O carcinoma diferenciado da tiróide (DTC), incluindo o carcinoma papilífero e folicular da tiróide, é responsável por aproximadamente 90% dos cancros da tiróide. As abordagens anteriores à gestão do DTC têm-se baseado em análises retrospectivas, opinião de peritos e experiência, e a principal dificuldade no desenvolvimento de directrizes de tratamento tem sido a falta de provas de Nível I e estudos prospectivos aleatórios. Embora a estratégia de tratamento para DTC permaneça controversa, houve avanços significativos nos últimos anos nas estratégias de gestão e acompanhamento de DTC. as taxas globais de sobrevivência para DTC excedem 95%, mas estas elevadas taxas de sobrevivência são acompanhadas de riscos potenciais associados ao tratamento, tais como danos das glândulas salivares provocados por radioiodo, cancro de repetição e fibrilação atrial, e osteoporose por supressão excessiva de TSH. Quase um terço dos doentes com DTC terão uma recorrência ou viverão com o tumor durante muitos anos e estão em risco de morte. O estado actual do tratamento de pacientes resistentes ao iodo radioactivo também não é o ideal. O custo da avaliação de recorrência em sobreviventes de cancro da tiróide é enorme. Por conseguinte, o foco da investigação clínica em DTC deve ser a concentração de recursos limitados em pacientes de alto risco e o fornecimento das opções de tratamento mais eficazes e rentáveis. A investigação sobre as características prognósticas do DTC e uma ênfase na estratificação do risco é essencial para determinar as opções de tratamento adequadas.
1. genética molecular do diagnóstico DTC e estratificação de risco
O gene mutado mais comum no DTC é o BRAF, que ocorre em aproximadamente 45% dos cancros da tiróide papilífera. Verificou-se que a mutação BRAFV600E está associada a características clínicas do DTC, tais como invasão do cancro da tiróide, metástase dos gânglios linfáticos, fase avançada do tumor com recorrência e elevada mortalidade. O diagnóstico de FNA nos nódulos da tiróide sofre de volume insuficiente da amostra e é difícil de confirmar citologicamente. Quando a citologia é inconclusiva, a análise de mutação BRAF pode ser utilizada para identificar células cancerosas a partir de células de adenoma folicular, melhorando a precisão do diagnóstico sem falsos positivos, reduzindo biópsias repetidas e cirurgia desnecessária; também pode ser utilizada como um marcador de risco para orientar a extensão da ressecção cirúrgica e a monitorização da recidiva. O gene receptor TSH é também um marcador mais específico para o cancro da tiróide, tanto para o diagnóstico pré-cirúrgico como para a monitorização de recidivas.
2. tratamento do DTC
(1) Tratamento cirúrgico
O primeiro tratamento cirúrgico radical para DTC é o tratamento primário e o factor mais importante que afecta o prognóstico. A TC, a RM e o 18FDG-PET são mais sensíveis que a ultra-sonografia no diagnóstico do cancro da tiróide, e a laringoscopia é útil na avaliação do envolvimento extratiróide. As lesões recorrentes ou metastáticas devem ser ressecadas o mais radicalmente possível, mas a extensão da ressecção cirúrgica deve ter em conta o risco de morte. Aumentar a extensão da ressecção na cirurgia primária melhora a sobrevivência em doentes de alto risco, e a sub-total ou total tiroidectomia em doentes de baixo risco reduz a sua taxa de recorrência. A tiroidectomia subtotal tradicional não é adequada para o tratamento do cancro da tiróide. A lobectomia de uma glândula tiróide está limitada ao carcinoma papilar da tiróide com tumores muito pequenos, baixo risco, lesões isoladas e N0 confinado a um único lóbulo da glândula. A tiroidectomia total ou quase total deve ser realizada se o tumor tiver 1 a 1,5 cm de diâmetro, se houver também um nódulo no lobo oposto da tiróide, se houver metástases locais ou distantes, se houver um historial de exposição à radiação na cabeça e pescoço ou se houver um historial familiar de DTC num familiar de primeiro grau ou se o paciente tiver mais de 45 anos. Para lesões que não podem ser diagnosticadas pré-operatoriamente e são diagnosticadas como malignas após uma tiroidectomia unilateral, alguns doentes podem necessitar de reoperação para remover lesões múltiplas ou para preparar o estádio para o tratamento 131I subsequente. No caso do cancro da tiróide papilar com lesões múltiplas, a incidência de cancro no lobo glandular contralateral é superior à de uma única lesão no lobo ipsilateral. A ablação da restante glândula tiróide com 131I não é recomendada como alternativa à cirurgia secundária, devido à incerteza do seu resultado a longo prazo.
