A neuromielite óptica (NMO), também conhecida como doença de Devic, é uma doença inflamatória primária desmielinizante imunitária do sistema nervoso central (SNC) que envolve principalmente o nervo óptico e a medula espinal. A neuromielite óptica é mais comum em populações asiáticas como a China e o Japão com doença desmielinizante inflamatória do SNC, e menos comum nas populações ocidentais da Europa e dos EUA.
Há muito que se debate se a NMO é uma entidade de doença separada ou um subtipo de esclerose múltipla (EM), mas estudos recentes identificaram a NMO-IgG, um anticorpo para a aquaporina-4 do SNC (AQP4), como um dos imunomarcadores mais específicos da NMO. O AQP4 é distribuído no pedúnculo astrocítico, que está envolvido na composição da barreira hemato-encefálica.
Ao contrário da EM, a NMO é uma doença desmielinizante inflamatória do SNC em que a imunidade humoral é predominante e a imunidade celular é secundária. Porque a NMO difere da EM em termos de mecanismos imunitários, alterações patológicas, alterações clínicas e de imagem, tratamento e prognóstico, a NMO é considerada uma entidade de doença diferente da EM. Portanto, a identificação precoce de NMO e EM deve basear-se nos sinais clínicos correspondentes, características de imagem e anticorpos AQP4 séricos, e o tratamento deve ser diferenciado em conformidade.
I. Diagnóstico da neuromielite óptica óptica
(i) Apresentação clínica
A neuromielite óptica é muito mais comum nas mulheres do que nos homens, com um rácio feminino:masculino de 5-10:1, muito superior ao rácio feminino:masculino na EM (2:1). A neurite óptica pode ocorrer unilateralmente, a intervalos ou simultaneamente em ambos os olhos. O início da doença é rápido e progride rapidamente, e a perda de visão pode levar à cegueira.
Em particular, disfunções como a paralisia bilateral dos membros inferiores, distúrbios sensoriais bilaterais e retenção urinária são significativamente piores do que na EM, e é mais provável que haja neuralgia radicular, espasmos musculares dolorosos e o sinal de Lhermitte. Os sintomas pioram frequentemente ou atingem o seu pico em poucos dias na maioria dos pacientes. A recuperação da deficiência visual é pior nos pacientes com NMO do que na EM, e a deficiência visual nos pacientes com NMO é menos eficaz do que na EM na terapia de choque com doses elevadas de metilprednisolona. Alguns NMO podem envolver o tronco cerebral e manifestar-se como vertigem, nistagmo, diplopia, eructação intratável e vómitos, asfixia na água e disfagia. Alguns NMO são puramente uma lesão do nervo óptico e da medula espinal sem lesões intracerebral, enquanto alguns NMO podem revelar algumas lesões desmielinizantes no cérebro que não satisfazem os critérios de diagnóstico por imagem da EM.
Oitenta a 90% dos doentes com NMO apresentam um curso recorrente, sendo que 60% dos doentes relataram ter recaídas dentro de 1 ano e 90% dentro de 3 anos. Uma pequena proporção de NMO no Ocidente tem um curso monocrónico, e o NMO monocrónico é geralmente visto naqueles com neurite óptica bilateral e mielite ao mesmo tempo ou em estreita proximidade (dentro de 1 mês), e os défices neurológicos podem frequentemente ser maiores no NMO monocrónico do que no NMO recorrente.
Globalmente, o prognóstico para a NMO é pior do que para a EM. Cerca de metade dos pacientes têm uma deficiência visual significativa num olho ou são cegos dentro de 5 anos, e cerca de 50% dos pacientes com NMO em recidiva são incapazes de caminhar independentemente 5 anos após o início. Ao contrário da EM, a NMO tem menos probabilidades de evoluir para uma forma progressiva secundária.
Alguns doentes com NMO podem ter outras doenças auto-imunes, tais como lúpus eritematoso sistémico, síndrome da seca, doença mista do tecido conjuntivo, miastenia gravis, hipertiroidismo, tiroidite de Hashimoto, poliarterite nodosa, etc. Outros anticorpos auto-imunes, tais como anticorpos antinucleares, anticorpos anti-sSA/SSB e anticorpos anticardiolipina, também podem ser detectados no soro. Contudo, deve ter-se o cuidado de distinguir entre NMO primário e secundário (por exemplo, devido a LES) lesão da medula espinal medula óptica.
