Data de aprovação.
Ano
Mês
Data
Apixaban Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga
Nome genérico: Apixaban Tablets
Nome inglês: Apixaban Tablets
Hanyu Pinyin: Apaishaban Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é Apixaban
Nome químico: 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidina-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]-piridina-3-carboxamida
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C25H25N5O4
Peso molecular: 459,50
Characteristic】.
Este produto é um comprimido redondo amarelo revestido com película, que aparece branco ou esbranquiçado após a remoção do revestimento.
Indicações
Para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes adultos submetidos a artroplastia eletiva da anca ou do joelho.
Especificação
2,5mg
Dosagem e Administração
A dose recomendada deste produto é de 2,5mg duas vezes por dia por via oral com água, independentemente das refeições. A primeira dose deve ser tomada entre 12 e 24 horas após a cirurgia. Ao decidir sobre o ponto exacto da dosagem dentro desta janela de tempo, o médico precisa de considerar tanto os potenciais benefícios da anticoagulação precoce para prevenir o TEV como o risco de hemorragia pós-cirúrgica.
Para pacientes submetidos a artroplastia da anca: o curso recomendado é de 32 a 38 dias.
Para pacientes submetidos a artroplastia do joelho: o curso de tratamento recomendado é de 10 a 14 dias.
Se uma dose perdida ocorrer, o paciente deve tomar o produto imediatamente e depois continuar a tomá-lo duas vezes por dia. A mudança do anticoagulante injectável para este tratamento pode ser iniciada a partir do próximo ponto de doseamento (e vice-versa) (ver [Interacções medicamentosas]).
Se o paciente não conseguir engolir o comprimido inteiro, o produto pode ser esmagado e suspenso em água ou em solução de dextrose a 5%, ou sumo de maçã, ou misturado com molho de maçã para uma administração oral rápida. Em alternativa, os comprimidos esmagados podem ser suspensos em 60 ml de água ou solução de dextrose a 5% e administrados por sonda nasogástrica (ver [Farmacocinética]). O produto triturado é estável em água, 5% de solução de dextrose, sumo de maçã e molho de maçã no prazo de 4 horas.
[Reacções adversas].
A segurança do apixaban foi avaliada num ensaio clínico fase II e em três ensaios clínicos fase III em que um total de 5924 pacientes submetidos a grandes cirurgias ortopédicas dos membros inferiores (substituição eletiva da anca ou substituição do joelho) receberam apixaban 2,5 mg duas vezes por dia durante um máximo de 38 dias.
As reacções adversas ocorreram num total de 11% dos doentes tratados com apixaban 2,5 mg duas vezes por dia. Tal como com outros anticoagulantes, pode ocorrer hemorragia durante o tratamento apixaban, quando existem factores de risco associados, tais como danos de órgãos que predispõem a hemorragia. As reacções adversas comuns incluem anemia, hemorragia, contusão e náuseas. As reacções adversas devem ser interpretadas no contexto do procedimento.
No Quadro 1 abaixo, as reacções adversas nas fases II e III dos ensaios clínicos descritos acima são listadas de acordo com a classificação de órgãos sistémicos (MedDRA) e a frequência de ocorrência.
Quadro 1 Reacções adversas durante o tratamento de doentes submetidos a artroplastia electiva da anca ou do joelho
Comum (≥1/100to<1/10) Rara (≥1/1,000to<1/100) Rara (≥1/10,000to<1/1,000) Anormalidades do sistema sanguíneo e linfático Anemia (incluindo anemia pós-operatória e anemia hemorrágica, e parâmetros laboratoriais correspondentes) Trombocitopenia (incluindo contagem reduzida de plaquetas) Anormalidades do sistema imunitário Reacções alérgicas Anomalias oculares Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival) Anomalias vasculares Hemorragia (incluindo hematoma, hemorragia vaginal e uretral) Hipotensão (incluindo hipotensão pós-operatória) Anomalias respiratórias, torácicas e mediastinais Epistaxe e hemoptise Anomalias gastrintestinais Náusea Hemorragia gastrintestinal (incluindo vómitos e fezes negras), sangue nas fezes Hemorragia rectal, hemorragia gengival Anomalias hepatobiliares Elevação de Alanina aminotransferase e níveis anormais de Alanina aminotransferase, aspartato Elevada aminotransferase, elevada gama-glutamil transpeptidase, testes de função hepática anormal, níveis elevados de fosfatase alcalina no sangue, níveis elevados de bilirrubina no sangue Anomalias do músculo esquelético e do tecido conjuntivo Sangramento muscular Anomalias do sistema renal e urinário Hematúria (incluindo parâmetros laboratoriais anormais correspondentes) Trauma, envenenamento e complicações cirúrgicas Hemorragia pós contusão (incluindo hematoma pós-operatório, hemorragia da ferida, hematoma do local da punção vascular e hemorragia do local do cateter) Como acontece com outros anticoagulantes, o apixaban pode causar um risco acrescido de hemorragia oculta ou explícita em alguns tecidos ou órgãos, o que pode levar a anemia pós-correcção. Os sinais, sintomas e gravidade da hemorragia variarão dependendo do local, grau ou extensão da hemorragia (ver [Precauções] e [Ensaios clínicos]).
Contra-indicações]
Hipersensibilidade ao ingrediente activo ou a qualquer um dos excipientes dos comprimidos.
Hemorragia activa clinicamente significativa.