A hipótese de metástase linfática cervical no cancro da tiróide papilar pode atingir 20% a 90%. Aqueles com suspeita clínica ou por imagem ou metástase linfática cervical confirmada devem ser submetidos a uma dissecção linfática cervical lateral, o que pode reduzir a recorrência e a mortalidade. O carcinoma papilífero da tiróide deve ser rotineiramente debulcado na zona VI, mas ainda é controverso se o debulcamento da zona VI é benéfico. O cancro folicular da tiróide pode não ser eliminado na zona VI. A experiência do operador reduz significativamente as complicações da limpeza da zona VI.
(2) Terapia de iodo radioactivo
A dose e indicações para a terapia de ablação 131I são controversas. A terapia de ablação 131I reduziu significativamente as taxas de recorrência e mortalidade de DTC, e muitas grandes séries de estudos retrospectivos apoiaram especificamente a terapia de ablação 131I para pacientes de alto risco de DTC, incluindo pacientes de fase III-IV, todos os pacientes de fase II com menos de 45 anos de idade, e alguns pacientes de fase II com mais de 45 anos de idade. anos de idade e alguns doentes em fase II, especialmente aqueles com focos múltiplos, metástases linfonodais, infiltração extra-tiróide ou vascular e/ou um elevado grau de malignidade. A literatura recente não sugere que a 131I terapia de ablação seja benéfica no cancro da tiróide papilífera de baixo risco. Embora a terapia de ablação 131I seja relativamente segura, as suas complicações agudas e crónicas, tais como danos nas glândulas salivares, obstrução do ducto nasolacrimal e tumores secundários, aumentam à medida que a dose cumulativa aumenta. Por conseguinte, é importante pesar os prós e os contras do tratamento 131I repetido. Não existe uma dose absolutamente segura de 131I, nem uma dose máxima cumulativa que não possa ser utilizada. Geralmente, 131I a 30mCi e 100mCi mostram a mesma taxa de sucesso de ablação, mas há uma tendência para doses mais elevadas terem taxas de sucesso mais elevadas. A menor dose de radiação (30mCi-100mCi) deve ser utilizada para fins de ablação. Para pacientes com pequenos focos de cancro residual microscópico ou elevada histologia maligna, devem ser utilizadas doses mais elevadas de 131I (100mCi-200mCi) para a ablação. Se a presença ou ausência de tiróide normal residual não puder ser determinada com precisão antes da ablação, devem ser utilizadas doses baixas de 131I (1 mCi a 3 mCi) ou 123I scanning.
A ablação do tecido residual da tiróide requer estimulação TSH e estudos não controlados demonstraram que TSH superior a 30mU/L é acompanhado por um aumento da absorção de 131I pelo tumor. Um único teste de estimulação exógena TSH sugere que a estimulação máxima das células da tiróide é alcançada com TSH entre 51mU/L e 82mU/L. A paragem da hormona tiróide (L-T4) durante 3 semanas pode aumentar a TSH em mais de 30mU/L em mais de 90% dos doentes. Portanto, as pessoas submetidas à terapia 131I precisam de parar a L-T4 durante pelo menos 3 semanas, ou mudar para a terapia T3 durante 2-3 semanas e depois parar a T32 durante 2 semanas, e depois medir a TSH para determinar se é tempo de tratamento (TSH 30mU/L).