(b) A neuromielite óptica de espectro óptico (NMOSD) refere-se à NMO e doenças relacionadas, a maioria dos pacientes são séricos NMO-IgG positivos, mas as manifestações clínicas são diferentes.
O NMO do Devic clássico é um curso monocrónico de neurite óptica aguda e mielite, com neurite óptica bilateral e mielite ocorrendo simultaneamente ou em estreita proximidade, com lesões limitadas ao nervo óptico e à medula espinal. Este NMO monocrónico tem sido noticiado no Ocidente, mas é raro na Ásia, e os casos de NMO chineses são basicamente recorrentes.
O NMO recorrente é mais comum na Ásia, com episódios recorrentes de neurite óptica unilateral ou bilateral e mielite. Em comparação com o NMO monocrónico, o NMO recorrente é mais comum nas mulheres, com uma proporção feminina para masculino de até 10:1, e tem uma idade de início mais avançada do que a EM, e pode ser associado a outras doenças auto-imunes ou anticorpos auto-imunes positivos. O NMO em relacão pode apresentar ligeiros sinais de tronco cerebral, tais como nistagmo, diplopia, náusea, disartria e disfagia.
Em doentes asiáticos, alguns dos EM do tipo NMO são deste tipo. Para doentes com lesões desmielinizantes que envolvem sempre apenas o nervo óptico e a medula espinal, lesões da medula espinal com mais de 3 segmentos vertebrais, e soro positivo NMO-IgG, a NMO em recidiva deve ser considerada.
A RMN recorrente está associada a lesões intracerebrais atípicas. A RMN do cérebro é normalmente normal na primeira apresentação, mas mais tarde no decurso da doença a RMN pode mostrar lesões atípicas não-específicas no cérebro. Estes focos são geralmente de tipo não ascendente e são na maioria das vezes de tipo periventricular, tais como hipotalâmico, talâmico, triventricular e periventricular. A maioria dos pacientes são seropositivos para NMO-IgG.
4. neurite óptica recorrente ou mielite aguda recorrente (síndromes de alto risco para NMO), neurite óptica recorrente ou mielite recorrente, tem uma alta taxa de positividade do soro NMO-IgG. Este tipo pode ser uma manifestação precoce da NMO.
(iii) Testes auxiliares
1. exame de fluido cerebrospinal: alguns doentes com NMO têm exame de fluido cerebrospinal anormal (LCR), tal como um número ligeiramente aumentado de glóbulos brancos, alguns mesmo acima de 50×106/L, os neutrófilos são comuns, e mesmo os eosinófilos podem ser vistos; enquanto que os glóbulos brancos do LCR em doentes com EM são na sua maioria normais, o mais elevado é normalmente inferior a 50×106/L. A taxa de zona oligoclonal positiva do LCR em doentes com NMO (<20%) é significativamente inferior à dos doentes com EM (cerca de 85% no Ocidente). Pacientes com EM (aproximadamente 85% no Ocidente). Estas alterações no QCA têm algum significado de referência na identificação da EM.
O teste do soro NMO-IgG (anticorpo AQP4): NMO-IgG é um marcador de autoanticorpos relativamente específico para NMO, que se exprime principalmente no pedúnculo astrocítico da barreira hemato-encefálica; o anticorpo NMO soro AQP4 é principalmente positivo, enquanto o anticorpo MS soro AQP4 é principalmente negativo; portanto, a positividade NMO-IgG é uma das bases de referência para diferenciar a NMO da EM. Existem vários métodos para detectar NMO-IgG, mas a sensibilidade e especificidade da detecção de imunofluorescência indirecta por transfecção celular é mais elevada.