Doença hepática com anomalias de coagulação e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver [Farmacocinética]).
[Cuidado].
Risco de hemorragia
Tal como com outros anticoagulantes, vigiar de perto os sinais de hemorragia em doentes que tomam apixaban. O apixaban deve ser utilizado com precaução em doentes com os seguintes riscos de hemorragia: doenças congénitas ou adquiridas; úlcera gastrointestinal activa; endocardite bacteriana; trombocitopenia; função plaquetária anormal; historial de AVC hemorrágico; hipertensão grave não controlada; cirurgia cerebral, espinal ou oftalmológica recente. Se ocorrer hemorragia grave, o apixaban deve ser descontinuado (ver [Overdose de droga]).
Descontinuação temporária dos medicamentos
A descontinuação de anticoagulantes (incluindo apixaban) na presença de hemorragia activa, cirurgia electiva ou procedimentos invasivos pode colocar o doente em risco acrescido de trombose. Se por qualquer razão for necessário interromper temporariamente a anticoagulação apixaban, reiniciar a terapia apixaban o mais cedo possível.
Deficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal leve ou moderada (ver [Farmacocinética]).
Dados clínicos limitados em doentes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min) sugerem concentrações plasmáticas elevadas de apixaban nesta população de doentes e deve ter-se cuidado ao usar apixaban sozinho ou em combinação com ácido acetilsalicílico nestes doentes devido ao possível aumento do risco de hemorragia. (Ver [Farmacocinética]).
Apixaban não é recomendado em doentes com depuração de creatinina <15 ml/min ou em doentes em diálise, uma vez que não há dados clínicos disponíveis para estes doentes (ver [Farmacocinética]).
Pacientes idosos (>65 anos)
Há uma experiência clínica limitada com o uso de apixaban em combinação com ácido acetilsalicílico em pacientes idosos (>65 anos de idade). Deve ter-se cuidado na combinação destes dois medicamentos em pacientes idosos devido ao possível aumento do risco de hemorragia.
Danos no fígado
Apixaban está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a anomalias de coagulação e a um risco clinicamente relevante de hemorragia (ver [Contra-indicações]).
O Apixaban não é recomendado para pacientes com graves deficiências hepáticas (ver [Farmacocinética]).
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com ligeira insuficiência hepática
Devido ao potencial de anomalias de coagulação endógena em pacientes com deficiência hepática moderada e à limitada experiência clínica com apixaban em tais pacientes, não podem ser feitas recomendações de dosagem para pacientes com deficiência hepática moderada.
Porque os pacientes com enzimas hepáticas ALT/AST> elevadas; 2 x ULN ou bilirrubina total elevada ≥ 1,5 x ULN não foram inscritos em ensaios clínicos, o apixaban deve ser usado com precaução nestas populações (ver [Farmacocinética]). ALT deve ser rotineiramente testado pré-operatoriamente.
Interacção com inibidores duplos potentes de citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e P-glycoprotein (P-gp).
Apixaban não é recomendado para pacientes que tomam terapia sistémica com inibidores duplamente potentes de CYP3A4 e P-gp; tais inibidores incluem antifúngicos de pirrol (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores de protease do VIH (por exemplo, ritonavir). Estes medicamentos podem aumentar a CUA média do apixaban por um factor 2 (ver [Interacções medicamentosas]), com um aumento ainda maior da CUA média do apixaban se outros factores que contribuem para o aumento da exposição ao apixaban também estiverem presentes (por exemplo, insuficiência renal grave).
Interacção com CYP3A4 e P-gp Dual Potent Inducers.
A combinação de apixaban com CYP3A4 e P-gp indutores duplos potentes (por exemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital ou hipericão) reduz a exposição média de apixaban em aproximadamente 50%. Deve ter-se cuidado quando usado em combinação com indutores duplo-potentes CYP3A4 e P-gp (ver [Interacções medicamentosas]).
Interacções com outros medicamentos que afectam a hemostasia.
O apixaban aumenta o risco de hemorragia quando combinado com agentes antiplaquetários. Deve ter-se especial cuidado quando os doentes também tomam medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo o ácido acetilsalicílico. Após a cirurgia, a combinação de apixaban com outros inibidores de agregação plaquetária ou outros medicamentos antitrombóticos não é recomendada (ver [Interacções medicamentosas]).
Anestesia espinhal/epidural ou punção.
Nos doentes que recebem agentes antitrombóticos para prevenir trombose, existe o risco de complicações epidurais ou hematoma espinal quando se utiliza anestesia ou punção espinal/epidural, o que pode resultar em paralisia prolongada ou permanente. O risco destes eventos pode ser aumentado pela utilização de um cateter epidural residente no pós-operatório ou pelo uso concomitante de medicação que afecta a hemostasia. A primeira dose de apixaban não deve ser dada até pelo menos 5 horas após a remoção do cateter epidural ou intratérmico residente. Traumatismos ou punções epidurais ou espinais repetidas podem também aumentar o risco do acima referido. Os pacientes devem ser frequentemente monitorizados quanto a sinais e sintomas de perturbações neurológicas (por exemplo, dormência ou fraqueza nas pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se for observada uma deficiência neurológica, esta deve ser diagnosticada e tratada imediatamente. Nos pacientes que já recebem anticoagulação ou em preparação para anticoagulação para prevenção de trombose, o médico deve pesar os potenciais benefícios e riscos antes de realizar anestesia espinal/epidural ou punção.