A terapia de ablação da tiróide também pode ser executada após estimulação TSH humana recombinante (rhTSH). Não há estudos controlados aleatórios sobre a interrupção da terapia de estimulação L-T4 ou rhTSH. Embora a maioria das observações sugiram que a estimulação do rhTSH leva à estabilização e melhoria, também foi relatado que a utilização do rhTSH não só não ajuda a eliminar lesões metastáticas como até aumenta o tamanho do tumor. Pensa-se agora que a terapia de estimulação rhTSH pode ser usada selectivamente em certos pacientes, tais como aqueles que estão potencialmente em risco de hipotiroidismo após a descontinuação da droga, aqueles com lesões pituitárias em que a TSH não pode ser levantada ou aqueles cuja doença se agravou devido ao tratamento retardado. Verificou-se que o lítio aumenta a absorção de iodo no tecido tumoral por um factor de 2. No entanto, é incerto se o tratamento com lítio pode melhorar significativamente o prognóstico dos doentes tratados com 131I.
Um exame de corpo inteiro aproximadamente 1 semana após a 131I terapia ablativa pode revelar 10% a 26% de novas lesões metastáticas. Lesões recentemente identificadas, principalmente no pescoço, pulmões e mediastino, podem alterar o estadiamento do tumor em aproximadamente 10% dos pacientes e ter um impacto na gestão clínica em 9%-15% dos pacientes.
Se a imagem for negativa, deve ser administrada uma dose fixa de 131I (100 mCi a 200 mCi), e após o tratamento um exame 131I de corpo inteiro pode localizar 50% das lesões operáveis. O tratamento deve ser repetido até o tumor ser erradicado ou deixar de responder ao 131I se houver lesões inoperáveis no exame após o tratamento acima referido e se houver uma redução significativa após o tratamento. Para aqueles que não conseguem localizar a lesão após o tratamento 131I a 100mCi a 200mCi, 18FDG-PET deve ser considerado, especialmente se o Tg for 10mg/-20mg/L ou mais no estado não estimulado. Aqueles com Tg elevado, exames sistémicos 131I negativos e imagens negativas só devem ter exames regulares de imagem e Tg.
(3) Terapia de supressão de TSH
A estimulação TSH aumenta a expressão de proteínas específicas das células da tiróide e promove o crescimento celular. A inibição da TSH priva as células DTC estimuladas por TSH do crescimento e pode reduzir a tumourigénese e a morte. A inibição clínica do TSH com doses suprafisiológicas de tratamento com L-T4 reduz a recorrência do cancro da tiróide. Uma análise multifactorial mostrou que o grau de supressão da TSH era um preditor independente de recorrência, e que a supressão sustentada da TSH de 0,05 mU/L estava associada a uma sobrevivência sem recorrência mais longa do que se a TSH fosse mantida acima das 5,00 mU/L. Estudos realizados pela National Thyroid Cancer Treatment Research Collaborative mostraram que a supressão da TSH abaixo de 0,1 mU/L melhora o prognóstico dos doentes com cancro da tiróide de alto risco (fases III e IV), mas os doentes de baixo risco (fase I) não recebem o benefício da terapia de supressão da TSH. Por conseguinte, recomenda-se que o TSH seja mantido abaixo de 0,10 mU/L durante muito tempo nos casos em que o tumor é de longa duração e não há contra-indicações específicas. Os doentes de alto risco que estejam clinicamente curados devem considerar manter o TSH a 0,10 mU/L a 0,50 mU/L durante 5 a 10 anos. Os principais efeitos secundários da terapia L-T4 são hipertiroidismo subclínico, angina de peito e fibrilação atrial em doentes com doença cardíaca isquémica, e um risco acrescido de osteoporose em mulheres na pós-menopausa.
(4) Radioterapia e quimioterapia
A radioterapia é raramente utilizada no tratamento do cancro da tiróide. A radioterapia pode ser considerada para as pessoas com 45 anos de idade, com crescimento infiltrativo extra-glandular do cancro da tiróide visível a olho nu na cirurgia, com grandes lesões residuais, ou com lesões residuais inoperáveis ao microscópio ou onde a ablação 131I falhou. A quimioterapia não tem efeito adjuvante no DTC. A adriamicina é o agente citotóxico mais estudado para o tratamento do cancro da tiróide metastásico avançado, mas é clinicamente ineficaz. A adriamicina pode ter um efeito radiosensibilizador em alguns cancros da tiróide e pode ser considerada em conjunto com a radioterapia para alguns tumores localmente progressivos.