3.MRI exame
A RM de doentes com NMO caracteriza-se por lesões inflamatórias desmielinizantes de longo segmento na medula espinal, geralmente ≥3 segmentos vertebrais consecutivos em comprimento, e as lesões localizam-se na sua maioria no centro da medula espinal em imagens axiais, envolvendo a maior parte da matéria cinzenta e parte da matéria branca. As lesões encontram-se principalmente nos segmentos cervicais e torácicos. Na fase aguda, a medula espinal está inchada, e em casos graves, podem ser observadas alterações do tipo cavidade. Nos doentes com EM, as lesões da medula espinal são ≤2 segmentos vertebrais consecutivos em comprimento e estão predominantemente localizados na matéria branca, frequentemente de um lado, com pouco inchaço da medula espinal na fase aguda e sem atrofia significativa da medula espinal na fase de remissão. Por conseguinte, as lesões desmielinizantes da medula espinal longa são uma referência importante para diferenciar a EM do NMO.
O nervo óptico afectado apresenta inchaço e espessamento, com sinais longos T1 e T2 longos na bainha do nervo óptico. A patologia demonstra que a resposta inflamatória do nervo óptico causa obstrução local da circulação do líquido cefalorraquidiano, resultando num sinal elevado “semelhante a uma via” nas imagens ponderadas em T2. Em alguns pacientes sem hipermetropia, uma apresentação semelhante ainda está presente. À medida que a doença progride, alguns doentes podem ver alterações pontuais de alto sinal no nervo óptico. Os exames de melhoramento mostram pequenas estrias de melhoramento no nervo óptico afectado.
Mais de metade dos doentes têm inicialmente exames de RM ao cérebro normais, mas lesões anormais não específicas podem ser encontradas em revisões de RM subsequentes. A maioria destas lesões são pequenas e não específicas e não satisfazem os critérios de diagnóstico por imagem da EM, com algumas na região subcortical e algumas localizadas nas áreas hipotálamo, tálamo, triventricular, periventricular, e pedunculopontina.
4. o potencial visual evocado de latência P100 é significativamente prolongado, com algumas ondas de amplitude reduzida ou sem forma de onda. O P100 prolongado também é visto em alguns pacientes sem deficiência visual.
5. teste do soro GFAP: É significativo distinguir NMO da EM. O GFAP é muitas vezes significativamente elevado na fase aguda da NMO, enquanto que é na sua maioria normal na fase aguda da EM.
6. aumento do soro de outros anticorpos auto-imunes. Estudos demonstraram que a taxa positiva de ANAs séricos em doentes com NMO é de 44,4% (36/81), entre os quais as taxas positivas de ANA, anti-dsDNA, anticorpo anti-aderente (ACA), anticorpo anti-sSA e anticorpo anti-sSB são de 35,8% (29/81), 6,2% (5/81), 1,2% (1/81) e 24,7% (20/81), 8,6% (7/81) e apenas 1 caso positivo de ANAs no grupo dos EM (1/49).
(iii) Critérios de diagnóstico
O diagnóstico de NMO é recomendado pela revisão de 2006 dos critérios de diagnóstico de NMO da Wingerchuk: (1) Condições exigidas: (1) neurite óptica; (2) mielite aguda. (2) Condições de apoio: (i) lesão anormal de RM da coluna vertebral ≥ 3 segmentos vertebrais; (ii) RM craniana que não satisfaz os critérios de diagnóstico da EM; (iii) soro positivo NMO-IgG. O diagnóstico de NMO é feito quando todas as condições necessárias e duas das condições de apoio estão presentes.
Diagnóstico diferencial da neuromielite óptica óptica
A principal diferenciação deve ser com EM: as duas devem ser diferenciadas principalmente com base nas suas diferentes manifestações clínicas, alterações de imagem, soro NMO-IgG e os critérios de diagnóstico clínico correspondentes (Tabela 1).
2. a neurite óptica de primeira instalação ou mielite aguda deve ser diferenciada da síndrome clinicamente isolada (SIC) com base na idade de início, relação homem/feminino, comprimento das lesões do nervo óptico e se são espessadas, comprimento das lesões da medula espinal, gravidade e prognóstico, leucócitos do líquido cefalorraquidiano e células polimorfonucleares, bandas da zona oligoclonal, índice IgG, soro positivo NMO-IgG, e taxa de recorrência. Entre elas, lesões longas da medula espinal e NMO-IgG, a gravidade tem um importante significado de referência
3. diferenciar da neuropatia óptica liberiana, mielite transversal, mielopatia necrosante subaguda, degeneração articular subaguda, fístula arteriovenosa dural espinhal, neuromielopatia óptica sifilítica, ataxia cerebelar espinhal, paraplegia espinhal hereditária, tumor da medula espinhal, doença vascular espinhal, paralisia espástica tropical, mielopatia hepática, etc. Certas doenças do tecido conjuntivo, tais como lúpus eritematoso sistémico, leucoencefalopatia, síndrome seca e vasculite sistémica com lesão medular devem também ser distinguidas da NMO.