Não há experiência clínica com a administração concomitante de apixaban com cateteres intratecais ou epidurais residentes. Se necessário, o apixaban deve ser dado 20-30 horas (ou seja, 2 meias-vidas) entre a última dose e a remoção do cateter, com base nos dados PK, e deve ser interrompido pelo menos uma vez antes da remoção do cateter. O apixaban não deve ser tomado até pelo menos 5 horas após a remoção do cateter. Como com todos os novos anticoagulantes, há uma experiência limitada na dosagem em doentes submetidos a anestesia espinal/epidural e, por conseguinte, deve ter-se extremo cuidado ao administrar apixaban a doentes submetidos a anestesia espinal/epidural.
Cirurgia da fractura da anca.
Não existem ensaios clínicos que avaliem a eficácia e segurança do apixaban em doentes submetidos a cirurgia de fractura da anca; portanto, o apixaban não é recomendado para estes doentes.
Parâmetros de laboratório.
Com base no mecanismo de acção do apixaban, o efeito deste produto sobre os parâmetros de coagulação (por exemplo PT, INR, APTT) é consistente com o esperado. Quando a dose terapêutica esperada é utilizada, a magnitude da alteração destes parâmetros de coagulação é pequena e altamente variável (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Informação excipiente.
Este produto contém lactose. Não deve ser administrado a doentes com rara intolerância hereditária à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glucose-galactose.
Efeitos sobre a capacidade de condução e manuseamento mecânico.
Apixaban não tem qualquer efeito ou este efeito é negligenciável na capacidade de conduzir e operar máquinas.
Não utilizar se a embalagem interior estiver aberta ou danificada.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Não foi encontrada nenhuma toxicidade reprodutiva directa ou indirecta do apixaban em estudos com animais.
Mulheres lactantes
Não se sabe se o apixaban ou os seus metabólitos entram no leite humano.
Os dados disponíveis de estudos com animais indicam que o apixaban passa para o leite materno. No leite de rato, foi encontrada uma elevada taxa de concentração de fármacos plasmáticos no leite (Cmax aproximadamente 8, AUC aproximadamente 30), provavelmente devido ao transporte activo de fármacos para o leite. O risco para o recém-nascido e a criança não pode ser excluído.
Deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento materno ou de parar/evitar o tratamento apixaban.
[Dosagem pediátrica].
Não existem dados sobre a segurança e eficácia do apixaban em doentes com menos de 18 anos de idade.
[Uso geriátrico].
Não é necessário qualquer ajuste da dose.
Interacções medicamentosas]
Inibidores de CYP3A4 e P-gp.
Quando o apixaban foi combinado com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor duplo potente de CYP3A4 e P-gp, o AUC médio do apixaban aumentou 2 vezes e o Cmax médio aumentou 1,6 vezes. O apixaban não é recomendado para pacientes que tomam terapia sistémica com inibidores de CYP3A4 e P-gp duplo potente, incluindo antifúngicos de pirrole (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores de protease HIV (por exemplo, ritonavir) (ver [Precauções]).
As substâncias activas que não são duplamente potentes inibidores de CYP3A4 e P-gp (por exemplo diltiazem, naproxen, claritromicina, amiodarona, verapamil, quinidina) deverão aumentar as concentrações plasmáticas de apixaban em menor grau. Quando apixaban é combinado com inibidores não potentes de CYP3A4 e/ou P-gp, não é necessário nenhum ajuste de dose. Por exemplo, o diltiazem (360mg uma vez por dia), um CYP3A4 moderado e um fraco inibidor do P-gp, aumentou o AUC médio do apixaban em 1,4 vezes e o Cmax médio em 1,3 vezes. Naproxen (500 mg, dose única), um inibidor do P-gp mas não do CYP3A4, aumentou a AUC média do apixaban em 1,5 vezes e a Cmax média em 1,6 vezes. Claritromicina (500 mg duas vezes por dia), um inibidor de P-gp e um forte inibidor de CYP3A4, que aumentou a média de apixaban AUC em 1,6 vezes e o Cmax em 1,3 vezes, respectivamente.
CYP3A4 e indutores de P-gp.
A combinação de apixaban com o duplo indutor potente de CYP3A4 e P-gp, rifampicina, reduziu a AUC média de apixaban em 54% e a Cmax média em 42%. A combinação de apixaban com outros indutores duplo-potentes CYP3A4 e P-gp (por exemplo, fenitoína, fenobarbital ou hipericão) pode também resultar numa redução da concentração de apixaban no sangue. Não é necessário ajuste de dose quando combinado com estes fármacos; no entanto, deve ter-se cuidado quando combinado com alguns indutores duplo-potentes CYP3A4 e P-gp (ver [Precauções]).
Anticoagulantes
Após a combinação de apixaban (5 mg, dose única) com enoxaparina (40 mg, dose única), foi encontrado um efeito sumativo em termos de efeitos anti-factor Xa.
A preocupação deve ser aumentada se o doente for co-administrado com qualquer outro anticoagulante devido ao aumento do risco de hemorragia (ver [Precauções]).
Inibidores de agregação plaquetária e anti-inflamatórios não esteróides.
Não foram observadas interacções farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixaban foi combinado com ácido acetilsalicílico (325 mg uma vez por dia).
