,31)
4,23 (2,16, 8,26)
<0.00001
0.00001
Data limite dos dados: 13 de Novembro de 2016.
As percentagens baseiam-se no número total de sujeitos dentro do grupo de tratamento relevante no conjunto de análise completo.
CI = intervalo de confiança; HR = índice de perigo.
a: Os medianos foram estimados usando o método Kaplan-Meier e 95% CIs foram estimados usando o método generalizado Brookmeyer e Crowley.
b: Cálculo da razão de risco para lenvatinib em comparação com o sorafenib, utilizando o grupo de tratamento como factor, com base num modelo Cox. o método Efron foi utilizado para tratar os nós.
c: Estratificado por infiltração portal visualmente visível ou propagação extra-hepática ou ambas (sim, não), ECOG PS (0, 1) e peso corporal (<60 kg, ≥60 kg).
d: O método Cochran-Mantel-Haenszel foi utilizado para calcular a razão e P valores (para o teste de superioridade), estratificado por IxRS.
e: para testes estatísticos que não foram pré-especificados.
Na população de CTH, o SO mediano foi de 14,9 e 9,9 meses para pacientes dos grupos de lenvatinibe e sorafenibe com o vírus da hepatite B como causa, respectivamente (HR = 0,72, 95% CI 0,53-0,97); na população da China continental, o SO mediano foi de 14,4 e 10,2 meses para pacientes dos grupos de lenvatinibe e sorafenibe com o vírus da hepatite B como causa, respectivamente (HR = 0,77. 95% CI 0,54-1,09) (ver Quadro 10).
China + Taiwan + Hong Kong
Continental China
< largura padrão="89">Lenvatinib
(N = 123)
(N = 119)
(N = 101)
(N = 87)
(12,0, 19,5)
(8.2, 12.4)
(10.9, 18.0)
(7,5, 12,5)
0,72 (0,53, 0,97)
0,77 (0,54, 1,09)
Data limite dos dados: 13 de Novembro de 2016.
CI = intervalo de confiança; HR = rácio de risco.
a: Mediana estimada usando o método Kaplan-Meier e 95% CI estimada usando o método generalizado Brookmeyer e Crowley.
b: Razão de risco para lenvatinib em comparação com o sorafenib baseado num modelo Cox com o grupo de tratamento como factor. o método Efron foi utilizado para tratar os nós.
c: Estratificado por infiltração portal visualmente visível ou propagação extra-hepática ou ambas (sim, não), ECOG PS (0, 1) e peso corporal (<60 kg, ≥60 kg).
Lenvatinib é um inibidor do receptor de tirosina quinase (RTK) que inibe a actividade quinase dos receptores VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4) do factor de crescimento vascular endotelial (VEGF), para além de outros RTK pró-angiogénicos e relacionados com a via tumoral, incluindo o factor de crescimento fibroblasto (FGF) A combinação de lenvatinib e everolimus inibiu a proliferação de células endoteliais humanas, a angiogénese, e as vias de sinalização VEGF in vitro e o volume reduzido do tumor in vivo no carcinoma das células renais humanas, sendo a actividade anti-angiogénica e anti-tumoral da combinação maior do que a do agente único.
GenotoxicidadeOs resultados do teste Ames, do teste do linfoma do rato e do teste in vivo do micronúcleo do rato para o mesilato de lenvatinibe foram todos negativos.
Toxicidade reprodutivaEstudos de fertilidade não foram realizados com lenvatinib, mas estudos repetidos de toxicidade de dosagem em ratos, macacos e cães mostraram efeitos potenciais na fertilidade, com baixas contagens de células epiteliais espermatogénicas testiculares e descamação de células epiteliais espermatogénicas na epidídima observada em cães machos quando a exposição a lenvatinib foi aproximadamente 0,02 a 0,09 vezes a dose de exposição humana recomendada. Foi observada atresia folicular ovariana em macacos e ratos quando a exposição (AUC) de lenvatinibe foi 0,2-0,8 e 10-44 vezes a dose clínica (24 mg), respectivamente. A frequência menstrual reduzida foi observada em macacos quando a exposição a lenvatinib foi inferior à dose clínica (24 mg) de exposição.
