A neuromielite óptica (NMO), também conhecida como doença de Devic, é uma doença inflamatória primária desmielinizante imunitária do sistema nervoso central (SNC) envolvendo principalmente o nervo óptico e a medula espinal. A neuromielite óptica é mais comum em populações asiáticas como a China e o Japão com doença desmielinizante inflamatória do SNC, e menos comum nas populações ocidentais na Europa e nos EUA.
Há muito que se debate se a NMO é uma entidade de doença separada ou um subtipo de esclerose múltipla (EM), mas estudos recentes identificaram a NMO-IgG, um anticorpo para a aquaporina-4 do SNC (AQP4), como um dos imunomarcadores mais específicos da NMO. O AQP4 encontra-se no pedúnculo astrocítico, que está envolvido na composição da barreira hemato-encefálica. Ao contrário da EM, a NMO é uma doença desmielinizante inflamatória do SNC em que a imunidade humoral é predominante e a imunidade celular é secundária. Porque a NMO difere da EM em termos de mecanismos imunitários, alterações patológicas, alterações clínicas e de imagem, tratamento e prognóstico, a NMO é considerada uma entidade de doença diferente da EM. Portanto, a identificação precoce de NMO e EM deve basear-se nos sinais clínicos correspondentes, características de imagem e anticorpos AQP4 séricos, e o tratamento deve ser diferenciado em conformidade.
I. Diagnóstico da neuromielite óptica óptica
(i) Apresentação clínica
A neuromielite óptica é muito mais comum nas mulheres do que nos homens, com um rácio feminino:masculino de 5-10:1, muito superior ao rácio feminino:masculino na EM (2:1). A neurite óptica pode ocorrer unilateralmente, a intervalos ou simultaneamente em ambos os olhos. O início da doença é rápido e progride rapidamente, e a perda de visão pode levar à cegueira. Em particular, disfunções como a paralisia bilateral dos membros inferiores, distúrbios sensoriais bilaterais e retenção urinária são significativamente piores do que na EM, e é mais provável que haja neuralgia radicular, espasmos musculares dolorosos e o sinal de Lhermitte. Os sintomas pioram frequentemente ou atingem o seu pico em poucos dias na maioria dos pacientes. A recuperação da deficiência visual é pior nos pacientes com NMO do que na EM, e a deficiência visual nos pacientes com NMO é menos eficaz do que na EM na terapia de choque com doses elevadas de metilprednisolona. Alguns NMO podem envolver o tronco cerebral e manifestar-se como vertigem, nistagmo, diplopia, eructação intratável e vómitos, asfixia na água e disfagia. Alguns NMO são puramente uma lesão do nervo óptico e da medula espinal sem lesões intracerebral, e alguns NMO podem revelar algumas lesões desmielinizantes no cérebro que, mais uma vez, não preenchem os critérios de diagnóstico por imagem da EM.
Entre % e 90% dos pacientes NMO apresentam um curso de doença recorrente, com recidivas notificadas no prazo de 1 ano em 60% dos pacientes e no prazo de 3 anos em 90% dos pacientes. Uma pequena proporção de NMO no Ocidente tem um curso monocrónico, geralmente com neurite óptica bilateral e mielite ocorrendo simultaneamente ou em estreita proximidade (no prazo de 1 mês), e os défices neurológicos podem ser mais graves em NMO monocrónico do que em NMO em recidiva.
Globalmente, o prognóstico da NMO é pior do que o da EM. Cerca de metade dos pacientes têm uma deficiência visual significativa num olho ou são cegos dentro de 5 anos, e cerca de 50% dos pacientes com NMO em recidiva são incapazes de caminhar independentemente 5 anos após o início. Ao contrário da EM, a NMO tem menos probabilidades de evoluir para uma forma progressiva secundária.
Alguns doentes com NMO podem ter outras doenças auto-imunes, tais como lúpus eritematoso sistémico, síndrome da seca, doença mista do tecido conjuntivo, miastenia gravis, hipertiroidismo, tiroidite de Hashimoto, poliarterite nodosa, etc. Outros anticorpos auto-imunes, tais como anticorpos antinucleares, anticorpos anti-sSA/SSB e anticorpos anticardiolipina, também podem ser detectados no soro. Contudo, deve ter-se o cuidado de distinguir entre NMO primário e secundário (por exemplo, devido a LES) lesão da medula espinal medula óptica.