(5) Gestão da recorrência local de DTC
As recorrências locais e as metástases linfáticas cervicais devem ser removidas cirurgicamente. Uma vez que as metástases dos gânglios linfáticos microscópicos são muito mais comuns e extensas do que as encontradas por imagem, recomenda-se a zona ipsilateral IV e a zona II-V modificada para lesões recorrentes. A cirurgia com 131I e a radioterapia é recomendada para a invasão tumoral das vias aéreas superiores e do tracto gastrointestinal. A cirurgia varia desde a exclusão de tumores até à ressecção da via aérea ou do esófago afectado, mas apenas a cirurgia paliativa é indicada para aqueles que não podem ser tratados radicalmente. Para pacientes com sintomas de asfixia ou tosse de sangue, o tratamento com laser pode ser utilizado antes da cirurgia radical ou tratamento paliativo. 131I pode ser utilizado para a ressecção paliativa de lesões localizadas ou como coadjuvante de lesões residuais ou suspeitas no tracto digestivo traqueal. Embora a 131I tenha demonstrado ser eficaz no tratamento da maioria dos doentes, a dose ideal para o tratamento ainda é controversa. É geralmente aceite que quanto maior for a actividade total de radiação absorvida pelo tecido tumoral, melhor será o prognóstico.
(6) Gestão de metástases à distância DTC
O tratamento das metástases à distância DTC deve basear-se nos seguintes princípios: (1) Os doentes com metástases à distância têm uma taxa de mortalidade mais elevada, mas o prognóstico individual depende da localização, número, carga tumoral e idade das metástases; (2) A melhoria da sobrevivência está relacionada com a capacidade de resposta à cirurgia e ao tratamento 131I; (3) Embora não haja evidência de melhoria da sobrevivência, certas intervenções podem aliviar significativamente a condição do doente ou reduzir a taxa de incapacidade; (4) O valor das intervenções empíricas deve ser ponderado em relação à toxicidade potencial. valor da terapia intervencionista contra a toxicidade potencial; e (6) o tratamento de áreas metastáticas específicas deve ter em conta o estado físico do paciente, bem como outras condições do local da lesão.
O tratamento de pacientes com metástases pulmonares deve ter em conta a dimensão da lesão metastática, a sua afinidade para 131I, e a estabilidade da lesão metastática. As pequenas metástases pulmonares devem ser tratadas com 131I, e desde que as metástases respondam ao tratamento 131I devem ser tratadas a cada 6-12 meses com uma elevada taxa de remissão completa. A dose e frequência do tratamento 131I para grandes metástases pulmonares nodulares que são pró-131I devem ser individualizadas, dependendo da resposta das metástases ao tratamento, se progridem durante o tratamento, a idade do paciente, o tamanho das metástases, a presença de outras metástases e a viabilidade de outras opções de tratamento. O tratamento deve ser repetido se as metástases pulmonares diminuírem e o Tg do soro diminuir. Não há tratamentos sistémicos eficazes para metástases pulmonares não absorventes de iodo e metástases pulmonares PET-positivas respondem mal à terapêutica 131I. Pneumonia e fibrose são complicações raras da terapia 131I de alta dose, e a terapia 131I deve ser limitada em casos de fibrose pulmonar.
A ressecção cirúrgica completa de metástases ósseas isoladas e sintomáticas melhora a sobrevivência e deve ser considerada em doentes com 45 anos de idade. 131I O tratamento das metástases ósseas amigáveis ao iodo melhora a sobrevivência. O tratamento de metástases ósseas dolorosas mas não previsíveis deve ser individualizado ou combinado com ablação 131I, radioterapia, difosfonatos intravenosos e embolização arterial, a maioria dos quais pode aliviar as dores ósseas cancerosas. O inchaço das metástases ósseas pode causar dores graves, fracturas ou complicações neurológicas, e a radioterapia deve ser administrada com glicocorticóides para reduzir o aumento das massas que podem ser causadas. O tratamento de pacientes com metástases ósseas assintomáticas que não respondem à terapia 131I e não põem em perigo as estruturas vitais circundantes é inconclusivo.