Estudos de toxicidade embrionária/de desenvolvimentofetal: a administração oral de lenvatinib em doses abaixo da dose humana recomendada durante a organogénese em ratos e coelhos causou embriotoxicidade, toxicidade fetal e efeitos teratogénicos. Em ratos grávidas, a administração oral de mesilato de lenvatinib a ≧0,3 mg/kg por dia (aproximadamente 0,14 vezes a dose humana recomendada com base na superfície corporal) durante o período de organogénese resultou na redução do peso corporal fetal relacionada com a dose, ossificação retardada, aspecto fetal (edema supracraniano e malformação caudal), anomalias esqueléticas e viscerais. Foi observada uma taxa de perda pós-chegada de ≧80% com mesilato de lenvatinib 1,0 mg/kg/dia (aproximadamente 0,5 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal). Anormalidades na aparência fetal (cauda curta), órgãos internos (artéria subclávia posterior do esófago) e osso foram observados em coelhos grávidas administrados oralmente durante a fase de organogénese em ≧0.03mg/kg/dia (aproximadamente 0,03 vezes a dose humana de 24mg numa base de superfície corporal). O mesilato de lenvatinib 0,03 mg/kg/dia causou uma taxa aumentada de perda pós-chegada, incluindo a morte de um feto. Lenvatinib 0,5 mg/kg/dia (aproximadamente 0,5 vezes a dose humana de 24 mg com base na superfície corporal) causou abortos em coelhos e provocou abortos tardios em aproximadamente 1/3 das coelhas grávidas.
Lenvatinib e os seus metabolitos podem ser segregados no leite de ratos. Em ratos SD em lactação, aos quais foi dado lenvatinibe radiolabelado oralmente, a radioactividade associada ao lenvatinib no leite era aproximadamente o dobro do que no plasma materno.
Toxicidade em animais jovensA administração oral diária de mesilato de lenvatinib numa dose ≥ 2 mg/kg (aproximadamente 1,2 a 5 vezes a AUC humana recomendada) durante 8 semanas em ratos jovens aos 21 dias pós-natais (aproximadamente 2 anos de idade em humanos) causou atrasos no crescimento (redução do ganho de peso corporal, ingestão de alimentos, largura e/ou comprimento do fémur e tíbia), atraso secundário no desenvolvimento físico e imaturidade dos órgãos reprodutores. A redução do fémur e do comprimento da tíbia persistiu após um período de recuperação de 4 semanas. Embora a toxicidade em ratos juvenis tenha ocorrido em pontos de administração anteriores (incluindo danos dentários vistos em todas as doses e morte devido a lesão duodenal primária a 10 mg/kg/dia), os ratos juvenis tinham um perfil de toxicidade semelhante ao dos ratos adultos.
Carcinogenicidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com lenvatinib.
Os parâmetros farmacocinéticos do lenvatinib foram estudados em indivíduos adultos saudáveis, bem como em indivíduos adultos com insuficiência hepática, insuficiência renal e tumores sólidos.
Absorção
Após administração oral, o lenvatinib é rapidamente absorvido, com tmax geralmente observado 1 a 4 horas após a administração. Os alimentos não afectam o grau de absorção, mas podem retardar a sua utilização. Quando administrado com alimentos, o tempo para o pico da concentração plasmática foi atrasado em 2 horas em indivíduos saudáveis. A biodisponibilidade absoluta no ser humano não foi determinada; contudo, os dados dos estudos de equilíbrio material sugerem que é de aproximadamente 85%. Lenvatinib demonstrou boa biodisponibilidade para a administração oral em cães (70,4%) e macacos (78,4%).