(ii) A neuromielite óptica de espectro óptico (NMOSD) refere-se a NMO e doenças relacionadas, a maioria dos pacientes são séricos NMO-IgG positivos, mas a apresentação clínica é diferente.
1. o NMO do Devic clássico é um curso monofásico de neurite óptica aguda e mielite, com neurite óptica bilateral e mielite ocorrendo simultaneamente ou em estreita proximidade, com lesões limitadas ao nervo óptico e à medula espinal. Este NMO monocrónico tem sido noticiado no Ocidente, mas é raro na Ásia, e os casos de NMO chineses são basicamente recorrentes.
O NMO recorrente é mais comum na Ásia, com episódios recorrentes de neurite óptica unilateral ou bilateral e mielite. Em comparação com o NMO monocrónico, o NMO recorrente é mais comum nas mulheres, com uma proporção feminina para masculino de até 10:1, e tem uma idade de início mais avançada do que a EM, e pode ser associado a outras doenças auto-imunes ou anticorpos auto-imunes positivos. O NMO em relacão pode apresentar ligeiros sinais de tronco cerebral, tais como nistagmo, diplopia, náusea, disartria e disfagia. Em doentes asiáticos, alguns dos EM do tipo NMO são deste tipo. Para doentes com lesões desmielinizantes que envolvem sempre apenas o nervo óptico e a medula espinal, lesões da medula espinal com mais de 3 segmentos vertebrais, e soro positivo NMO-IgG, a NMO em recidiva deve ser considerada.
A RMN recorrente está associada a lesões intracerebrais atípicas. A RMN do cérebro é normalmente normal na primeira apresentação, mas mais tarde no decurso da doença a RMN pode mostrar lesões atípicas não-específicas no cérebro. Estes focos são geralmente de tipo não ascendente e são na maioria das vezes de tipo periventricular, tais como hipotalâmico, talâmico, triventricular e periventricular. A maioria dos pacientes são seropositivos para NMO-IgG.
4. neurite óptica recorrente ou mielite aguda recorrente (síndromes de alto risco para NMO), neurite óptica recorrente ou mielite recorrente, tem uma alta taxa de positividade do soro NMO-IgG. Este tipo pode ser uma manifestação precoce da NMO.
(iii) Testes auxiliares
1. exame de fluido cerebrospinal: alguns doentes com NMO têm exame de fluido cerebrospinal anormal (LCR), tal como um número ligeiramente aumentado de glóbulos brancos, alguns mesmo acima de 50×106/L, os neutrófilos são comuns, e mesmo os eosinófilos podem ser vistos; enquanto que os glóbulos brancos do LCR são na sua maioria normais em caso de recidiva de EM, o mais elevado é geralmente inferior a 50×106/L. A taxa de bandas oligoclonais positivas do LCR (<20%) é significativamente mais baixa em doentes com NMO do que em doentes com EM (cerca de 85% no Ocidente). A taxa de bandas oligoclonais positivas do LCR em doentes com NMO (<20%) foi significativamente mais baixa do que em doentes com EM (aproximadamente 85% no Ocidente). Estas alterações no QCA têm algum significado de referência na identificação da EM.
O teste do soro NMO-IgG (anticorpo AQP4): NMO-IgG é um marcador de autoanticorpos relativamente específico para NMO, que se exprime principalmente no pedúnculo astrocítico da barreira hemato-encefálica; o anticorpo NMO soro AQP4 é principalmente positivo, enquanto o anticorpo MS soro AQP4 é principalmente negativo; portanto, a positividade NMO-IgG é uma das bases de referência para diferenciar a NMO da EM. Existem vários métodos para detectar NMO-IgG, mas a sensibilidade e especificidade da detecção de imunofluorescência indirecta por transfecção celular é mais elevada.