As metástases do SNC são observadas principalmente em doentes idosos avançados e têm um mau prognóstico. Recomenda-se a ressecção cirúrgica completa das metástases do SNC, independentemente da captação de 131I, uma vez que pode prolongar significativamente a sobrevivência. Se a ressecção cirúrgica não for possível, deve ser administrada radioterapia, com radiação de todo o cérebro e da medula espinal para metástases múltiplas. 131I também pode ser considerado para metástases do SNC com poliiodina, mas a radioterapia e os glicocorticóides concomitantes devem ser administrados antes do tratamento 131I para reduzir o possível aumento do tumor mediado por TSH e a resposta inflamatória ao tratamento 131I.
3. o papel da encenação pós-operatória na avaliação do risco
Devido ao valor clínico do estadiamento do pTNM na previsão da mortalidade no cancro da tiróide, o estadiamento do pTNM ainda é recomendado para a avaliação padronizada do DTC. Para resolver as limitações da encenação pTNM, surgiram muitas fases clinicopatológicas com classificação mais precisa dos factores de risco, mas nenhuma tem superioridade absoluta, com a encenação MACIS (metástase, idade, ressecção completa, invasão e tamanho) a ter certas vantagens.
4. acompanhamento e monitorização do DTC
(1) Avaliação do risco de recidiva
Os pacientes com DTC correm um risco elevado de recorrência (2/3 dos pacientes recorrem nos primeiros 10 anos) e, portanto, requerem um acompanhamento ao longo da vida. O programa de acompanhamento depende principalmente da avaliação do risco de recorrência e pode ser dividido em 3 níveis de acordo com o risco de recorrência. Baixo risco: tumor excisado, sem infiltração local, sem metástases locais e distantes após cirurgia inicial e tratamento ablativo, sem características do tecido de maior malignidade ou infiltração vascular, sem captação de 131I excepto no leito da tiróide quando são realizadas 131I varreduras. Risco intermédio: tumor microscopicamente visível infiltrando os tecidos moles que envolvem a glândula tiróide no momento da cirurgia inicial, ou com infiltração vascular, ou com um elevado grau de malignidade histológica. Alto risco: invasão tumoral de tecidos periféricos visíveis a olho nu no momento da cirurgia inicial, excisão incompleta do tumor, metástases distantes ou captação de iodo fora do leito da tiróide após tratamento ablativo do tecido residual da tiróide. Os doentes com tiroidectomia total ou quase total e tratamento ablativo da tiróide podem ser considerados como estando em completa remissão tumoral se não houver manifestação clínica de tumor, a imagem confirma a ausência de tumor, e o Tg sérico é negativo num estado de supressão de TSH ou após estimulação.
(2) Métodos de avaliação de acompanhamento
Medição da tiroglobulina (Tg)
A medição do soro Tg é um método importante para monitorizar o tecido residual da tiróide ou a recorrência. A detecção do Tg sérico após a tiroidectomia total e a terapia de ablação indica a presença de tecido derivado de células foliculares, muito provavelmente residual ou recorrente. Os ensaios do soro Tg são altamente sensíveis, com a maior sensibilidade após a interrupção da estimulação L-T4 ou rhTSH, mas a sua especificidade tem de ser pesada. Mais de 95% dos DTC e as suas lesões metastáticas são Tg positivas. A expressão de Tg é mais elevada em DTC do que em cancro da tiróide mal diferenciado, uma característica que ajuda a diferenciar os DTC dos cancros medulares, indiferenciados e nãotiróides. A medição do Tg sérico é menos sensível para pequenas metástases linfáticas cervicais e tumores mal diferenciados. A estimulação rhTSH com Tg acima de 2 ng/mL é um indicador sensível para monitorizar a persistência de tumores. A medição do Tg sérico em estado TSH-suprimido e a ultra-sonografia do pescoço devem ser realizadas no seguimento inicial após a tiroidectomia total ou quase total e a terapia 131I de ablação em doentes de baixo risco. Os doentes de baixo risco sem resultados positivos no pescoço e Tg sérico negativo 6 meses após a terapia ablativa devem ser submetidos a imagens do pescoço e do peito para procurar metástases se o Tg sérico puder ser medido no estado não estimulado 12 meses após a terapia ablativa, ou se for negativo e se tornar positivo, ou se o Tg aumentar em 2ng/mL ou mais após a estimulação. Os pacientes com DTC não total ou excisão total sem ablação devem ser considerados para recorrência se o Tg sérico subir 2ng/L ou continuar a subir durante o acompanhamento.
