A doença é uma doença degenerativa do sistema nervoso causada por deficiência de vitamina B12. Tem um início crónico ou subagudo e pode apresentar precocemente anormalidades sensoriais nos pés ou membros (formigueiro, dormência) e pode progredir para sintomas espinais (ataxia sensorial, uma sensação de pisar no chão como o algodão, pior à noite em baixa luminosidade, marcha instável, paraplegia espástica), requerendo por vezes diferenciação da paraplegia espástica hereditária. No entanto, não há história familiar de degeneração combinada subaguda, muitas vezes com doenças ou factores que causam deficiência de vitamina B12 (dieta vegetariana rigorosa prolongada, grande gastrectomia, má absorção gastrointestinal), com distúrbios sensoriais profundos e ataxia sensorial, com anemia megaloblástica, baixos níveis séricos de vitamina B12 e um efeito significativo do tratamento com vitamina B12.