3. exame de ressonância magnética
A RM caracteriza-se por lesões inflamatórias desmielinizantes de segmento longo na medula espinhal, geralmente ≥3 segmentos vertebrais consecutivos em comprimento, com as lesões localizadas no centro da medula espinhal em imagens axiais, envolvendo a maior parte da matéria cinzenta e parte da matéria branca. As lesões encontram-se principalmente nos segmentos cervicais e torácicos. Na fase aguda, a medula espinal está inchada, e em casos graves, podem ser observadas alterações do tipo cavidade. Nos doentes com EM, as lesões da medula espinal são ≤2 segmentos vertebrais consecutivos em comprimento e estão predominantemente localizados na matéria branca, frequentemente de um lado, com pouco inchaço da medula espinal na fase aguda e sem atrofia significativa da medula espinal na fase de remissão. Por conseguinte, as lesões desmielinizantes da medula espinal longa são uma referência importante para diferenciar a EM do NMO.
O nervo óptico afectado apresenta inchaço e espessamento, com sinais longos T1 e T2 longos na bainha do nervo óptico. A patologia demonstra que a resposta inflamatória do nervo óptico causa obstrução localizada da circulação do líquido cefalorraquidiano, resultando numa imagem ponderada em T2 com um sinal elevado “semelhante a uma via”. Em alguns pacientes sem hipermetropia, uma apresentação semelhante ainda está presente. À medida que a doença progride, alguns doentes podem ver alterações pontuais de alto sinal no nervo óptico. Os exames de melhoramento mostram pequenas estrias de melhoramento no nervo óptico afectado.
Mais de metade dos doentes têm inicialmente exames de RM ao cérebro normais, mas lesões anormais não específicas podem ser encontradas em revisões de RM subsequentes. A maioria destas lesões são pequenas e não específicas e não satisfazem os critérios de diagnóstico por imagem da EM, com algumas na região subcortical e algumas localizadas nas áreas hipotálamo, tálamo, triventricular, periventricular, e pedunculopontina.
4. o potencial visual evocado de latência P100 é significativamente prolongado, com algumas ondas de amplitude reduzida ou sem forma de onda. O P100 prolongado também é visto em alguns pacientes sem deficiência visual.
5.Serum Teste GFAP: É significativo distinguir o NMO da EM. O GFAP é muitas vezes significativamente elevado na fase aguda da EM, enquanto que é na sua maioria normal na fase aguda da EM.
A taxa de ANAs séricos positivos em doentes com NMO foi de 44,4% (36/81), dos quais as taxas positivas de ANA, anti-dsDNA, anticorpo anti-aderente (ACA), anticorpo anti-sSA e anticorpo anti-sSB foram de 35,8% (29/81), 6,2% (5/81), 1,2% (1/81), 24,7 (20/81), 8,6% (7/81), e apenas um caso de ANAs positivas no grupo dos EM (1/49).
(iii) Critérios de diagnóstico
(1) Condições necessárias: (1) neurite óptica; (2) mielite aguda. (2) Condições de apoio: ① lesão anormal de RM da coluna vertebral ≥3 segmentos vertebrais; ② RM craniana não satisfaz os critérios de diagnóstico da EM; ③ soro positivo NMO-IgG. O diagnóstico de NMO é feito quando todas as condições necessárias e duas das condições de apoio estão presentes.
II. diagnóstico diferencial da neuromielite óptica óptica
A principal diferenciação deve ser com a EM: as duas devem ser diferenciadas principalmente com base nas suas diferentes apresentações clínicas, alterações de imagem, soro NMO-IgG e os critérios de diagnóstico clínico correspondentes (Tabela 1).