Nos ensaios da fase I, não foram observados aumentos correspondentes no tempo de hemorragia, parâmetros de agregação e coagulação plaquetária (PT, INR, APTT) quando o apixaban foi combinado com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) e ácido acetilsalicílico (162 mg uma vez por dia) em comparação com agentes antiplaquetários apenas.
Naproxen (500 mg), um inibidor do P-gp, aumentou a AUC média do apixaban em 1,5 vezes e a Cmax em 1,6 vezes, resultando num prolongamento correspondente dos parâmetros de coagulação induzidos pelo apixaban. Não foi observada qualquer alteração no efeito do naproxeno na agregação plaquetária induzida por ácido araquidónico com apixaban em combinação com naproxen, e não foi observado qualquer prolongamento clinicamente significativo do tempo de hemorragia.
Apesar dos dados acima referidos, os pacientes individuais podem experimentar uma resposta farmacológica mais pronunciada quando tomam agentes antiplaquetários e apixaban em combinação. Deve ter-se cuidado ao co-administrar apixaban com AINE, incluindo ácido acetilsalicílico, uma vez que estes medicamentos podem geralmente aumentar o risco de hemorragia. Num estudo clínico em doentes com síndromes coronárias agudas, a terapia tripla com apixaban, ácido acetilsalicílico e clopidogrel aumentou significativamente o risco de hemorragia. A combinação de apixaban com drogas que podem causar hemorragias graves, tais como: heparina comum e derivados de heparina (incluindo heparina de baixo peso molecular (LMWH)), oligossacarídeos que inibem o factor de coagulação Xa (por exemplo, sulforafano de sódio), inibidores directos da trombina II (por exemplo, deciludina), agentes trombolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por exemplo, clopidogrel), dipiridamole, dexrazoxano , sulpiride, antagonistas de vitamina K e outros anticoagulantes orais.
Outros medicamentos combinados.
Não foram observadas interacções farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando o apixaban é combinado com atenolol ou famotidina. A combinação de 10 mg de apixaban e 100 mg de atenolol não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do apixaban, e as médias AUC e Cmax do apixaban foram reduzidas em 15% e 18%, respectivamente, quando comparadas apenas com o apixaban. A combinação de 10 mg de apixaban e 40 mg de famotidina não teve efeito sobre a AUC ou Cmax de apixaban
Sem efeito.
Efeito do apixaban sobre outras drogas.
Experiências in vitro constataram que em concentrações bem acima do pico de concentrações plasmáticas em pacientes, o apixaban não inibiu a actividade de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50 > 45μM) e a actividade de CYP2C19 fracamente inibida (IC50 > 20μM). As concentrações de apixaban até 20 μM não induziram CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Por conseguinte, não se espera que o apixaban altere a depuração metabólica das doses combinadas metabolizadas por estas enzimas. O Apixaban não é um inibidor significativo do P-gp.
Em ensaios realizados em voluntários saudáveis, como descrito abaixo, o apixaban não foi considerado como tendo um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da digoxina, naproxen ou atenololol.
Digoxina: A administração concomitante de apixaban (20 mg uma vez por dia) e do substrato P-gp digoxina (0,25 mg uma vez por dia) não teve efeito sobre a AUC ou Cmax da digoxina. Por conseguinte, o apixaban não inibe o transporte do substrato mediado por P-gp.
Naproxen: doses únicas simultâneas de apixaban (10mg) e naproxen (500mg), um AINE comummente utilizado, não teve efeito sobre a AUC ou Cmax de naproxen.
Atenolol: doses únicas de apixaban (10 mg) e um beta-bloqueador comummente utilizado, atenololol (100 mg), não alterou a farmacocinética do atenololol.
[Overdose de drogas].
Não há antídoto para o apixaban. Uma overdose com apixaban pode resultar num aumento do risco de hemorragia. Quando ocorrem complicações hemorrágicas, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente e a causa da hemorragia deve ser identificada. Devem ser consideradas medidas terapêuticas adequadas, tais como hemostasia cirúrgica e a administração de plasma fresco congelado.
Num ensaio clínico controlado, voluntários saudáveis receberam até 50 mg de apixaban por via oral durante 3 a 7 dias (25 mg duas vezes por dia durante 7 dias ou 50 mg uma vez por dia durante 3 dias) [equivalente a 10 vezes a dose máxima diária recomendada em humanos] sem efeitos adversos clinicamente significativos.
Um ensaio pré-clínico com cães descobriu que a administração oral de carvão activado dentro de 3 horas após a administração de apixaban reduziu a exposição a apixaban; portanto, a utilização de carvão activado pode ser considerada na gestão da overdose de apixaban.
Se a hemorragia com risco de vida não puder ser controlada utilizando as medidas de tratamento acima referidas, podem ser considerados complexos concentradores de protrombina (PCCs) ou factor VIIa recombinante. Em indivíduos saudáveis, os complexos de 4 factores centrados na protrombina (PCCs) demonstraram inverter os efeitos farmacológicos dos comprimidos de apixaban num ensaio de geração de protrombina. Contudo, não há experiência clínica em pacientes individuais que tomem comprimidos de apixaban para demonstrar se a utilização de um produto concentrado de complexo de protrombina de 4 factores pode reverter a hemorragia. Embora não haja experiência com a utilização do factor VIIa recombinante em doentes que tomam apixaban, pode ser considerada a administração repetida do factor VIIa de coagulação recombinante com ajuste de dose baseado na melhoria da hemorragia.
[Ensaios clínicos].