A avaliação da Tg é também clinicamente relevante para o diagnóstico de amostras de tecido, particularmente para a lavagem de amostras de biópsia de massas de pescoço nãotiróidas ou aumento de gânglios linfáticos. A medição do Tg do fluido de lavagem parece ser independente dos anticorpos Tg e o principal problema actual é a falta de um limiar padrão.
Existem várias limitações técnicas à imunoquantificação de Tg, incluindo sensibilidade, imprecisão e “influência do gancho”. Os ensaios devem ser padronizados e de preferência realizados no mesmo laboratório, utilizando o mesmo método. Devem ser levantadas preocupações clínicas sobre a interferência de anticorpos Tg que conduzem a falsos negativos e, portanto, os anticorpos Tg séricos devem ser quantificados. A sensibilidade actual da avaliação clínica do soro Tg é de 1 ng/mL, e as melhorias nas técnicas de imunoensaio podem permitir uma sensibilidade de 0,1 ng/mL. A necessidade clínica de determinar o impacto de níveis indetectáveis ou baixos de Tg apesar do tratamento com L-T4 no prognóstico a longo prazo.
Imagiologia
O ultra-som do pescoço é o método de eleição para o diagnóstico de metástases linfáticas cervicais, com as vantagens de não exposição à radiação, alta sensibilidade e o potencial para ajudar na avaliação de lesões suspeitas de FNA. O ultra-som tem o potencial de detectar metástases linfáticas cervicais mesmo quando o Tg do soro não é mensurável após a estimulação TSH. Em doentes de baixo risco, a aplicação combinada de Tg estimulado e ultra-sonografia revela-se o método de diagnóstico mais preciso para identificar tumores persistentes, evitando a necessidade de exames de diagnóstico por radioiodo de corpo inteiro. A ecografia do pescoço deve ser realizada de seis em seis meses após a cirurgia para aumento do leito da tiróide e dos gânglios linfáticos cervicais, e anualmente, em seguida, durante 3-5 anos, dependendo do risco de recidiva do doente e dos níveis de Tg. A TC é útil na detecção de metástases pulmonares. 18FDG-PET é uma ferramenta emergente e importante para localizar a recidiva tumoral, e os doentes com um 18FDG-PET positivo têm um prognóstico mais fraco porque o 18FDG-PET positivo está associado à desdiferenciação e ao aumento da actividade metabólica.
5. terapias e ensaios clínicos emergentes
A cirurgia e o uso criterioso da ablação 131I são suficientes para a maioria dos pacientes com DTC. Para a pequena proporção de pacientes com tumores recorrentes e metastáticos que são fatais, as terapias experimentais devem ser consideradas. Alguns ensaios clínicos de fase II baseados na compreensão dos mecanismos moleculares da patogénese DTC já se encontram na fase de avaliação clínica. A cinase proteica activada por mitogénese (MAPK) e os inibidores da angiogénese são tópicos de investigação muito debatidos. Outros estudos iniciais que foram iniciados incluem inibidores de tirosina quinase, inibidores de RAS, RAF e MEK cinase, inibidores de COX2, retinóides que activam heterodímeros de PPARγ/RXR, inibidores de protease que inactivam tumores, inibidores de dacetylase histone e agentes desmetilantes. Em conclusão, estas terapias podem oferecer um raio de esperança no futuro para os doentes com lesões potencialmente fatais que não tenham conseguido responder aos tratamentos convencionais.