A neurite óptica de primeira instalação ou mielite aguda deve ser diferenciada da síndrome clinicamente isolada (CIS), com base na idade de início, relação homem/feminino, comprimento da lesão do nervo óptico e se é espessada, comprimento da lesão medular, gravidade e prognóstico, leucócitos do líquido cefalorraquidiano e células polimorfonucleares, bandas oligoclonais, índice IgG, positividade sérica NMO-IgG, e taxa de recorrência. Entre estas, as lesões da medula espinal longa e NMO-IgG, e a gravidade são referências importantes
Diferenciar da neuropatia óptica liberiana, mielite transversal, mielopatia necrosante subaguda, degeneração articular subaguda, fístula arteriovenosa dural espinhal, neuromielopatia óptica sifilítica, ataxia cerebelar espinhal, paraplegia espinhal hereditária, tumores da medula espinhal, doença vascular espinhal, paralisia espástica tropical, e mielopatia hepática. Certas doenças do tecido conjuntivo, tais como lúpus eritematoso sistémico, leucoencefalopatia, síndrome de dessecação, e vasculite sistémica com lesão da medula espinal devem também ser distinguidas da NMO.
Tabela 1, Diferenciação da neuromielite óptica da esclerose múltipla por testes clínicos e auxiliares
Neuromielite óptica óptica
Esclerose múltipla
Corrida
Histórico de infecção ou vacinação prévia
Mais frequente em asiáticos
Maioria ausente
Ocidentais mais frequentemente
Pode ser precipitado
Idade de início
Qualquer idade, mediana 39 anos
Raro em crianças e mais de 50 anos, mediana de 29 anos
Sexo (feminino: masculino)
:
: : : :
Severidade da morbidez
Moderadamente severa prevalecente
Prevalência ligeira a moderada
Legado da doença
Cego ou deficiente visual grave
Não cegos
Curso clínico
% recaindo, raramente progredindo para o progressivo secundário, raramente monocromático
% de recidivas-remitentes, progredindo na maioria das vezes para o progressivo secundário, 15% progressivo primário
Soro
Muito positivo
Principalmente negativo
Células de fluido cerebroespinhal
Leucócitos >5× na maioria dos doentes
Leucócitos >50× em alguns pacientes
Os neutrófilos são comuns, mesmo os eosinófilos são vistos
A maior parte normal, leucócitos <50×106/L, predominantemente linfócitos
Zona oligoclonal positiva de fluido cerebrospinal
Menos comum (cerca de 20%)
Comum (~85% no estrangeiro)
Índice
Muito normal
A maior parte elevada
Medula espinal
lesões longas da medula espinal >3 segmentos vertebrais, imagens axiais principalmente no centro da medula espinal, reforçando
Lesões da medula espinal <2 segmentos vertebrais, a maioria em matéria branca, reforçando
Cérebro
ausente, ou pontuado, subcortical, hipotalâmico, talâmico, peri-ductal, sem realce significativo
Matéria branca paraventricular lateral, matéria branca subcortical, cerebelo e tronco cerebral, podem fortalecer
Tratamento da neuromielite óptica óptica
O tratamento deve ser diferente do da EM e não deve ser copiado exactamente do da EM.
(i) Tratamento agudo
Glucocorticoides
A utilização de doses elevadas de metilprednisolona pode acelerar a remissão, e é também geralmente administrada em decretos de três dias. O princípio actual da terapia hormonal aguda é: dose elevada, curso curto.
Isto é feito por: 1g de metilprednisolona, IV 1/dia x 3 dias, 500mg IV 1/dia x 3 dias, 240mg IV 1/dia x 3 dias, 120mg IV 1/dia x 3 dias, 60mg oralmente x 3 dias, 20mg oralmente 1/dia x 3 dias, 16mg oralmente 1/dia por um determinado período de tempo. Deve-se ter o cuidado de continuar com choques de dose elevada durante 3-4 horas por gotejamento intravenoso para evitar efeitos secundários cardíacos. Outro método é: Metilprednisolona 1g IV 1/dia x 3-5 dias, depois mudar para prednisona 60mg por via oral 1/dia x 14 dias, depois afinar para 3-4 comprimidos por dia ou 3-4 comprimidos de dois em dois dias para manter durante um certo período de tempo.
Ao contrário da EM, alguns doentes com NMO são dependentes de hormonas e a sua doença repete-se durante o processo de redução de dose. Para pacientes dependentes de hormonas, o processo de redução hormonal deve ser lento, e pode ser reduzido em 5mg por semana para uma dose de manutenção (3-4 comprimidos por dia), e pequenas doses de hormonas devem ser mantidas durante um período de tempo mais longo do que na EM.