O Projecto de Investigação Clínica Apixaban foi concebido para demonstrar a eficácia e segurança do Apixaban na prevenção do tromboembolismo venoso em pacientes adultos submetidos a artroplastia electiva da anca ou do joelho. Um total de 8.464 pacientes foram randomizados para dois ensaios multicêntricos internacionais pivotal, duplo-cegos, comparando apixaban 2,5 mg duas vezes por dia (4.236 pacientes) com enoxaparina 40 mg uma vez por dia (4.228 pacientes). Havia 1.262 pacientes com 75 anos ou mais (618 no grupo apixaban), 1.004 pacientes com baixo peso corporal (≤60 kg) (499 no grupo apixaban), 1.495 pacientes com IMC ≥33 kg/m2 (743 no grupo apixaban) e 415 pacientes com insuficiência renal moderada (203 no grupo apixaban).
Um total de 5.407 pacientes submetidos a artroplastia eletiva da anca foram inscritos no ensaio ADVANCE-3 e 3.057 pacientes submetidos a artroplastia eletiva do joelho foram inscritos no ensaio ADVANCE-2. Os sujeitos receberam apixaban 2,5 mg oralmente duas vezes por dia ou enoxaparina 40 mg subcutaneamente uma vez por dia. A primeira dose de apixaban foi administrada 12 a 24 horas após a cirurgia e a enoxaparina foi administrada 9 a 15 horas antes da cirurgia. A duração da administração tanto do apixaban como da enoxaparina foi de 32 a 38 dias no ensaio ADVANCE-3 e de 10 a 14 dias no ensaio ADVANCE-2.
Com base na história médica dos pacientes das populações dos estudos ADVANCE-3 e ADVANCE-2 (8.464 pacientes), 46% tinham hipertensão, 10% tinham hiperlipidemia, 9% tinham diabetes mellitus e 8% tinham doença coronária.
Em comparação com a enoxaparina, em pacientes submetidos a substituição eletiva da anca ou substituição do joelho, o apixaban reduziu significativamente a incidência do desfecho primário – o desfecho composto de todos os TEV/morte por todas as causas – e os eventos significativos do desfecho TEV – trombose venosa profunda proximal (TVP), embolia pulmonar não fatal (EP) e relacionados com TEV A incidência do ponto final composto de morte foi estatisticamente superior (ver Quadro 2).
Quadro 2: Resultados da métrica de eficácia do ensaio de fase III pivotal
Ensaio ADVANCE-3 (anca) ADVANCE-2 (joelho) Ensaio ADVANCE-2 (joelho) Dose
Dose
Duração do tratamento Apixaban
2,5 mg po bid
35 ± 3 dias de enoxaparina
40 mg sc od od
35 ± 3 dias de p-valor Apixaban
2,5 mg po bid
12 ± 2 dias de enoxaparina
40 mg sc od od
12 ± 2 dias p-valor Total de TEV/eventos de mortalidade por todas as causas/número de pacientes
Taxa de incidentes 27/1949
1.39%74/1917
3.86%<0.0001147/976
15.06%243/997
24,37%<0,0001 Risco relativo
95% CI0.36
(0.22, 0.54) 0.62
(0,51, 0,74) Evento significativo do ponto final de TEV/número de pacientes
Incidência de eventos10/2199
0.45%25/2195
1.14%0.010713/1195
1.09%26/1199
2,17%0,0373 Risco relativo
95% CI0.40
(0.15, 0.80) 0.50
(0.26, 0.97)
Os doentes que tomavam apixaban 2,5 mg duas vezes por dia tinham taxas comparáveis do parâmetro de segurança – o parâmetro composto de grandes hemorragias, grandes hemorragias e hemorragias não principais clinicamente significativas (CRNM) e todas as hemorragias – em comparação com a enoxaparina 40 mg uma vez por dia (ver Quadro 3). A hemorragia do local cirúrgico foi incluída em todos os critérios de hemorragia.
Quadro 3: Resultados de sangramento no ensaio da fase pivotal III*
ADVANCE-3 (anca) ADVANCE-2 (joelho) Apixaban
2,5 mg po bid
35 ± 3 dias de enoxaparina
40 mg sc od od
35 ± 3 dias Apixaban
2,5 mg po bid
12 ± 2 dias de enoxaparina
40 mg sc od od
12 ± 2 dias total tratado n = 2673n = 2659n = 1501n = 1508 durante o tratamento1 hemorragia grave 22 (0,8%)18 (0,7%)9 (0,6%)14 (0,9%) fatal 0000 hemorragia grave + CRNM 129 (4,8%)134 (5,0%)53 (3,5%)72 (4,8%) todas as hemorragias 313 ( 11,7%)334 (12,6%)104 (6,9%)126 (8,4%)2 hemorragia importante durante o tratamento pós-operatório9 (0,3%)11 (0,4%)4 (0,3%)9 (0,6%) fatal 0000 hemorragia importante + CRNM96 (3,6%)115 (4,3%)41 (2,7%)56 (3,7%)todas as hemorragias 261 ( 9,8%)293 (11,0%)89 (5,9%)103 (6,8%)* A hemorragia do local cirúrgico foi incluída em todos os critérios de hemorragia.