Tabela 1, Diferenciação da neuromielite óptica da esclerose múltipla por testes clínicos e auxiliares
Neuromielite óptica óptica
Esclerose múltipla
Corrida
Histórico de infecção ou vacinação prévia
Mais frequente em asiáticos
Maioria ausente
Ocidentais mais frequentemente
Pode ser precipitado
Idade de início
Qualquer idade, mediana 39 anos
Raro em crianças e mais de 50 anos, mediana de 29 anos
Sexo (feminino:masculino)
5-10:1
2:1
Severidade da morbidez
Moderadamente severa prevalecente
Prevalência ligeira a moderada
Inúmeras deficiências
Pode causar cegueira ou grave deficiência visual
Não cegos
Curso clínico
>85% recaída, menos frequentemente progressiva secundária, poucos monocromáticos
85% recaindo-remitindo, na maioria das vezes, de forma secundária progressiva, 15% progressiva primária
Soro NMO-IgGG
Muito positivo
Principalmente negativo
Células de fluido cerebroespinhal
Leucócitos >5 x 106/L na maioria dos doentes
Leucócitos >50×106/L numa minoria de doentes
Os neutrófilos são comuns, mesmo os eosinófilos são vistos
Mais normal, leucócitos <50×106/L, predominantemente linfócitos
Zona oligoclonal positiva de fluido cerebrospinal
Menos comum (cerca de 20%)
Comum (~85% no estrangeiro)
Índice IgG
Muito normal
A maior parte elevada
Ressonância magnética da medula espinal
Lesões longas da medula espinal >3 segmentos vertebrais, imagens axiais principalmente no centro da medula espinal, reforçando
Lesões da medula espinal <2 segmentos vertebrais, principalmente na matéria branca, reforçando
Ressonância magnética cerebral
Nenhum, ou perfurado, subcortical, hipotalâmico, talâmico, peri-ductal, sem realce significativo
Matéria branca paraventricular lateral, matéria branca subcortical, cerebelo e tronco cerebral, podem fortalecer
III. tratamento da neuromielite óptica óptica
O tratamento da NMO deve ser diferente do da EM, e não é aconselhável copiar completamente o tratamento da EM.
(i) Tratamento agudo
1. glicocorticóides
A utilização de doses elevadas de terapia por choque com metilprednisolona pode acelerar a remissão da doença, e geralmente baseia-se num método decrescente de três dias. O princípio actual da terapia hormonal na fase aguda é: dose elevada, curso curto do tratamento.
O método específico: Metilprednisolona 1g, IV 1/dia x 3 dias, 500mg IV 1/dia x 3 dias, 240mg IV 1/dia x 3 dias, 120mg IV 1/dia x 3 dias, 60mg oralmente x 3 dias, 20mg oralmente 1/dia x 3 dias, 16mg oralmente 1/dia durante um determinado período de tempo. Deve-se ter o cuidado de continuar com choques de dose elevada durante 3-4 horas por gotejamento intravenoso para evitar efeitos secundários cardíacos. Outro método é: Metilprednisolona 1g IV 1/dia x 3-5 dias, depois mudar para prednisona 60mg por via oral 1/dia x 14 dias, depois afinar para 3-4 comprimidos por dia ou 3-4 comprimidos de dois em dois dias para manter durante um certo período de tempo.
Ao contrário da EM, alguns doentes com NMO são dependentes de hormonas e a sua doença repete-se durante o processo de redução de dose. Para pacientes dependentes de hormonas, o processo de redução hormonal deve ser lento, e pode ser reduzido em 5mg por semana para uma dose de manutenção (3-4 comprimidos por dia), e pequenas doses de hormonas devem ser mantidas durante um período de tempo mais longo do que na EM.