A maioria dos efeitos secundários da terapia hormonal, tais como distúrbios electrolíticos, glicemia, tensão arterial, anomalias lipídicas e hemorragias gastrointestinais superiores, podem ser evitados, mas as arritmias que podem ser causadas por altas doses de hormonas devem ser lentas e devem ser acompanhadas de perto. Uma vez ocorridas as arritmias, estas devem ser tratadas prontamente ou mesmo descontinuadas. Deve ser dada atenção à suplementação com cálcio e à utilização de supressores ácidos na terapia hormonal. Além disso, a quantidade e duração da terapia hormonal deve ser controlada tanto quanto possível para prevenir complicações induzidas por hormonas, tais como osteoporose, necrose da cabeça femoral e fracturas graves.
Substituição de plasma
Alguns pacientes com NMO respondem mal à terapia por choque com metilprednisolona e à terapia de troca de plasma podem ser experimentados e podem ser eficazes. Particularmente quando aplicados precocemente, alguns mostraram uma melhoria significativa após 2 substituições de plasma. Isto confirma ainda mais o mecanismo imunitário humoral presente no NMO. Alguns ensaios clínicos demonstraram que o tratamento com troca de plasma ainda é eficaz em cerca de 50% dos pacientes com NMO que não responderam à terapia de choque hormonal, e recomenda-se geralmente a troca de plasma 3-5 vezes, com 2-3 L de plasma trocados de cada vez, com a maioria dos pacientes a responder após 1-2 trocas.
Imunoglobulina intravenosa de alta dose
Para pacientes que respondem mal à terapia por choque com metilprednisolona, o IVIg pode ser utilizado. A experiência clínica mostra que tratar NMO com IVIg é mais eficaz do que tratar a EM. A dosagem de imunoglobulina é de 0,4g/kg/d, administrada por via intravenosa, geralmente durante 5 dias consecutivos, como curso de tratamento.
Hormonas em combinação com outros agentes imunossupressores
Quando a terapia por choque hormonal não é eficaz, especialmente em doentes com outras doenças auto-imunes, a hormona combinada com outros regimes imunossupressores pode ser escolhida. Por exemplo, a combinação do tratamento com ciclofosfamida põe termo à progressão da doença.
(ii) Tratamento em remissão
O objectivo é prevenir recaídas e a profilaxia precoce deve ser dada às pessoas com NMO, síndrome de alto risco NMO e soro NMO-IgG positivo após um episódio agudo. Os medicamentos de primeira linha incluem azatioprina, mescalina mofetil e, se disponível, rituximab. Os medicamentos de segunda linha incluem ciclofosfamida, metotrexato, natalizumab (tysabri) e mitoxantrona, e a terapia IVIG regular também pode ser usada para o tratamento NMO. Outros agentes imunossupressores como a ciclosporina A, FK506 e a leflunomida também podem ser experimentados.
Ao contrário da EM, a eficácia do interferon-beta na prevenção de recaídas de NMO é incerta
1. azatioprina 2-3 mg/(kg?d) por massa corporal sozinha ou em combinação com prednisona oral [1 mg/(kg?d) por massa corporal], geralmente afunilando a prednisona após a azatioprina ter feito efeito (2-3 meses). O uso prolongado de hormonas deve prevenir a osteoporose ou mesmo a necrose da cabeça femoral. A imunossupressão a longo prazo deve ser utilizada em doentes AQP4-positivos para prevenir a recorrência. Contudo, a utilização da azatioprina em alguns doentes pode causar efeitos secundários, tais como a redução dos glóbulos brancos e do tracto gastrointestinal, e deve ser prestada atenção à monitorização regular do quadro sanguíneo.
2. mescalina mofetil Normalmente 1 a 3 g/d oralmente, pode ser utilizada para aqueles que são ineficazes ou intolerantes à azatioprina. Os seus efeitos secundários são principalmente sintomas gastrointestinais e uma maior probabilidade de infecção.