1Inclui eventos que ocorrem após a primeira administração de enoxaparina (pré-cirurgia)
2 inclui eventos que ocorrem após a primeira dose de apixaban (pós-cirurgia)
No ensaio ADVANCE-2, um total de 180 pacientes de 6 centros de estudo na China foram randomizados para tratamento com medicamentos em estudo duplo-cego (90 em cada grupo de tratamento). No ensaio ADVANCE-3, um total de 245 pacientes de 7 centros de estudo na China foram aleatorizados para tratamento com medicamentos em estudo duplo-cego (121 no grupo apixaban; 124 no grupo enoxaparina).
As características de eficácia global do apixaban em sujeitos chineses foram consistentes com os resultados globais do estudo. No subgrupo chinês, foram observados menos eventos endpoint no grupo de tratamento apixaban 2,5mg BID do que no grupo de tratamento com enoxaparina 40mg QD (ver Quadro 4).
Quadro 4: Eficácia do ensaio da fase pivotal III (resultados do subgrupo chinês)
Ensaio ADVANCE-3 (anca) ADVANCE-2 (joelho) Ensaio ADVANCE-2 (joelho) Dose
Dose
Duração do tratamento Apixaban
2,5mg po bid
35 ± 3 dias de enoxaparina
40 mg sc od od
35 ± 3 dias Apixaban
2,5mg po bid
12 ± 2 dias de enoxaparina
40 mg sc od od
12 ± 2 dias Total de TEV/eventos de mortalidade por todas as causas/número de pacientes
Taxa de incidentes 0/86
0% 4/77
5.19% 7/67
10.45%17/73
23,29% Risco relativo
95% CI0
(0.00, 0.86) 0.45
(0,20, 0,99) Evento significativo do ponto final de TEV/número de pacientes
Incidência de eventos0/94
0% 0/88
0% 1/78
1.28% 4/82
4,88% Risco relativo
95% CI não calculável 0,26
(0.02, 1.71)
O perfil geral de segurança do apixaban em temas chineses era consistente com o perfil de segurança em estudos globais. Apixaban foi seguro e bem tolerado em sujeitos chineses, com poucos casos de hemorragia relatados ao longo do ensaio (ver Quadro 5). Além disso, a taxa global de eventos adversos foi muito mais baixa em sujeitos chineses e nenhum sujeito chinês morreu.
Quadro 5: Resultados da sangramento de segurança no subgrupo chinês do ensaio da fase pivotal III*
ADVANCE-3 (anca) ADVANCE-2 (joelho) Apixaban
2,5 mg po bid
35 ± 3 dias de enoxaparina
40 mg sc od od
35 ± 3 dias Apixaban
2,5 mg po bid
12 ± 2 dias de enoxaparina
40 mg sc od od
12 ± 2 dias total tratado n = 117n = 120n = 86n = 88 durante o tratamento1 hemorragia grave 0 (0,0%)2 (1,67%)0 (0,0%)0 (0,0%) fatal 0000 hemorragia grave + CRNM1 (0,85%) 4 (3,33%)0 (0,0%)1 (1,14%) todas as hemorragias4 (3,42%)5 (4,17%) 1 (1,16%)1 (1,14%)2 hemorragia importante durante o tratamento pós-operatório0 (0,3%)1 (0,83%)0 (0,0%)0 (0,0%) fatal 0000 hemorragia importante + CRNM0 (0,0%)3 (2,5%)0 (0,0%)1 (1,14%)todas as hemorragias3 (2,56%)4 (3,33%)1 (1,16%)1 ( 1,14%)* Todos os critérios de sangramento incluem a hemorragia do local cirúrgico.
1Inclui eventos que ocorrem após a primeira administração de enoxaparina (pré-cirurgia)
2Inclui eventos que ocorrem após a primeira dose de apixaban (pós-cirurgia)
Nos estudos das fases II e III realizados em doentes submetidos a cirurgia electiva de substituição da anca e do joelho, a incidência global de eventos adversos, tais como hemorragias, anemia e anomalias da transaminase (por exemplo, níveis de alanina aminotransferase) foi numericamente menor no grupo apixaban do que no grupo enoxaparina.
No estudo da cirurgia de substituição do joelho, ocorreram quatro casos de EP no grupo apixaban e nenhum no grupo enoxaparina durante o período de intenção de tratamento por razões desconhecidas. No estudo do subgrupo chinês, não ocorreu PE em nenhum dos grupos.
Farmacologia e toxicologia]
Efeitos farmacológicos
Apixaban é um potente inibidor, oralmente eficaz, reversível, directo e altamente selectivo do sítio activo do factor Xa, cuja actividade antitrombótica não depende da antitrombina III. O apixaban inibe o factor Xa livre e o factor Xa ligado ao trombo e inibe a actividade da enzima trombinogénica. O apixaban não tem efeito directo na agregação plaquetária, mas inibe indirectamente a agregação plaquetária induzida pela trombina. Através da inibição do factor Xa, o apixaban inibe a produção de trombina e inibe a formação de trombos. Testes pré-clínicos em modelos animais mostraram que o apixaban tem efeitos antitrombóticos a níveis de dose que não afectam a função hemostática e previnem a trombose arterial e venosa.
Farmacodinâmica
O efeito farmacodinâmico do apixaban é um reflexo do seu mecanismo de acção (inibição do factor Xa). Uma vez que o apixaban inibe o factor Xa, prolonga os parâmetros dos testes de coagulação tais como o tempo de protrombina (PT), INR, e o tempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). A magnitude da alteração destes parâmetros de coagulação é pequena e altamente variável na dose terapêutica esperada e não é recomendada para avaliar a eficácia do apixaban.