A maioria dos efeitos secundários da terapia hormonal, tais como distúrbios electrolíticos, glicemia, tensão arterial, anomalias lipídicas e hemorragias gastrointestinais superiores, podem ser evitados, mas as arritmias que podem ser causadas por altas doses de hormonas devem ser tratadas através do abrandamento da taxa de choque hormonal e devem ser acompanhadas de perto. Uma vez ocorridas as arritmias, estas devem ser tratadas prontamente ou mesmo descontinuadas. Deve ser dada atenção à suplementação com cálcio e à utilização de supressores ácidos na terapia hormonal. Além disso, a quantidade e duração da terapia hormonal deve ser controlada tanto quanto possível para prevenir complicações induzidas por hormonas, tais como osteoporose, necrose da cabeça femoral e fracturas graves.
2. substituição do plasma
Alguns pacientes com NMO respondem mal à terapia por choque com metilprednisolona, a terapia de reposição plasmática pode ser tentada e pode ser eficaz. Especialmente nas primeiras aplicações, alguns têm mostrado melhorias significativas após 2 substituições de plasma. Isto confirma ainda mais o mecanismo imunitário humoral presente no NMO. Alguns ensaios clínicos mostraram que o tratamento com troca de plasma ainda é eficaz em cerca de 50% dos pacientes com NMO que não responderam à terapia de choque hormonal, e recomenda-se geralmente a troca de plasma 3-5 vezes, com 2-3 L de plasma trocado cada vez, sendo que a maioria dos pacientes vê resultados após 1~2 vezes.
3. imunoglobulina intravenosa (IVIg)
Para pacientes que respondem mal à terapia por choque com metilprednisolona, o IVIg pode ser utilizado. A partir da experiência clínica, o IVIg é mais eficaz no tratamento da NMO do que da EM. A dosagem de imunoglobulina é de 0,4g/kg/d, administrada por via intravenosa, geralmente durante 5 dias consecutivos, como curso de tratamento.
4.Hormone combinado com outros imunossupressores
Quando a terapia por choque hormonal não é eficaz, especialmente em combinação com outras doenças auto-imunes, a hormona combinada com outras opções de tratamento imunossupressor pode ser escolhida. Por exemplo, o tratamento combinado com ciclofosfamida põe termo à progressão da doença.
(ii) Tratamento em remissão
O objectivo é prevenir recaídas e a profilaxia precoce deve ser dada às pessoas com NMO, síndrome de alto risco NMO e soro NMO-IgG positivo após um episódio agudo. Os medicamentos de primeira linha incluem azatioprina, mescalina mofetil e, se disponível, rituximab; os medicamentos de segunda linha incluem ciclofosfamida, metotrexato, natalizumab (tysabri) e mitoxantrona, e a terapia IVIG regular também pode ser usada para o tratamento NMO. Outros agentes imunossupressores como a ciclosporina A, FK506 e a leflunomida também podem ser experimentados.
Ao contrário da EM, a eficácia do interferon-beta na prevenção de recaídas de NMO é incerta
1. azatioprina 2-3 mg/(kg・d) apenas por massa corporal ou em combinação com prednisona oral [1 mg/(kg・d) por massa corporal], geralmente afunilando a prednisona após a azatioprina ter feito efeito (2-3 meses), a utilização a longo prazo de hormonas deve prevenir a osteoporose ou mesmo a necrose femoral. A imunossupressão a longo prazo deve ser utilizada em doentes AQP4-positivos para prevenir a recorrência. Contudo, a utilização da azatioprina em alguns doentes pode causar efeitos secundários, tais como a redução dos glóbulos brancos e do tracto gastrointestinal, e deve ser prestada atenção à monitorização regular do quadro sanguíneo.
2. mescalina mofetil Normalmente 1 a 3 g/d oralmente, pode ser utilizada para aqueles que são ineficazes ou intolerantes à azatioprina. Os principais efeitos secundários são sintomas gastrointestinais e o aumento da probabilidade de infecção.