Distribuição A ligação in vitro de lenvatinib a proteínas plasmáticas humanas é elevada, variando entre 98% – 99% (0,3 – 30 μg/mL, metanossulfonato). Liga-se principalmente à albumina, com ligadura suave à glicoproteína alfa-1-ácida e à gama-globulina.
In vitro, a gama de rácios de concentração de lenvatinibeplasma sanguíneo é de 0,589 – 0,608 (0,1 – 10 μg/mL, metanossulfonato).
Lenvatinib é um substrato para P-gp e BCRP. O Lenvatinib não é um substrato para OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ou a bomba de exportação de sal da bílis (BSEP).
Nos doentes, o volume médio aparente de distribuição (Vz/F) para a primeira dose variou entre 50,5 L a 92 L e foi essencialmente consistente no grupo de dose de 3,2 mg a 32 mg. Da mesma forma, o volume médio aparente de distribuição em estado estável (Vz/Fss) também foi geralmente consistente, variando de 43,2 L a 121 L.
Biotransformação O citocromo P450 3A4 foi confirmado em estudos in vitro como sendo o principal (>80%) isoforma envolvido no metabolismo da lenvatinib mediado por P450. No entanto, os dados in vivo sugerem que as vias não mediadas pelo lenvatinib contribuem em grande parte para o metabolismo global do lenvatinib. Portanto, in vivo, os indutores e inibidores de CYP 3A4 têm um ligeiro efeito na exposição à lenvatinibe (ver [Interacções medicamentosas]).
Nos microsomas humanos do fígado, a forma desmetilada de lenvatinibe (M2) é o principal metabolito. Os principais metabolitos nas fezes humanas são M2′ e M3′, formados a partir de M2 e lenvatinib na presença de oxidase de aldeído, respectivamente.
Nas amostras de plasma recolhidas nas 24 horas seguintes à dosagem, o lenvatinib representou 97% da radioactividade no radiocromatograma de plasma, enquanto que o metabolito M2 representou mais 2,5%. Com base na AUC(0-inf), o lenvatinib representava 60% e 64% da radioactividade total no plasma e no sangue, respectivamente.
Dados de estudos de equilíbrio/excrição de materiais humanos sugerem que o lenvatinib é extensivamente metabolizado em humanos. As principais vias metabólicas identificadas no homem são a oxidação por oxidase de aldeído, a desmetilação por CYP3A4, a eliminação parcial da ligação do glutatião ao O-aryl (grupo clorofenil) e a coexistência destas três vias, seguida de mais biotransformação (por exemplo, glucuronidação, hidrólise parcial do glutatião, degradação parcial da cisteína, rearranjo intramolecular da cisteinilglicina e da cisteína com dímeros subsequentes vinculativo). Estas vias metabólicas in vivo são consistentes com os dados fornecidos em estudos in vitro utilizando biomateriais humanos.
Estudos de proteínas de transporte in vitro
Para as seguintes proteínas transportadoras, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 e BSEP, não foi encontrada inibição clínica baseada em valores de corte IC50> 50′ Cmaxsub>unbound,.
Lenvatinib mostrou ligeira ou nenhuma inibição do transporte mediado por P-gp, bem como da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP)-mediado. Da mesma forma, não foi observada nenhuma indução da expressão P-gp mRNA.
Lenvatinib exibiu ligeira inibição ou nenhuma inibição de OATP1B3 e MATE2-K. MATE1 foi fracamente inibido pela lenvatinibe. No citosol do fígado humano, o lenvatinibe não inibiu a actividade da aldeído oxidase.
Eliminação
A concentração plasmática deste produto atingiu um pico seguido de uma dupla diminuição exponencial da concentração plasmática. A meia-vida média exponencial terminal do lenvatinib é de aproximadamente 28 horas.