Em estudos in vitro utilizando uma variedade de kits anti-factor Xa disponíveis comercialmente, o apixaban foi visto para reduzir a actividade enzimática do factor Xa, sugerindo também a sua actividade anti-factor Xa; contudo, os resultados variaram entre kits. Apenas o ensaio cromogénico de heparina Rotachrom possui dados de ensaios clínicos, que encontraram uma correlação linear estreita e directa entre a actividade anti-factor Xa do apixaban e a sua concentração plasmática, com a actividade anti-factor Xa a atingir o máximo quando as concentrações plasmáticas atingiram o seu pico. Numa vasta gama de doses, as concentrações de apixaban estavam linearmente relacionadas com a sua actividade anti-Factor Xa, e a exactidão do teste Rotachrom satisfazia os requisitos dos laboratórios clínicos. As alterações na actividade anti-factor Xa devido a alterações na dose e concentração foram mais significativas e menos variáveis do que as alterações nos parâmetros de coagulação após a administração de apixaban.
Os valores previstos do pico de actividade em estado estacionário e do valor de fluxo da actividade anti-factor Xa após apixaban 2,5 mg duas vezes por dia foram de 1,3 IU/ml (5º/95º percentil 0,67-2,4 IU/ml) e 0,84 IU/ml (5º/95º percentil 0,37-1,8 IU/ml) respectivamente, ou seja, a razão pico/acumulação da actividade anti-factor Xa durante o intervalo de doseamento foi inferior a 1,6 vezes. era inferior a 1,6 vezes.
Embora a monitorização de rotina da exposição não seja necessária ao tomar apixaban, a análise Rotachrom® anti-Factor Xa pode ser útil em situações específicas em que o conhecimento da exposição a apixaban é necessário para ajudar na tomada de decisões clínicas, tais como overdose de drogas e cirurgia de emergência.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
O teste Apixaban Ames, o teste de aberração cromossómica dos ovários de hamsters chineses e o teste do micronúcleo da medula óssea de rato foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva.
Os resultados do teste de fertilidade e de toxicidade do desenvolvimento embrionário precoce em ratos não mostraram efeitos significativos sobre a fertilidade materna e nenhum efeito significativo sobre o crescimento e desenvolvimento dos descendentes quando o apixaban foi administrado em doses até 600 mg/kg. Foi observado um prolongamento de 1,2-1,6 vezes dos parâmetros de coagulação PT e aPTT nos ratos parentais em todos os grupos de dosagem (50, 200 e 600 mg/kg/dia).
Não foram observadas anomalias significativas relacionadas com drogas no crescimento e desenvolvimento dos descendentes em ratos e coelhos prenhes com apixaban até 3000 mg/kg/dia e 1500 mg/kg/dia, respectivamente, por via oral.
Os resultados do teste de toxicidade reprodutiva perinatal em ratos mostraram que o NOAEL para efeitos reprodutivos maternos era de 1000 mg/kg/dia e o NOAEL para crescimento e desenvolvimento de descendência era de 25 mg/kg/dia. Foram observados índices reduzidos de acasalamento e fertilidade dos descendentes no grupo ≥200 mg/kg/dia com um rato materno AUC ≥ 14 vezes a dose humana recomendada (RHD) AUC, com relevância clínica incerta.
Carcinogenicidade.
Em ratos e ratos administrados oralmente por apixaban durante 104 semanas num teste de carcinogenicidade, não se observou qualquer aumento na incidência de tumores associados à administração em ratos masculinos e femininos nas doses dadas até 1500 mg/kg/dia e 3000 mg/kg/dia, respectivamente. Não foi observado qualquer aumento na incidência tumoral associada à administração oral de apixaban em ratos em doses até 600 mg/kg/dia.
[Farmacocinética].
Absorção
A biodisponibilidade absoluta do apixaban é de aproximadamente 50% na gama de dose de 10 mg. O Apixaban é rapidamente absorvido, atingindo a concentração máxima (Cmax) 3-4 horas após a administração. Comer não tem qualquer efeito sobre a AUC ou Cmax de apixaban 10mg. O Apixaban pode ser tomado com ou sem uma refeição.
Na gama de dose de 10 mg, o apixaban tem um perfil farmacocinético linear e é dependente da dose. Com doses de apixaban ≥ 25 mg, é mostrada uma absorção limitada de dissolução e a biodisponibilidade decresce. Os parâmetros de exposição para apixaban mostraram uma variabilidade baixa a moderada com um coeficiente de variação intra-individual (CV) de aproximadamente 20% e uma variação inter-individual de aproximadamente 30%.
Apixaban 10 mg foi administrado oralmente esmagando dois comprimidos de 5 mg de apixaban e misturando-os em 30 mL de água. a exposição ao apixaban tomado após esmagamento foi comparável ao de 2 comprimidos inteiros de 5 mg tomados por via oral. Apixaban 10 mg foi administrado por via oral, esmagando 2 comprimidos de 5 mg e misturando-os com 30 g de molho de maçã.
Cmax e AUC foram reduzidos em 21% e 16%, respectivamente, em comparação com a administração de 2 comprimidos completos.
A redução da exposição não foi considerada clinicamente relevante.