3. Rituximab O Rituximab é um anticorpo monoclonal contra CD20 na superfície das células B e é comummente utilizado na China para o tratamento direccionado do linfoma de células B, que também tem um bom efeito em doenças imunitárias como a artrite reumatóide. Os ensaios clínicos com rituximab no tratamento do NMO demonstraram uma eficácia significativa na terapia ablativa de células B. Dosagem: 375 mg/m2 por via intravenosa uma vez por semana durante 4 semanas ou 1000 mg por via intravenosa durante 2 doses (com 2 semanas de intervalo).
4. ciclofosfamida: 7-25 mg/kg de gotejamento intravenoso por massa corporal, uma vez por mês durante 6 meses. Pode ser administrado com uromitexan para prevenir a cistite hemorrágica.
5. Mitoxantrone 12 mg/m2 gotejamento intravenoso na superfície corporal uma vez por mês durante 6 meses, seguido de mais 3 doses a cada 3 meses. É eficaz na prevenção da recorrência de NMO e pode ser usado para NMO recorrente onde outros métodos de tratamento são ineficazes, mas a cardiotoxicidade da mitoxantrona deve ser monitorizada.
6. Natalizumab Este medicamento é um anticorpo monoclonal recombinante α4-integrante e pode ser eficaz em doentes com NMO que falharam a terapia com interferon-β, mas a sua utilização a longo prazo deve ser notada pelos seus possíveis efeitos secundários. 55 dos 67.700 doentes tratados com natalizumab até à data foram relatados como tendo uma leucoencefalopatia multifocal progressiva como complicação, dos quais cerca de 20% morreram e os restantes ficaram com diferentes graus de incapacidade funcional Os restantes foram deixados com diferentes graus de deficiência funcional .
Alguns doentes com NMO têm uma certa dependência dos glicocorticóides, e a redução da dosagem hormonal para estes doentes é mais lenta do que para a EM. Isto é particularmente relevante no NMO com aumento dos anticorpos auto-imunes do soro. Os choques hormonais regulares, tais como um a cada três meses, também foram relatados para reduzir a recorrência do NMO, mas não há resultados de ensaios controlados multicêntricos aleatórios com amostras grandes.
8. imunoglobulina intravenosa intermitente de alta dose Se a imunoglobulina intravenosa intermitente de alta dose pode prevenir a recorrência de NMO só tem sido relatada para ser eficaz em amostras pequenas, e há uma falta de estudos controlados aleatórios em amostras grandes. Teórica e empiricamente, a eficácia do NMO humoral baseado na imunidade, contra
O IVIg tem melhor eficácia do que a EM.
(iii) Tratamento sintomático
1. espasmo doloroso Podem ser aplicados medicamentos como carbamazepina, gabapentina e baclofeno. Para uma neuralgia e neuralgia do trigémeo mais intensa, a pregabalina também pode ser aplicada.
2.Chronic dor, sensação anormal, etc. Amitriptilina, SNRI, NaSSA, Pregabalin e outros medicamentos podem ser aplicados.
3.Depression e ansiedade Podem ser tratadas com SSRI, SNRI, NaSSA e aconselhamento psicológico.
4.Lethargy e fadiga Modafinil e Amantadine estão disponíveis.
5.Tremor O cloridrato de benzhexol, cloridrato de Aurolol e outros medicamentos podem ser aplicados.
6.Bladder e disfunção rectal Promethazina, oxibutinina, prazosina, etc. podem ser usados para incontinência urinária; a retenção urinária deve ser cateterizada, os laxantes podem ser usados para obstipação, e os enemas podem ser usados para casos graves.
7.Sexual disfunção As drogas podem ser aplicadas para melhorar a função sexual, etc.
8.Cognitive podem ser aplicados inibidores de colinesterase.
9.Walking difficulties Dalfampridine (Ampyra™), antagonista central do canal de potássio, pode ser utilizado.
10. hipertonia espástica dos membros inferiores Baclofeno pode ser administrado oralmente ou, em casos graves, intravertebralmente, ou toxina Botulinum A pode ser utilizada.
11. treino da função dos membros Quando se aplicam doses elevadas de hormona glucocorticóide, não se deve realizar actividade excessiva para evitar o agravamento da osteoporose e do peso na cabeça femoral. Quando a dose é reduzida a uma pequena dose oral, a actividade pode ser encorajada e o correspondente treino de reabilitação pode ser realizado.