Após a administração de lenvatinibe radiolabelado a seis pacientes com tumores sólidos, aproximadamente 2/3 e 1/4 do material radiolabelado foi eliminado através de fezes e urina, respectivamente. Os metabolitos M3 foram a forma predominante na excreção (~17% da dose), seguida de M2′ (~11% da dose) e M2′ (~4,4% da dose).
Linear>u>//u>>u>u>Non-linear
Rácio de dose e>-em>acumulação-em>produto
Em pacientes com tumores sólidos que recebem doses únicas e múltiplas de administração de lenvatinibe uma vez por dia, a exposição a lenvatinibe (Cmax e AUC) aumentou positivamente com o aumento da dose (3,2 a 32 mg uma vez por dia).
O produto acumula-se ligeiramente in vivo em estado estacionário e para além deste intervalo, com um índice de acumulação mediana (Rac) que varia entre 0,96 (20 mg) e 1,54 (6,4 mg).
Populações Especiais
Hepatic Insuficiência
A farmacocinética do lenvatinib após uma dose única de 10 mg foi avaliada em 6 indivíduos com insuficiência hepática ligeira e moderada (Child-Pugh A e Child-Pugh B, respectivamente). Em 6 sujeitos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), foi avaliada a farmacocinética da dose de 5 mg. 8 sujeitos saudáveis e demograficamente compatíveis receberam a dose de 10 mg como controlo.
Em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave, a exposição à lenvatinibe (com base na dose corrigida AUC0-t e AUC0-inf dados) foi de 119%, 107% e 180% dos indivíduos normais, respectivamente. A presença de alterações na ligação de proteínas plasmáticas em indivíduos com insuficiência hepática não foi investigada. Para recomendações de dosagem, ver [DOSAGE].
Não há dados adequados sobre insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) (apenas 3 pacientes) e não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) HCC. O lenvatinibe é eliminado principalmente pelo fígado e a exposição pode ser aumentada nesta população de doentes.
A meia-vida média foi semelhante em insuficiência hepática leve, moderada e grave e em indivíduos com função hepática normal, variando de 26 horas a 31 horas. A percentagem de lenvatinibe excretado na urina era baixa em todos os grupos de tratamento (<2,16% em todos os grupos de tratamento)
Renal>> insuficiência
A farmacocinética do lenvatinib após uma única dose de 24 mg foi avaliada em 6 indivíduos com insuficiência renal ligeira, moderada e grave, e 8 indivíduos saudáveis e demograficamente compatíveis serviram de controlo. Os assuntos com doença renal em fase terminal não foram estudados.
Em indivíduos com insuficiência renal ligeira, moderada e grave, a exposição à lenvatinibe (com base nos dados AUC0-inf) foi de 101%, 90% e 122% do que em indivíduos normais, respectivamente. A presença de alterações na ligação das proteínas plasmáticas em indivíduos com insuficiência renal não foi estudada. Para recomendações de dosagem, ver [DOSAGE].
Idade, sexo, peso e etnia
Com base na análise farmacocinética populacional de pacientes que recebem até 24 mg de lenvatinib uma vez por dia, idade, sexo, peso e etnia (japonês vs. outros, caucasiano vs. outros) não teve qualquer efeito significativo na depuração (ver [DOSAGE]).
Pediatria>Patientes
Não foram realizados estudos em doentes pediátricos.
Armazenar a uma temperatura não superior a 30°C.
Pacote duplo em blister de alumínio, 10 cápsulas x 3 pratos/caixa
48 meses
Nome da empresa: Eisai Europe Ltd.
Endereço: European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, Reino Unido
Fábrica de produção: Patheon Inc.
Endereço: 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontário L5N 7K9, Canadá.
Packing House: Eisai Manufacturing Limited
Endereço: European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, Reino Unido
Contacto Doméstico.
Empresa: Eisai (China) Pharmaceutical Co.
Endereço: No. 168 Xingpu Road, Parque Industrial de Suzhou
Linha directa de apoio ao cliente: 021-62881220