Um comprimido de 5 mg de apixaban esmagado e suspenso em 60 mL de solução de dextrose a 5% foi administrado através de uma sonda nasogástrica, e a exposição ao apixaban desta forma foi semelhante à dos ensaios clínicos em que outros indivíduos saudáveis receberam uma dose oral única de 5 mg de comprimidos de apixaban.
Os resultados do estudo de biodisponibilidade são aplicáveis a baixas doses de apixaban com base em informação farmacocinética previsível e proporcional à dose de apixaban.
Distribuição
Nos seres humanos, a taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é de aproximadamente 21 litros.
Metabolismo
O principal local de biotransformação do apixaban é a o-demetilação ou hidroxilação do grupo das 3-piperidinonas. Apixaban é principalmente metabolizado por CYP3A4/5 e, em menor grau, por CYP1A2,2C8,2C9,2C19 e 2J2. O protótipo apixaban é o principal componente relacionado com drogas do plasma humano, não tendo sido identificados metabolitos circulantes activos. O Apixaban é um substrato para a proteína transportadora P-gp e proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP).
Excreção
O Apixaban pode ser excretado por uma variedade de rotas. Após a administração de apixaban em humanos, aproximadamente 25% aparecem como metabolitos, sendo a maioria detectada nas fezes. A excreção renal representa aproximadamente 27% do total do apuramento. Além disso, foi encontrada excreção biliar adicional em ensaios clínicos e foi encontrada excreção intestinal directa adicional em ensaios não clínicos.
O apixaban tem uma depuração corporal total de aproximadamente 3,3 L/h com uma meia-vida de aproximadamente 12 horas.
Populações especiais.
Deficiência renal
A deficiência renal não tem qualquer efeito sobre a concentração plasmática máxima de apixaban. A exposição apixaban aumenta com a diminuição da função renal (tal como avaliada pela depuração de creatinina). A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) do apixaban foi aumentada em 16%, 29% e 44% em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 51-80 ml/min), moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance de creatinina 15-29 ml/min), respectivamente, em comparação com aqueles com clearance de creatinina normal. A deficiência renal não teve efeito significativo na relação entre as concentrações plasmáticas de apixaban e a actividade anti-FXa.
Danos no fígado
Num estudo comparativo de doentes com danos hepáticos ligeiros (a criança Pugh classe A, da qual 6 tinha uma pontuação de 5 e 2 tinha uma pontuação de 6)
e deficiência hepática moderada (Criança Pugh Classe B, dos quais 6 casos tiveram 7 e 2 casos tiveram 8) e indivíduos saudáveis (16 casos), não houve alteração na farmacocinética e farmacodinâmica do apixaban em pacientes com deficiência hepática após uma única administração de apixaban 5 mg. As alterações na actividade anti-FXa e INR em doentes com lesões hepáticas leves ou moderadas eram comparáveis às de indivíduos saudáveis.
Pacientes idosos
As concentrações de plasma eram mais elevadas em doentes idosos (>65 anos) do que em doentes mais jovens, com um AUC médio aproximadamente 32% mais elevado.
Género
A exposição ao apixaban é aproximadamente 18% mais elevada nas mulheres do que nos homens. Não é necessário qualquer ajuste da dose.
Etnicidade e raça
Os resultados dos ensaios clínicos da fase I não mostraram diferenças significativas na farmacocinética do apixaban entre as populações caucasianas/caucasianas, asiáticas e negras/africano-americanas. Foi realizada uma análise farmacocinética populacional de pacientes que tomaram apixaban após a artroplastia electiva da anca ou do joelho e os resultados foram consistentes com os resultados do ensaio de Fase I acima descritos.
Peso corporal
A exposição ao apixaban foi reduzida em aproximadamente 30% nos pacientes com peso entre 65kg e 85kg e aumentada em aproximadamente 30% nos pacientes com peso entre 50kg em comparação com os pacientes com peso entre 65kg e 85kg. Não é necessário qualquer ajuste da dose.
Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas
A relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre as concentrações de apixaban e vários parâmetros farmacodinâmicos (actividade anti-factor Xa, INR, PT, aPTT) foi avaliada para doses entre 0,5 mg e 50 mg. A relação entre as concentrações de apixaban e a actividade do factor Xa é mais consistente com um modelo linear. A relação PK/PD em pacientes submetidos a artroplastia electiva da anca ou do joelho foi consistente com os resultados em indivíduos saudáveis.
[Armazenamento].
Manter selado.
Embalagem
Pastilhas rígidas de policloreto de vinilo/polietileno/policloreto de polivinilideno sólido laminado farmacêutico e embalagens de folha de alumínio farmacêutico, embaladas em caixas.
7 mesa/placa, 1 prato/caixa; 7 mesa/placa, 2 pratos/caixa; 10 mesa/placa, 1 prato/caixa; 10 mesa/placa, 2 pratos/caixa; 10 mesa/placa, 6 pratos/caixa.
[Data de expiração].
24 meses.
【Execution Standard】.
【Approval number】
[Detentor de Permissão de Listagem de Drogas
* Nome: Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co.
* Endereço registado: No. 273, Avenida Nanhai, Haikou National Hi-tech Zone – A
Código Postal: 570314
Contacto: 0898-68629588
Fax: 0898-68629588
Sítio Web: http://www.qilu-hainan.com
【Manufacturing enterprise】.
*Nome da empresa: Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co.
*Endereço de produção: No. 273, Nanhai Avenue, Haikou National Hightech Zone, Haikou City, China – A
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Fax: 0898-68629588
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