. Rituximab O Rituximab é um anticorpo monoclonal contra CD20 na superfície das células B e é normalmente utilizado na China para o tratamento direccionado do linfoma de células B, que é também eficaz em doenças imunitárias como a artrite reumatóide. Os ensaios clínicos com rituximab no tratamento do NMO demonstraram uma eficácia significativa na terapia ablativa de células B. Dosagem: 375 mg/m2 por via intravenosa uma vez por semana durante 4 semanas ou 1000 mg por via intravenosa duas vezes por semana (com 2 semanas de intervalo).
3. ciclofosfamida 7-25 mg/kg IV por massa corporal, uma vez por mês durante 6 meses. Pode ser administrado com uromitexan para prevenir a cistite hemorrágica.
4. Mitoxantrone 12 mg/m2 gotejamento intravenoso na superfície corporal uma vez por mês durante 6 meses, seguido de mais 3 doses a cada 3 meses. É eficaz na prevenção da recorrência de NMO e pode ser usado para NMO recorrente onde outros métodos de tratamento são ineficazes, mas a cardiotoxicidade do mitoxantrone deve ser monitorizada.
5. Natalizumab Este medicamento é um anticorpo monoclonal recombinante α4-integrante e pode ser eficaz em doentes com NMO que falharam a terapia com interferon-β, mas a sua utilização a longo prazo deve ser notada pelos seus possíveis efeitos secundários. 55 dos 67.700 doentes tratados com natalizumab até à data foram relatados como tendo uma leucoencefalopatia multifocal progressiva como complicação, dos quais cerca de 20% morreram e os restantes ficaram com diferentes graus de incapacidade funcional .
Os glucocorticosteróides não são utilizados na fase de remissão da EM, e é discutível se não são utilizados na NMO, mas os benefícios e desvantagens devem ser ponderados em relação ao tratamento individualizado. Isto é especialmente verdade para NMO com anticorpos auto-imunes de soro elevado. Os choques hormonais regulares, por exemplo de 3 em 3 meses, também foram relatados para reduzir a recidiva de NMO, mas não há resultados de grandes ensaios controlados multicêntricos aleatorizados.
Imunoglobulina intravenosa intermitente de alta dose Se a imunoglobulina intravenosa intermitente de alta dose pode prevenir a recorrência de NMO só tem sido relatada para ser eficaz em amostras pequenas e há uma falta de estudos controlados aleatórios de amostras grandes. Teoricamente e empiricamente, o NMO baseado na imunidade humoral é mais eficaz contra
a eficácia do NMO é melhor do que a da EM.
(iii) Tratamento sintomático
Espasmos dolorosos Drogas como carbamazepina, gabapentina e baclofeno podem ser aplicadas. Para neuralgias mais graves do trigémeo e neuralgia, a pregabalina também pode ser utilizada.
Dor crónica, anomalias sensoriais Amitriptilina, SNRI, NaSSA, Pregabalin, etc. podem ser utilizados.
A depressão e a ansiedade podem ser tratadas com SSRI, SNRI, NaSSA e aconselhamento psicológico.
Fraqueza, fadiga Modafinil, amantadina.
Podem ser utilizados fármacos Tremor como o cloridrato de benzhexol, cloridrato de aurolol.
Disfunção cistorectal Promethazina, oxibutinina, prazosina, etc. podem ser utilizados para incontinência urinária; cateterização para retenção urinária, laxantes para obstipação, enemas para casos graves.
Disfunção sexual Drogas para melhorar a função sexual podem ser usadas.
Podem ser utilizados inibidores da colinesterase, etc.
Dificuldade em andar Dalfampridina (Ampyra?), um antagonista central do canal de potássio, pode ser utilizado.
Hipertonia espástica dos membros inferiores O baclofeno pode ser administrado oralmente ou, em casos graves, por via intratecal, ou a toxina botulínica A pode ser utilizada.
. Quando são administradas doses elevadas de glucocorticosteróides, não deve ser utilizada actividade excessiva, pois pode agravar a osteoporose e a incidência de peso na cabeça femoral. Quando a dose é reduzida a uma dose oral baixa, a actividade pode ser encorajada e a reabilitação apropriada pode ser realizada.